La proporción 7:1 se desarrolló para administración dos veces al día, con el fin de mejorar la comodidad y, por ende, el cumplimiento de las pautas que llevan proporciones menores y que se administran tres veces al día, debido a la incomodidad inherente a la administración de la dosis del mediodía y también a que se ha popularizado más la pauta de dos veces que la de tres veces al día. Esta proporción se aprobó en la década de los años 90. No se modifica la dosis del ácido clavulánico en la suspensión para adultos y niños, pero ahora se administra dos veces al día, en lugar de tres; esto sigue siendo suficiente para proteger a la amoxicilina de la acción de las betalactamasas. El TAC enumeró las indicaciones aprobadas en la actualidad, comentando en concreto su uso en las IPTB, la amigdalitis recurrente, la otitis media, la sinusitis, las IVRB , las infecciones urinarias, así como en las IVRA y las infecciones genitourinarias, y abordó los datos FC/FD, demostrando la equivalencia bacteriológica de las formulaciones administradas dos y tres veces al día. El TAC consideró que la proporción 7:1 está bien demostrada en la práctica clínica y enumeró las directrices en las que se recomienda Augmentin, llegando a la conclusión de que la disponibilidad de la proporción 7:1 proporciona a los médicos un valioso antibiótico de amplio espectro adecuado para el tratamiento de diversas infecciones bacterianas en adultos y niños. Las indicaciones están respaldadas por datos clínicos, valores de T>CIM y artículos aparecidos en publicaciones científicas sometidas a revisión externa.
El CHMP también tuvo en cuenta el comentario sobre las indicaciones comunes a las proporciones 2:1, 4:1, 7:1 y 8:1, y acordó y aprobó el siguiente texto armonizado para los RCP armonizados: • Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada correctamente).
• Otitis media aguda.
• Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (diagnosticada correctamente). • Neumonía extrahospitalaria.
• Cistitis. • Pielonefritis.
• Infecciones de la piel y los tejidos blandos, en concreto celulitis, mordeduras y picaduras de animales y abscesos dentales graves con celulitis diseminada.
• Infecciones óseas y articulares, en particular osteomielitis.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE AUGMENTIN 8:1 (ORAL)
La proporción 8:1 de Augmentin se aprobó en 1990, en respuesta a los problemas relacionados con el aumento de la prevalencia de cepas de S. pneumoniae resistentes en Francia, sobre todo en niños pequeños con otitis media aguda. En esa época, la proporción 4:1 de Augmentin se utilizaba mucho para tratar las infecciones infantiles. Se consideraba que la dosis más baja de amoxicilina contenida en la proporción 4:1 era insuficiente para alcanzar los niveles de CIM de amoxicilina necesarios para erradicar las cepas de S. pneumoniae menos sensibles a la penicilina. El TAC presentó las
indicaciones aprobadas en la actualidad y comentó los datos de estudios clínicos realizados en niños y adultos en el tratamiento de la otitis media y las infecciones urinarias, demostrando la bioequivalencia de la proporción 8:1 en adultos y en niños y la eficacia de dicha proporción dos veces al día en adultos; en consecuencia, esta pauta ahora está consolidada en Francia para el tratamientos de las infecciones respiratorias en adultos, a saber, neumonía extrahospitalaria, exaberbaciones agudas de la bronquitis crónica, bronquitis aguda, OMA y sinusitis. También enumeró algunos estudios publicados y abordó otras indicaciones, como las infecciones de la piel y los tejidos blandos (IPTB), las
infecciones óseas y articulares, la infección abdominal, la enfermedad inflamatoria pélvica, las infecciones urinarias y las infecciones dentales. Por último, el TAC presentó la FC/FD de la
proporción 8:1, indicando que los valores medios de T>CIM en estado de equilibrio predicen que esta formulación, administrada tres veces al día, logra la máxima erradicación de las cepas de S.
pneumoniae con CIM de amoxicilina o de amoxicilina/ácido clavulánico ≤2 µg/ml, y que tiene cierta
eficacia contra cepas con CIM de 4 µg/ml. En cuanto a las infecciones graves y los microbios patógenos con CIM más altas, la proporción 8:1 es activa contra muchos de estos patógenos. El TAC llegó a la conclusión de que la proporción 8.1 sería más adecuada que la 4:1 para el tratamiento de
determinadas infecciones y de que los resultados in vivo respaldan la predicción FC/FD de que Augmentin 8:1 será eficaz contra las infecciones causadas por S. pneumoniae con CIM de amoxicilina elevadas (2 a 4 µg/ml).
