La CFQ, al igual que otros betalactámicos, es un ATM que suele ser de elección para el tratamiento de determinadas infecciones en animales jóvenes (en etapa de desarrollo) debido a su baja toxicidad, motivo por el cual es recomendada por ejemplo, para neumonías, gastroenteritis, artritis, onfalitis, septicemia aguda en potrillos (Rohdich et al, 2009) o en casos de septicemias producidas por E. coli en terneros (Thomas et al, 2004). Su cinética en animales jóvenes ha sido estudiada en forma aislada, es decir sin comparar lo que sucede durante el crecimiento del individuo, en bovinos (Errecalde et al, 2002) y cerdos (Li et al, 2008), y evaluando la evolución de la edad, en ovinos (Tohamy, 2011) y equinos (Smiet et al, 2012); no se registran hasta el momento los efectos de la edad sobre la cinética de la CFQ en cabritos recién nacidos y en crecimiento. Es importante evaluar dicho efecto en la disposición sérica de los ATMs, debido a las diferencias que suelen existir entre los neonatos y animales adultos, por la propia evolución del organismo que influyen en la composición corporal y desarrollo de los órganos. Estas diferencias, que repercuten en la farmacocinética, suelen afectar al perfil de concentraciones séricas y aquellas que se alcanzan en el sitio de infección (Baggot, 2001).
En nuestro caso y en líneas generales, se puede observar que tras la administración de CFQ por vía IV las curvas farmacocinéticas de los cabritos de 3 y 10 días son similares, al gual que entre los cabritos de 24, 50 y 80 días (figura 21). Además, en la tabla 44 se registra que en los cabritos de 3 y 10 días existen concentraciones de CFQ hasta las 10 h, y desde los 24 días en adelante se pueden ver que las concentraciones de CFQ en suero permanecen un tiempo menor (6 a 8 h en promedio, dependiendo del grupo etario). Estas diferencias son acordes a lo que se visualiza en los diferentes parámetros farmacocinéticos (tabla 45) y cuyas diferencias estadísticas se muestran entre las figuras 23 a 30.
En casi todos los parámetros se puede evidenciar que los grupos de cabritos de 3 y 10 días son estadísticamente diferentes (p < 0,05) a los grupos de 24, 50 y 80 días; aunque esto no es tan claro en la Cmax, el Vdss y el Vdárea. Sin embargo, y pese a ello, se puede
observar que existe una tendencia en que los valores de ambos volúmenes de distribución vayan disminuyendo conforme los cabritos van creciendo, pudiéndose visualizar este efecto en las figuras 28 y 29 mediante el trazado de la recta de regresión, la cual fue calculada por el método de los mínimos cuadrados. Esta tendencia es similar a la informada por Smiet et al (2012) en el Vdss, administrando CFQ vía IV a potrillos de 1 a 3
días (370 ± 70 ml/kg), de 42 días (350 ± 60 ml/kg) y equinos adultos (220 ± 40 ml/kg); además se puede ver que, según la edad, los valores del Vdss son similares entre el
mencionado trabajo con los nuestros (Vdss 367,29 ± 81,24 y 300,49 ± 19,28 ml/kg para los
cabritos de 3 y 50 días, respectivamente).
La disminución del Vd conforme el individuo va madurando, también se registra en otros trabajos con betalactámicos en animales (Tsuji et al, 1985; Morita et al, 1990; Brown et al, 1996; Meyer et al, 2009) e incluso en personas (Pacifici, 2011). Esto ocurre debido al mayor porcentaje de agua corporal (70 - 75 %), fundamentalmente extracelular, que posee un animal en su edad más temprana respecto a un animal adulto (60 %), líquido que otorga un mayor volumen donde un fármaco puede distribuirse (Baggot, 2001; Pacifici, 2011). Esta explicación es consistente para fármacos hidrofílicos, como la CFQ, o con predominio polar en plasma, ya que se ha observado en moléculas no polares y lipofílicas como la marbofloxacina (administrada vía IV en cabritos de 1, 3, 6 semanas de edad y cabras adultas) que el Vdss va aumentando con la edad de los animales, debido al
desarrollo de espacios extravasculares, tales como los preestómagos, donde ésta molécula puede difundir con mayor facilidad (Waxman et al, 2004).
Otro factor que suele afectar al Vd, y como se mencionó en etapas previas (vide supra) es la unión del ATM a proteínas plasmáticas. En un recién nacido la cantidad absoluta de
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albúmina en plasma es baja y conforme el animal crece, dicha cantidad se va incrementando, por lo tanto en un neonato habrá una mayor cantidad de fármaco libre con capacidad de difundir a sitios extravasculares, explicándose desde este punto de vista, un mayor Vd en la edad temprana (Baggot, 2001; Balboa de Paz y Rueda, 2004). Tohamy (2011) ha informado que la CFQ se une cerca del 8, 12 y 13 % en ovinos de 30 días, 60 días y un año de edad, respectivamente; además como se mencionara anteriormente, no suele unirse en mayor proporción en adultos de otras especies, por lo que es probable que este factor haya influenciado poco en la variación de los Vd para los cabritos de esta etapa.
