3. DISTRIBUTION AUTOMATION
3.4 Communication protocols and standards
3.4.1 Object-oriented design
nas, un núcleo que contiene en mayor proporción ésteres de colesterol y apolipoproteínas que están agrupadas en A, C, E, B-48 y B-100. Las apolipoproteínas son compo- nentes estructurales de las lipoproteínas plasmáticas, además de cumplir con la función de transporte, tienen otras muy importantes, como la activación de las distin-
tas enzimas y la interacción de las lipoproteínas con sus receptores específi cos en las superfi cies celulares.
Existen dos vías de transporte de lípidos, una exóge- na que representa la transportación de triglicéridos y colesterol que se absorben en el intestino delgado. Una vez absorbidos por el enterocito, los productos de degra- dación de los lípidos de la dieta se utilizan para resinteti- zar triglicéridos, fosfoglicéridos y ésteres de colesterol en el retículo endoplásmico. Estos lípidos neoformados, junto con una escasa proporción de proteínas, originan partículas denominadas quilomicrones nacientes que son secretadas hacia la circulación linfática. Cuando los quilomicrones se vuelcan en el torrente sanguíneo, comienzan a interactuar con otras lipoproteínas, y sus lípidos son sustratos de diferentes sistemas enzimáticos que degradan 90% de los triglicéridos transportados. Se transforman entonces en una lipoproteína muy rica en colesterol esterifi cado, el quilomicrón remanente, que es internalizado en el hígado por receptores específi cos. Ésta es la vía por la cual el colesterol de la dieta llega al hígado (fi gura 17-2).
Fosfolípidos Colesterol Triglicéridos Colesterol esterificado Apolipoproteínas
Figura 17-1. Estructura de las lipoproteínas.
Figura 17-2. Transporte y metabolismo exógeno de los lípidos.
Intestino delgado
Vaso sanguíneo
Ácidos grasos libres
Tejido adiposo Vaso linfático Quilomicrones Lipoproteinlipasa Quilomicrones remanentes Hígado Tejido muscular
140 SECCIÓN IV Farmacología endocrina
La otra vía es la endógena que transporta lípidos del hígado, tejido adiposo y otros sitios. De acuerdo con su densidad las lipoproteínas se clasifi can en cinco tipos:
1. Quilomicrones.
2. Lipoproteínas de muy baja densidad. 3. Lipoproteínas de densidad intermedia. 4. Lipoproteínas de baja densidad. 5. Lipoproteínas de alta densidad.
Quilomicrones
Son las lipoproteínas de mayor tamaño, los quilomicro- nes nacientes liberados por el enterocito se componen de casi 90% de triglicéridos de origen exógeno, alrededor de 10% de fosfolípidos y colesterol, así como una peque- ña proporción de apolipoproteínas. Son los encargados de transportar triglicéridos y colesterol exógeno, es decir, de la dieta al hígado y a los tejidos periféricos (músculo, tejido graso).
El colesterol va al hígado y los triglicéridos a los teji- dos periféricos. Se forman en la mucosa del intestino delgado a partir de triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles de la dieta.
Lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL)
Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low
density lipoproteins) son sintetizadas por el hígado y la
mucosa intestinal. Transportan triglicéridos y colesterol tanto exógeno como endógeno desde el hígado a los teji- dos periféricos. En la periferia se convierten en lipopro- teínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density
lipoproteins) por la acción de la enzima lipoproteinlipasa
del endotelio, las VLDL se componen de 50 a 65% de triglicéridos de origen endógeno, aproximadamente 20% de colesterol y el resto son fosfolípidos. Las dos principa- les funciones de las VLDL son aportar energía derivada de cualquier fuente que contenga calorías a los músculos estriado y adiposo, además de servir como precursores de las IDL.
Lipoproteínas de densidad
intermedia (IDL)
Se originan en hígado a partir de las VLDL. Transportan 45% de colesterol y 35% de triglicéridos, son las princi-
pales precursoras de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés low density lipoproteins).
Lipoproteínas
de baja densidad (LDL)
Se originan en el hígado y del catabolismo de las IDL en el plasma. Se caracterizan por altas concentraciones de coles- terol esterifi cado, alrededor de 45%. Son responsables del transporte de colesterol del hígado hacia los tejidos.