El CHMP concluyó que la proporción 8:1 es equivalente a la proporción 7:1 en lo que respecta a los datos de eficacia y de seguridad. El CHMP también tuvo en cuenta el comentario sobre las
indicaciones comunes a las proporciones 2:1, 4:1, 7:1 y 8:1, y acordó y aprobó el siguiente texto armonizado para los RCP armonizados:
• Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada correctamente). • Otitis media aguda
• Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (diagnosticada correctamente) • Neumonía extrahospitalaria
• Cistitis • Pielonefritis
• Infecciones de la piel y los tejidos blandos, en concreto celulitis, mordeduras y picaduras de
animales y abscesos dentales graves con celulitis diseminada.
• Infecciones óseas y articulares, en particular osteomielitis.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE AUGMENTIN 14:1 (ORAL-ES)
Augmentin ES (potencia superior), suspensión pediátrica, se desarrolló a partir de estudios clínicos sobre la OMA (otitis media aguda) y datos FC/FD de modelos animales, para mejorar la erradicación de S. pneumoniae resistente a la penicilina (SPRP) con CIM de penicilina de hasta 4 µg/ml, inclusive. Esta proporción cubrió una necesidad médica establecida en las directrices de tratamiento, que recomendaban aumentar la posología de la amoxicilina para el tratamiento de las infecciones respiratorias, particularmente en zonas con elevada prevalencia de S. pneumoniae resistente, sobre todo de SPRP. El TAC elaboró una relación de las indicaciones aprobadas en la actualidad y se centró en las infecciones respiratorias (IR), las OMA, la neumonía extrahospitalaria (NEH), la
amigdalofaringitis y sinusitis, las infecciones de la piel y los tejidos blandos (IPTB) y las infecciones urinarias (IU). El TAC aceptó retirar la indicación de IPTB y de amigdalofaringitis, así como la indicación de IU propuesta inicialmente.
El desarrollo de Augmentin ES (14:1) se basó en los datos FC/FD y en estudios sobre eficacia y seguridad clínicas; supone un aumento de la dosis de amoxicilina dos veces al día, sin modificar la dosis de ácido clavulánico presente en Augmentin 7:1. El TAC consideró que las indicaciones estaban respaldadas por los datos clínicos y FC/FD y por las publicaciones, por lo que esta proporción era adecuada. El CHMP señaló que se ha estudiado el uso de Augmentin ES en niños con otitis media aguda persistente o recurrente cuando existen factores de riesgo para la implicación de cepas productoras de beta-lactamasa o de S. pneumonia con menor sensibilidad a la penicilina. Debido a estos microbios patógenos farmacorresistentes, esta formulación en dosis altas podría ser aceptable para el tratamiento de la NEH. Sin embargo, al no haberse aportado documentación en apoyo de
otras indicaciones aparte de la OMA y la NEH, se deben eliminar las restantes indicaciones. El TAC
admitió que en el programa de fase III se estudió sólo la OMA y que las otras indicaciones, a saber, NEH, sinusitis bacteriana aguda (SBA) y IPTB se extrapolaron a partir de principios FC/FD, ya que los resultados de los estudios sobre la OMA han demostrado que el concepto de FC/FD predice el resultado clínico. El TAC aportó justificaciones exhaustivas para mantener la indicación de la SBA. El CHMP llegó a la conclusión de que, debido a la ausencia de datos eficacia, no procede extrapolar la eficacia en la OMA a la SBA. En cuanto a la NEH, se considera que la proporción 14:1 proporciona una cobertura suficiente de SPRP. Aunque no existen datos clínicos sobre la eficacia en la NEH en niños, se considera posible extrapolar los resultados obtenidos en adultos. También se ha considerado que el uso de Augmentin debe restringirse a las indicaciones en las que se necesiten ambos componentes. Dado que Augmentin ES se estudió en el tratamiento de S. pneumoniae resistente a la penicilina, se ha conservado
