3.1. I
NFORMACIÓN SOBRE SEGURIDADEn junio de 2009, la AEMPS hizo pública una nota para comunicar a los profesionales sanitarios información relativa a una posible asociación entre el uso de insulina glargina y el desarrollo de cáncer, que en ese momento no podía ser confirmada ni descartada, pero consideraba que la información disponible sobre este riesgo potencial era insuficiente como para adoptar medidas reguladoras (AEMPS, 29-06-2009).
Esta nota surgía como consecuencia de la publicación en la revista Diabetología, de cuatro estudios observacionales realizados en Alemania, Suecia, Reino Unido y Escocia, dedicados a analizar el posible incremento del riesgo de cáncer tras el uso de insulina glargina. En dos de ellos, el escocés y el sueco, se encontró un incremento del riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibían tratamiento con insulina glargina. En un tercer estudio, el realizado en Alemania, se encontró un aumento del riesgo de cáncer, sin que se especificara de que tipo. El cuarto estudio no encontró asociación entre cáncer y uso de cualquier tipo de insulina. Los editorialistas identificaban las dificultades de análisis y generalización de los datos, y apelaban a la prudencia y a posteriores estudios para su confirmación (Smith y Gale, 2009).
En el mes de septiembre de 2009, la AEMPS actualizó de nuevo la información indicando que, teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas y la inconsistencia de sus resultados, estos estudios no podían considerarse concluyentes para confirmar o descartar la asociación entre el uso de insulina glargina y el desarrollo de cáncer(AEMPS, 29-06-2009).
Los resultados de aquellos estudios observacionales que señalaban un posible aumento del riesgo de cáncer con el uso de insulina, especialmente glargina, fueron motivo de debate en los años siguientes, y aumentaron aún más el interés por los posibles resultados del estudio ORIGIN, cuyos
resultados se presentaron en el congreso de la American Diabetes Association, en Filadelfia, en junio de 2012, y se publicaron simultáneamente en el New England Journal of Medicine (Gerstein
et al., 2012). Este estudio, realizado por Sanofi, extrajo conclusiones que proporcionaban mayor
tranquilidad al respecto, y los autores afirmaban que insulina glargina mantenía el objetivo glucémico durante más de seis años en personas con diabetes tipo 2, con un efecto neutral sobre los objetivos cardiovasculares y el cáncer. Coincidiendo con la presentación del estudio, se anunciaba que el seguimiento de los pacientes que participaron en el estudio se prolongaría durante dos años más.
En mayo de 2013, cuatro años después de que la AEMPS comunicara que la bibliografía disponible en ese momento era insuficiente para adoptar medidas reguladoras o recomendar un cambio de tratamiento de los pacientes que utilizaban insulina glargina, la European Medicines
Agency (EMA) publicó los resultados de una revisión de nuevos datos sobre seguridad.
Dicha revisión incluía datos de tres estudios poblacionales: dos estudios de cohortes, uno basado en datos de 175.000 pacientes del norte de Europa, y otro con datos de 140.000 pacientes en EE. UU., que analizaban la incidencia de cáncer de mama, colorrectal y de próstata con diferentes insulinas, y un estudio caso-control llevado a cabo en Canadá, Francia y Reino Unido, que comparó 775 pacientes con diabetes que padecían cáncer de mama con un grupo control de pacientes con diabetes que no tenían cáncer de mama. La revisión también incluyó datos obtenidos de una búsqueda exhaustiva de estudios en la literatura científica sobre la relación entre insulina glargina y cáncer. Basándose en la evaluación de estos estudios, el Committee for Medicinal Products for
Human Use (CHMP) de la EMA concluía que, en general, los datos no indicaban un aumento del
riesgo de cáncer, señalando que no existía un mecanismo conocido por el que insulina glargina pudiera causar cáncer, y que no se había visto riesgo en estudios de laboratorio (EMA, 31-05-2013). La ampliación del estudio ORIGIN, denominada ORIGINALE (Outcome Reduction with an
Initial Glargine Intervention and Legacy Effect), se publicó en mayo de 2016 en Diabetes Care, y
confirmaba que los resultados se mantenían después de 2,7 años de seguimiento tras el ensayo clínico (Origin-Trial-Investigators, 2016).