Lipoproteínas
de alta densidad (HDL)
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés high
density lipoproteins) son sintetizadas en intestino e híga-
do, son las principales responsables del transporte rever- so del colesterol desde los tejidos hacia el hígado, es decir, limpian de colesterol a los distintos tejidos. De ahí su función positiva en el metabolismo de los lípidos. Están compuestas por colesterol y proteínas.
La vida media de las LDL y de las HDL es de dos días. La de los quilomicrones y VLDL, en cambio es de tan sólo unos minutos porque con rapidez se transfor- man en el plasma. Los trastornos en la síntesis, función o de limpieza de estas lipoproteínas producen dislipide- mias. En términos clínicos, las dislipidemias se clasifi can en primarias o secundarias.
Dislipidemias primarias
Por lo regular de origen genético, se manifi estan a tem- prana edad de la vida con aparición de enfermedad coro- naria o xantomas tendinosos. Son afecciones en las que la mutación lleva a una sobreproducción de uno de los tipos de lipoproteínas o a un menor catabolismo de ellas por defectos en la lipólisis, en la remoción de los rema- nentes o en el catabolismo de las LDL. Su transmisión es autosómica recesiva, y las manifestaciones clínicas que ocurren sólo en los homocigotos aparecen en las prime- ras décadas de la vida. Comprenden una variedad de trastornos que se dividen en:
1. Elevaciones puras de colesterol (hipercolesterole- mia) que se caracterizan por el alza en la concentra- ción de colesterol total mayor a 200 mg/dl. 2. Elevaciones puras de triglicéridos (hipertrigliceride-
mia) que se caracteriza por el aumento en la concen- tración de triglicéridos mayor de 150 mg/dl.
Capítulo 17 Fármacos hipolipemiantes 141
3. Trastornos mixtos que se deben al incremento de colesterol total mayor de 200 mg/dl y de triglicéri- dos mayor de 150 mg/dl.
Dislipidemias secundarias
Son las más frecuentes y acompañan a un gran espectro de alteraciones metabólicas. Se deben a dietas ricas en grasas y alcohol, en pacientes sedentarios y en enferme- dades como diabetes mellitus, hipotiroidismo, nefropa- tías; tabaquismo, obesidad y medicamentos como las tiazidas y los betabloqueadores.
Clasifi cación de las dislipidemias
Esta manera de clasifi carlas fue creada por Fredrickson en 1967, se basa en la anormalidad de las lipoproteínas, es de gran utilidad para el abordaje diagnóstico y tera- péutico.
Debe utilizarse en familias con trastornos lipídicos y en aquellos con los lípidos muy elevados. Comprende seis fenotipos, cuyo detalle se aprecia en el cuadro 17-1.
Fármacos hipolipemiantes
Los pasos iniciales y esenciales para el tratamiento de una dislipidemia son las medidas higiénico-dietéticas ten- dientes a modifi car el sobrepeso, el consumo inadecuado de alimentos, el sedentarismo y los factores de riesgo, como el tabaquismo y el estrés excesivo.
Cuando las modifi caciones en el estilo de vida no logran corregir la dislipidemia, se debe recurrir al trata- miento farmacológico. Para el manejo de la hipercoleste- rolemia aislada que se debe a un incremento en las concentraciones de LDL plasmática, el tratamiento está encaminado a reducirlo. Esto se logra de tres maneras:
1. Disminución en la absorción de ácidos biliares: mediante el empleo de las resinas de intercambio iónico que secuestran los ácidos biliares como coles- tiramina y colestipol.
2. Disminución en la absorción de colesterol: neo- micina.
3. Disminución en la síntesis de colesterol: inhibi- dores de HMG-CoA reductasa o estatinas. A fi n de tratar las elevaciones combinadas de coles- terol y triglicéridos se utilizan los fi bratos. Para hipertri- gliceridemia aislada se emplean los fi bratos y el ácido nicotínico.
Desde el punto de vista clínico es importante distin- guir entre elevaciones puras de colesterol, de triglicéridos y trastornos mixtos, porque de esto depende el trata- miento a elegir.
Colestiramina
La colestiramina es el prototipo de las resinas de inter- cambio iónico. Es una resina de intercambio catiónico polimérica muy grande, insoluble en agua.