infecciones que se ha demostrado o se sospecha que están causadas por SPRP. En resumen, el CHMP acordó y aprobó el siguiente texto armonizado para su inclusión en los RCP armonizados:
«Augmentin está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en niños de al menos 3 meses de edad y con menos de 40 kg de peso corporal, causadas o probablemente causadas por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (véanse las secciones 4.2, 4.4 y 5.1):
• Otitis media aguda
• Neumonía extrahospitalaria.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE AUGMENTIN 16:1 (ORAL - SR)
Tras el lanzamiento de las pautas de Augmentin dos y tres veces al día, la resistencia a las penicilinas ha aumentado significativamente en los microbios patógenos de las vías respiratorias. Por eso, en muchas directrices referentes a indicaciones como la NEH y la rinosinusitis bacteriana aguda se recomendaba el uso de dosis mayores de amoxicilina para garantizar el mantenimiento de la erradicación de las
infecciones causadas por microbios patógenos resistentes y la reducción de su posible diseminación. Augmentin SR (liberación prolongada) se desarrollo, por tanto, para cubrir esta nueva necesidad médica. Augmentin SR es una formulación potenciada farmacocinéticamente, desarrollada para lograr una FC/FD óptima y disponer de un tratamiento más eficaz contra microbios patógenos con sensibilidad reducida a la amoxicilina y la penicilina, particularmente S. pneumoniae. El comprimido está formado por una capa con trihidrato de amoxicilina de liberación inmediata (562,5 mg) y ácido clavulánico (62,5 mg) y una capa con amoxicilina sódica de liberación prolongada (437,5 mg). La FC del ácido clavulánico es la misma que la de las formulaciones convencionales de Augmentin. El TAC señaló las indicaciones de Augmentin SR actualmente aprobadas y abordó con detalle algunas de ellas, así como la FC/FD, indicando que los datos in vivo respaldan la eficacia de Augmentin SR contra las infecciones causadas por S. pneumoniae con CIM de amoxicilina elevadas (4 a 8 µg/ml). El TAC consideró que los resultados de la fase III confirman la eficacia prevista de Augmentin SR en el contexto clínico y citó algunas directrices en las que se establece el uso de Augmentin SR en la práctica clínica.
El CHMP señaló que para desarrollar esta proporción se han aplicado los principios de FC/FD, pero que en la base de datos clínicos no se encuentran análisis FC/FD reales. El TAC respondió que Augmentin SR se desarrolló para cubrir una necesidad médica no satisfecha (la erradicación de SPRP con CIM de penicilina ≥2 µg/ml en las IR) y que en el programa de desarrollo clínico se incluyeron estudios FC para evaluar las propiedades FD potenciadas. Los datos revisados demuestran los beneficios clínicos de la formulación SR y conforman la base científica para la autorización de las licencias nacionales actuales de Augmentin SR. El TAC presentó un resumen exhaustivo de los principales estudios evaluados, así como explicaciones y datos adicionales en apoyo de las
indicaciones en la NEH, la SBA y las EABC. El TAC llegó a la conclusión de que, cuando se utiliza de manera empírica, Augmentin SR demuestra eficacia bacteriológica y clínica contra los principales microbios patógenos de las vías respiratorias, sensibles y resistentes. Se ha demostrado que el fármaco es extremadamente útil en zonas con elevada incidencia de S. pneumoniae resistente a la amoxicilina o multirresistente y en determinados pacientes (es decir, infectados por cepas de S. pneumoniae con CIM de amoxicilina ± ácido clavulánico de hasta 4 µg/ml, inclusive).