Si bien la T½λe no es el mejor parámetro para evaluar la influencia de la edad debido a
que depende de otras variables (Toutain y Bousquet-Mélou, 2004c). Está claro que existen diferencias significativas entre las edades más tempranas (cabritos de 3 y 10 días, con valores de T½λe de 2,12 ± 0,42 y 2,08 ± 0,44 h, respectivamente) con las más
avanzadas (24, 50 y 80 días con T½λe de 1,34 ± 0,05; 1,14 ± 0,11 y 1,12 ± 0,10 h,
respectivamente). En la figura 23 se observan dichas diferencias (p < 0,05) así como la tendencia de la T½λe en función de la edad. El mismo efecto se puede observar en el TMR
(2,50 ± 0,41; 2,36 ± 0,23; 1,56 ± 0,28; 1,38 ± 0,16 y 1,34 ± 0,11 h para cabritos de 3, 10, 24, 50 y 80 días, respectivamente; figura 27).
Debido a que la T½λe y el TMR dependen del Cl, existe una lógica en la relación
registrada entre dichos parámetros. En la figura 30 se puede ver como continúan existiendo diferencias significativas, esta vez en el Cl, entre los grupos de 3 y 10 días (146,32 ± 12,25 y 164,49 ± 10,85 mlkg/h, respectivamente) con los de 24, 50 y 80 días (233,06 ± 29,32; 218,6 ± 13,94 y 229,87 ± 33,36 mlkg/h, respectivamente) y cuya tendencia es que el Cl se incremente conforme pasa el tiempo. Los trabajos de Tohamy (2011) y Smiet et al (2012) con CFQ en ovinos y equinos, respectivamente, también evidencian estas relaciones en la eliminación en función de la edad del animal.
Relacionado a lo anterior, al estar disminuido el Cl en los individuos más jóvenes, se registran unos valores de ABC mayores en los cabritos de 3 y 10 días (13,75 ± 1,14 y 12,21 ± 0,85 µgh/ml, respectivamente), en relación con los cabritos de 24, 50 y 80 días (8,70 ± 1,09; 9,18 ± 0,58 y 8,85 ± 1,26 µgh/ml), con diferencias significativas entre estos dos grupos etarios (figura 25). Esta relación en el ABC en función de la edad es similar a la informada por Smiet et al (2012), quienes trabajaron con CFQ en equinos de 7 y 42 días, y lo mismo para el caso de otros betalactámicos (Ensink et al, 1994).
En síntesis, los datos farmacocinéticos relacionados a la cantidad de fármaco en el organismo (ABC) y la eliminación de CFQ (Cl, T½λe y TMR) en los cabritos de la etapa IV,
revelan una mayor persistencia significativa del ATM en las edades de 3 y 10 días respecto al resto. Esto se debería a los cambios que existen durante el desarrollo sobre la maduración de los órganos relacionados a la eliminación (Paap y Nahata, 1990; Schwark, 1992; Baggot, 2001; Balboa de Paz y Rueda, 2004; Pacifici, 2011). Teniendo en cuenta que la CFQ se excreta por orina, fundamentalmente por mecanismos de secreción renal y sin metabolización previa, dichos cambios estarían mayormente relacionados con la maduración del riñón.
La funcionalidad renal es incompleta en la mayoría de los animales al momento del nacimiento y, según Baggot (2001), en las especies rumiantes parece ser completa entre la primera y segunda semana de vida. Por una parte, la filtración glomerular requiere solamente de 2 a 7 días en rumiantes neonatos, necesitando más de 2 semanas en cerdos, perros y humanos (De Backer, 1986; Friis, 1979; Nouws ,1992). Por otro lado, la maduración de la función tubular requiere más tiempo y, por lo tanto, los efectos que ejerce sobre la farmacocinética son más pronunciados que la filtración glomerular. En rumiantes la madurez tubular se alcanza dentro de las 2 a 3 semanas, mientras que en cerdos y perros se requieren 4 a 8 semanas (De Backer, 1986; Friis, 1979; 1983; Nouws, 1992).
Queda claro que los datos aportados por los parámetros de eliminación de CFQ en los cabritos de la etapa IV, son coincidentes con la maduración renal según dicha bibliografía, siendo estos antecedentes el motivo por el cual se seleccionaron seis cabritos a los que se le realizaron ensayos con CFQ a los 3, 10, 24, 50 y 80 días de edad.
Refuerza el hecho del mayor tiempo de permanencia en el organismo en cabritos de 3 y 10 días respecto al resto, el carácter ácido de la CFQ en interacción con el pH urinario. Conforme el cabrito va creciendo el pH de la orina pasa gradualmente de ácido a básico por los cambios en la dieta (Watson et al, 1987; Baggot 2001); así en presencia de un pH ácido la CFQ tendrá un predominio no polar con mayor reabsorción tubular, respecto a un pH urinario básico donde hay predominio polar de la CFQ, menor reabsorción y por lo tanto un Cl renal más rápido.
Finalmente estas diferencias, en la cantidad de CFQ y fundamentalmente su tiempo de permanencia en el organismo, entre los grupos de 3 y 10 días, respecto a los de 24, 50 y 80 días, pueden ser beneficiosas desde el punto de vista clínico ya que se pueden incrementar los intervalos de administración de la CFQ en cabritos de hasta 10 días de edad, tal como se verá en el apartado de integración farmacocinética y farmacodinámica.
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