Cuadro 17-1. Tipos de dislipidemias
Tipo Lipoproteinemia Elevación asociada de Comentarios
Tipo I Quilomicrones Triglicéridos Puede ser familiar o secundaria a diabetes o lupus eritemato- so (LES), no se relaciona con enfermedad coronaria
Tipo IIa LDL Colesterol Familiar y no familiar. La enfermedad cardiaca se manifi esta en etapas tempranas de la vida
Tipo IIb LDL y VLDL Colesterol A menudo familiar Triglicéridos
Tipo III IDL y VLDL Colesterol Poco frecuente, relacionada con enfermedad vascular tem- prana
Triglicéridos
Tipo IV VLDL Triglicéridos Es común y puede ser familiar relacionada con obesidad y diabetes
Tipo V Quilomicrones VLDL
142 SECCIÓN IV Farmacología endocrina
Farmacodinamia
Se une a los ácidos biliares en la luz intestinal, inte-
rrumpiendo su circulación enterohepática. La reduc-
ción en el retorno de colesterol hacia el hígado estimula la producción de receptores LDL y un aumento en la eliminación de partículas de LDL. Produce un incre- mento en la excreción de ácidos biliares por las heces. Puede interferir con la absorción de grasas de la dieta y así producir defi ciencia de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
Farmacocinética
La resina de colestiramina se administra por vía oral, no se absorbe, no se metaboliza y se excreta sin cambio por las heces.
Indicación, dosis y presentación
Está indicada en enfermos con hipercolesterolemia
familiar, cálculos biliares de colesterol, refl ujo biliar y diarrea por sales biliares. Se presenta en polvo con
sobre de 4 g, y la dosis que se administra es de 4 g 1 a 2 veces al día.
Reacciones adversas
Las reacciones más frecuentes son estreñimiento, náu-
seas, anorexia e irritación dérmica. Todas las resinas se
relacionan con aumento en las VLDL y los triglicéridos. Contraindicaciones
Está contraindicada en pacientes con diverticulitis, obs- trucción biliar completa e hipertrigliceridemia signifi ca- tiva.
Neomicina
Es un antibiótico que pertenece al grupo de los amino-
glucósidos. Ejerce una acción similar a la de las resinas
dado que inhibe también la reabsorción de ácidos
biliares. Es una segunda elección en quienes no toleran
las resinas. Se presenta en cápsulas de 250 mg, y la dosis usual es de 500 mg, 2 a 4 veces al día.
Sus efectos colaterales más frecuentes son gastroin- testinales, rara vez puede ocasionar ototoxicidad y nefro- toxicidad.
Estatinas
Las estatinas son muy utilizadas hoy día y son las más efectivas en la práctica. Éstas son derivadas de un hongo,
Aspergillus. Actúan de manera principal en el hígado,
inhibiendo la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coen- zima A reductasa (HMG-CoA reductasa) implicada en la síntesis del ácido mevalónico, precursor meta- bólico del colesterol. Esto produce incremento del
número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, así como el catabolismo de LDL. Además, elevan los niveles de HDL. Estos medicamen- tos logran reducir el colesterol total en 30 a 50%. Los fármacos incluidos en el grupo son atorvastatina, rosu-
vastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, fl u- vastatina, entre otros.
Atorvastatina
La atorvastatina es el principal representante del grupo y constituye un agente hipolipemiante sintético.
Farmacodinamia
Es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-
CoA reductasa implicado en la biosíntesis del ácido
mevalónico precursor de la síntesis de colesterol. Farmacocinética
Se administra por vía oral, es absorbida en tubo digestivo y las concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 1 a 2 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en 98%. Es metabolizada en hígado y eliminada por la bilis. Su vida media es de 14 horas.
Indicación, dosis y presentación
La atorvastatina se utiliza en enfermos con hipercoleste- rolemia, es decir, pacientes con concentraciones plasmá- ticas altas de LDL principalmente en dislipidemia tipos
IIa, IIb, III y IV, en pacientes con riesgo o que tienen enfermedad coronaria. La dosis que se recomienda es
de 10 mg una vez al día. El fármaco se presenta en table- tas de 10 mg.
Reacciones adversas
Los efectos colaterales observados con el uso del medica- mento incluyen elevaciones de las aminotransferasas,
miopatía, cefalea y alteraciones gastrointestinales. Tam-
bién se presenta rabdomiólisis, la cual se caracteriza por fi ebre, dolor muscular, calambres y debilidad.