El CHMP aceptó la justificación científica y la consideración teórica sobre FC/FD que subyace al desarrollo de esta formulación y que pretende exclusivamente tratar infecciones causadas por SPRP. La indicación en la NEH está avalada, pero las indicaciones en la SBA y EABC precisaron un debate más minucioso. Se señaló que la posología recomendada para la proporción 16:1 es de una dosis diaria de 4 g de amoxicilina y de 250 mg de ácido clavulánico, lo que logra concentraciones séricas eficaces incluso contra SPRP. Por consiguiente, la proporción 16:1 debe ser eficaz en todas las indicaciones en las que se haya demostrado la eficacia de las demás formulaciones. No obstante, como los datos de los ensayos clínicos se limitan principalmente a los pacientes con NEH que padecen otras enfermedades, el CHMP restringió la indicación a la NEH. Asimismo, el uso de
Augmentin debía restringirse a las indicaciones en las que se necesiten ambos componentes. Dado que Augmentin SR se desarrolló, se evaluó clínicamente y se aprobó para el tratamiento de SPRP, se ha
conservado una frase que advierte a los médicos de que estas formulaciones son adecuadas para el
tratamiento de las infecciones que se ha demostrado o se sospecha que están causadas por SPRP. En resumen, el CHMP acordó y aprobó el siguiente texto armonizado para su inclusión en los RCP armonizados:
«Augmentin está indicado en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria en adultos y
adolescentes de 16 años de edad en adelante, causada o presuntamente causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (ver sección 5.1).
Deben tenerse en cuenta las directrices oficiales sobre el uso correcto de los antibióticos.»
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE AUGMENTIN 5:1 Y 10:1 INTRAVENOSO
Augmentin intravenoso está indicado en el tratamiento de las infecciones que necesitan tratamiento parenteral debido a la gravedad de la infección, o cuando el paciente no tolera el tratamiento oral. Se han desarrollado dos proporciones para uso intravenoso: una formulación 5:1 y otra 10:1. Estas dos proporciones permiten una posología de la amoxicilina flexible, a la vez que proporcionan una dosis suficiente de ácido clavulánico. El TAC presentó estudios clínicos comparativos y no comparativos en los que se establecen la seguridad y la eficacia, y señaló las indicaciones estudiadas. De los estudios se desprende que, en general, la dosis de 1,2 g (1.000/200 mg; proporción 5:1) tres veces al día fue adecuada para el tratamiento y que, en muchos casos, se sustituyó el tratamiento IV por la
administración oral. El TAC aportó gran cantidad de datos en apoyo del uso de Augmentin IV, entre ellos, estudios y artículos de revisión que confirman la eficacia de la administración IV e IV/oral secuencial de Augmentin en el tratamiento de las IVRB.
En general, el CHMP se mostró de acuerdo con la conclusión del TAC, pero debatió más a fondo las indicaciones de IVRB, IVRA, IU, infecciones ginecológicas, IPTB, infecciones óseas y articulares y la prevención de infecciones quirúrgicas, y aceptó y aprobó el siguiente texto armonizado para su inclusión en los RCP armonizados:
• Infecciones graves de garganta, nariz y oídos (como mastoiditis, infecciones periamigdalinas, epiglotitis y sinusitis, cuando se acompañan de signos y síntomas sistémicos intensos).
• Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (diagnosticada correctamente)
• Neumonía extrahospitalaria
• Cistitis
• Pielonefritis
• Infecciones de la piel y los tejidos blandos, en concreto celulitis, mordeduras y picaduras de animales y abscesos dentales graves con celulitis diseminada.
• Infecciones óseas y articulares, en particular osteomielitis.
• Infecciones intrabdominales
• Infecciones genitales en las mujeres.
Prevención de las infecciones asociadas a intervenciones quirúrgicas importantes en adultos, como las relacionadas con:
• Aparato digestivo
• Cavidad pélvica
• Cabeza y cuello
• Vías biliares.