3.2. A
NÁLISIS DE UTILIZACIÓN E IMPACTO DE LAS ALERTASEn diciembre de 2003 se comercializaba en España insulina glargina, razón por la que el período de análisis se inicia en 2004; entre los años 2004 y 2009, se observa una tendencia de consumo claramente ascendente, de forma que el consumo expresado en DDD/1.000 habitantes y día se multiplicó por más de diez (Figura IV.4).
Tabla IV.6. Variación interanual del consumo de insulina glargina.
Principio activo Δ05/04 b Δ06/05 b Δ07/06 b Δ08/07 b Δ09/08 b Δ10/09 b Δ11/10 b Δ12/11 b Δ13/12 b Δ14/13 b Δ15/14 b
Insulina glargina 199,65 64,58 40,07 31,40 16,06 9,25 9,03 4,99 8,45 13,46 9,91
a Como porcentajes.
El ritmo de crecimiento se ralentizó ligeramente entre 2009 y 2012, tras la controversia sobre la seguridad de insulina glargina, con un incremento acumulado del 25%, y volvió a intensificarse a partir de este momento, para finalizar el período analizado con un incremento entre 2012 y 2015 del 35% (Tabla IV.6 y Tabla IV.7).
Figura IV.4. Evolución anual del consumo de insulina glargina. Expresado en número de
Dosis Diaria Definida por mil habitantes y día. Las flechas sitúan temporalmente la emisión de las alertas.
Tabla IV.7. Variación del consumo de insulina glargina antes y después de las notas informativas.
Principio activo Δ09/04 a Δ12/09 a Δ15/12 a
Insulina glargina 953,41 25,06 35,24
a Como porcentajes.
En el año 2006, la tasa de utilización en Asturias era igual a la del global del SNS en España (1,85 DHD) (García del Pozo et al., 1992-2006). La insulina glargina ha sido, en términos absolutos, la insulina más consumida del 2014 en España, con 6,3 DHD, representando en ese año el 36% del consumo total de insulinas (AEMPS, 03-09-2015).
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 INSULINA GLARGINA 0,38 1,13 1,85 2,60 3,41 3,96 4,33 4,72 4,95 5,37 6,09 6,70 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 N úm er o de D ós is D ia ria D ef in id a po r m il ha bi ta nt es y d ía
Esta tendencia creciente de utilización de insulina glargina, coincide con la observada por otros autores que analizaron el uso de antidiabéticos en España entre 1992 y 2008, y constataron que la prescripción se trasladaba inicialmente hacia el empleo de insulinas de acción intermedia y bifásica, y posteriormente, a partir del año 2004, al de insulinas de acción prolongada, y dentro de éstas, hacia insulina glargina. En este sentido, el perfil farmacocinético de este análogo de insulina era un aspecto a considerar, pues su acción prolongada posibilitaba una pauta de administración en dosis única diaria en un alto porcentaje de pacientes (García del Pozo, 2009). De forma similar, en el sistema público en Castilla y León el porcentaje de análogos de insulina dispensados pasó de un 5% en el año 2000 a un 42% en el 2006 (Anónimo, 2005).
4. TIAZOLIDINODIONAS
4.1. I
NFORMACIÓN SOBRE SEGURIDADA. R
IESGO DE FRACTURASLa publicación de los resultados del ensayo ADOPT, en diciembre de 2006, levantó sospechas sobre un posible incremento de riesgo de fracturas distales en mujeres tratadas con rosiglitazona (Kahn et al., 2006).
Posteriormente, se extendía esta posibilidad a pioglitazona, y en abril de 2007 la AEMPS publicó una nota informativa advirtiendo de un aumento del riesgo de fractura en mujeres tratadas con pioglitazona o rosiglitazona (AEMPS, 10-04-2007).
Un estudio observacional publicado en abril de 2008, corroboró la asociación entre el uso de tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo de fracturas, ya descrito en otros estudios y notificado por la Agencia Española un año antes (Meier et al., 2008).
Según una revisión de estudios centrada en el riesgo de fracturas asociado al tratamiento a largo plazo con tiazolidinodionas, publicada en diciembre de 2008, el tratamiento con tiazolidindionas provocó en 2006 un exceso de 30.000 fracturas en EE.UU., que podían haberse evitado con el uso de otros antidiabéticos (Loke et al., 2009).
Un estudio publicado en septiembre de 2009 en la revista PLoS Medicine afirmaba que el riesgo de fractura se incrementaba en personas de ambos sexos en tratamiento con tiazolidindionas (Douglas et al., 2009).