Contraindicaciones
No se debe de utilizar en enfermedad hepática, durante el embarazo y la lactancia.
Capítulo 17 Fármacos hipolipemiantes 143
Rosuvastatina
Farmacodinamia
Es un poderoso inhibidor selectivo y competitivo de
la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante para la
conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en ácido mevalónico, un precursor del colesterol. Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo digestivo. Su vida media es de 19 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en 90%, principalmente con la albúmina. Es metabolizada en el hígado y eliminada en heces y orina.
Indicación, dosis y presentación
El fármaco está indicado en aquellos pacientes con
hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La dosis
usual es de 10 a 40 mg al día, por lo general al atardecer debido al patrón diurno de la biosíntesis de colesterol. La rosuvastatina se presenta en tabletas de 10, 20 y 40 mg. Reacciones adversas
Los efectos colaterales son cefalea, mialgia, astenia, estreñimiento, mareo, náuseas, dolor abdominal y rara vez miopatía.
Contraindicaciones
Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad, enfermedad hepática, embarazo y durante la lactancia.
Fibratos
Los fi bratos reducen los niveles plasmáticos de los tri-
glicéridos en 30 a 60%. Activan la actividad de los receptores activadores de la proliferación de los peroxi- somas alfa (PPAR-α), lo cual incrementa la actividad de
la lipoproteína lipasa que estimula el catabolismo de las VLDL y aumenta el catabolismo de las LDL.
Incluso disminuyen la síntesis y secreción hepática de VLDL y elevan los niveles de HDL. Con esto dismi- nuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y tam- bién una reducción en la LDL. Los medicamentos incluidos en el grupo son gemfi brozil, bezafi brato, eto-
fi brato, fenofi brato, ciprofi brato y otros.
Gemfi brozil
El gemfi brozil es el prototipo del grupo.
Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbido en el tubo digestivo. Se une a las proteínas plasmáticas. Su vida media es de dos horas. Es metabolizado en el hígado y eliminado a través de la orina.
Indicación, dosis y presentación
El gemfi brozil se usa en enfermos con hipertrigliceride-
mia primaria o secundaria, así como en los trastornos mixtos que no responden a dieta, ejercicio y a la dis- minución de peso, principalmente en la hiperlipo- proteinemia de tipos IIb, III, IV y V. La dosis
recomendada es de 600 mg 1 a 2 veces al día, 30 minutos antes del desayuno y cena. El fármaco se presenta en cáp- sulas de 300 mg.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes incluyen sínto- mas gastrointestinales, exantemas cutáneos, miopatías, arritmias y elevaciones de las aminotransferasas. Contraindicaciones
Está contraindicado en pacientes con enfermedad hepá-
tica.
Ácido nicotínico, niacina
Es una vitamina del complejo B hidrosoluble (vitami-
na B3). Su mecanismo de acción principal es que dismi-
nuye la producción hepática de las VLDL e incluso aumenta su recaptura y depuración por parte del hígado. Esto baja a la larga las concentraciones séricas de
IDL y LDL. La niacina también es un potente inhibidor de lipasa intracelular del tejido adiposo.
Farmacocinética
Se administra por vía oral. Se absorbe en tubo digestivo. Es metabolizado por el hígado y eliminado a través de la orina.
Indicación, dosis y presentación
Se utiliza en aquellos con hiperlipidemia tipos IIb, III,
IV y V, además en el tratamiento de la pelagra. La dosis
recomendada es de 1 a 2 g tres veces al día (dosis máxima 6 g/día). Se presenta en tabletas y cápsulas de 500 mg. Reacciones adversas
Las más frecuentes son rash cutáneo y prurito, en espe- cial en cara y parte superior del cuerpo, que se debe a una
144 SECCIÓN IV Farmacología endocrina
vasodilatación producida por prostaglandinas. Se reco-
mienda la administración de ácido acetilsalicílico a dosis de 325 mg una hora antes para evitar este efecto.
Otras reacciones adversas incluyen alteraciones gas- trointestinales (náusea, vómito, pirosis, diarrea), úlcera péptica, hiperglucemia e hiperuricemia; hipotensión. Contraindicaciones
Está contraindicado en caso de úlcera gastroduodenal, diabetes mellitus, hipotensión e hiperuricemia.
Ezetimiba
Es un nuevo medicamento que disminuye la absorción de colesterol en el intestino.
Farmacodinamia
Se desconoce su mecanismo de acción. Se ha dicho que el fármaco bloquea a uno o más transportadores especí- fi cos de colesterol que intervienen en su absorción a nivel del intestino.
Farmacocinética
Es administrada por vía oral, se absorbe con rapidez en el tubo digestivo. Se une a las proteínas plasmáticas en
99% y es metabolizada en el intestino delgado y en el hígado. Su vida media es de casi 22 horas. El fármaco se elimina a través de la bilis, heces y orina.
Indicación, dosis y presentación
La ezetimiba se emplea sola y en combinación con
estatinas en los tratamientos de hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. En monoterapia dismi-
nuye el colesterol plasmático en 18% y los niveles de triglicéridos en cerca de 10%. Cuando se utiliza en trata- miento combinado con estatinas hay una reducción de hasta 72% del colesterol plasmático. El fármaco se pre- senta en tabletas de 10 mg y existe una presentación combinada con simvastatina que contiene 10 mg de eze- timiba y 10 mg de simvastatina.
Reacciones adversas
Es una sustancia que se tolera bien, los efectos colaterales informados son la cefalea, la fatiga, el dolor abdominal y la diarrea.
Contraindicaciones
Está contraindicada en pacientes hipersensibles al pro- ducto.
Autoevaluación
1. ¿Cuál de las siguientes características corresponde a
un fármaco con su acción correcta, que se usa clínica- mente en el tratamiento de dislipidemia?
a) Gemfi brozil: alteración en la excreción de ácidos
biliares.
b) Colestiramina: aumento de la actividad de la lipo-
proteinlipasa.
c) Ácido nicotínico: alteración en la excreción de áci-
dos biliares.
d) Atorvastatina: inhibición de la HMG-CoA reductasa.
2. Un varón de 45 años de edad acude al servicio de
endocrinología para valoración. Lleva los siguientes resultados de laboratorio: triglicéridos, 140 mg/dl (normal 50 a 150 mg/dl), colesterol 450 mg/dl (normal hasta 200 mg/dl). ¿Cuál de las siguientes es la opción terapéutica más adecuada para el paciente?
a) Gemfi brozil. b) Colestiramina. c) Atorvastatina. d) Ácido nicotínico.
3. Un hombre de 70 años de edad ha estado hospitaliza-
do en dos ocasiones en el servicio de terapia intensiva
por infarto agudo de miocardio. ¿Cuál de los siguien- tes fármacos debería incluir en el manejo de este paciente?
a) Desloratadina. b) Atorvastatina. c) Levotiroxina. d) Colestiramina.
4. Un hombre de 45 años de edad tiene dislipidemia des-
de hace dos años, pero ha sido bien controlado con atorvastatina. ¿Cuál de los siguientes signos y sínto- mas sería un indicador de toxicidad por atorvastatina en el paciente?
a) Hipotensión postural. b) Polidipsia y polifagia. c) Cefalea y convulsiones. d) Debilidad y dolor muscular.
5. ¿Cuál de las siguientes descripciones corresponde al
mecanismo de acción de los fi bratos, como el gemfi - brozil?
a) Aumento en la excreción fecal de ácidos biliares. b) Inhibición de la HMG-CoA reductasa.
Capítulo 17 Fármacos hipolipemiantes 145
c) Inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa. d) Activan la actividad de los receptores activadores
de la proliferación de los peroxisomas alfa (PPAR-α).
6. Un paciente masculino de 52 años de edad es referido
a su consultorio por su médico familiar, tiene una his- toria familiar de enfermedad cardiovascular. Los exá- menes de laboratorio informan colesterol total de 300 mg/dl y triglicéridos de 450 mg/dl. ¿Cuál de los siguien- tes fármacos no debe utilizarse?
a) Atorvastatina. b) Colestiramina. c) Gemfi brozil. d) Rosuvastatina.
7. Un hombre de 48 años de edad tiene cifras normales
de colesterol y altas de triglicéridos. Acude a la sala de urgencias quejándose de rash cutáneo y prurito, sobre todo en cara y parte superior del cuerpo. Refi ere que desde hace dos días está recibiendo tratamiento por dislipidemia con un fármaco que no recuerda. Si esta alteración se relaciona con un medicamento, ¿cuál de los siguientes sería el agente causal?
a) Neomicina. b) Ácido nicotínico. c) Atorvastatina.