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Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con alilalquinoles nos planteamos cambiar el grupo alilo del material de partida por un grupo arilo A-131,
lo cual nos permitiría acceder a derivados benzofusionados de biciclo[3.3.1]nonano (Esquema A.8). Aunque en el artículo anterior ya se incluía un ejemplo de esta reacción (ver Scheme 5), aquí se incluye el estudio de optimización de las condiciones de reacción así como el alcance y limitaciones de este nuevo proceso.
Para evaluar la reacción propuesta, se eligió como reacción modelo la transformación de la alquinona A-13a en el producto A-14a (Tabla A.1). En primer lugar se estudió la actividad de distintos ácidos de Lewis y de Brønsted como posibles promotores de la reacción, también se evaluó el empleo de diferentes disolventes. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla A.1.
1 El salto en la numeración de productos es para hacerlo coincidir con la numeración del artículo.
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Tabla A.1. Estudio de optimización de las condiciones de la reacción de
transformación de la alquinona A-13a en el bicíclico benzofusionado A-14a.
[a] Referente a producto aislado después de purificación en columna cromatográfica. [b] Conversión estimada por RMN de 1H del crudo de reacción. El porcentaje restante corresponde fundamentalmente al producto oxi-Michael.
[c] Rendimiento similar se obtiene con PS-PTSA reutilizado hasta 3 veces.
Entrada Ácido Condiciones Tiempo Rendimiento (%)[a]
1 HBF4.Et2O DCE, −10 °C a 80 °C 12 h 50 2 HBF4.Et2O CH3CN, −10 °C a 20 °C 5 h 99 3 TMSOTf CH3CN, 0 °C a 20 °C 4.5 h 99 4 BF3.Et2 O DCE, 0 °C a 80 °C 12 h 65 5 PS-PTSA DCM, 45 °C 18 h 44 6 PS-PTSA DCE, 80 °C 12 h 54 7 PS-PTSA CH3CN (1mL) , MW, 130 °C 10 min 65[b][c] 8 TMSOTf CH3CN(1mL) , MW, 130 °C 10 min 44[b] 9 HBF4.Et2O CH3CN(1mL) , MW, 130 °C 10 min 30
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Primeramente se evaluó la actividad del ácido tetrafluorbórico (1 equivalente) empleando dicloroetano como disolvente. En estas condiciones se observó la formación del producto bicíclico A-14a con un rendimiento moderado incluso tras el calentamiento a 80 °C durante 12 h (Entrada 1, Tabla A.1). Junto con el producto A-14a se obtuvo una mezcla de productos que no pudieron ser identificados. Sin embargo, cuando se llevó a cabo la misma reacción con acetonitrilo como disolvente dejando subir la temperatura desde −10 °C a temperatura ambiente se observó la formación del producto A-14a con excelente rendimiento, tras 5 horas de reacción (Entrada 2, Tabla A.1).
Aparte de la utilización de ácidos próticos como el ácido tetrafluorbórico, también se evaluó la posibilidad de usar ácidos de Lewis convencionales como el triflato de trimetilsililo y el trifluoruro de boro (Tabla A.1, Entradas 3 y 4). Así se encontró que el triflato de trimetilsililo también promovía el proceso en cascada deseado, formándose el producto bicíclico A-14a con excelente rendimiento con acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente y en un intervalo relativamente corto de tiempo (4.5 horas; Entrada 3, Tabla A.1). Sin embargo, en presencia de BF3.Et2O aunque la reacción tuvo lugar, el rendimiento del proceso fue moderado incluso calentando la reacción a 80 °C durante 12 horas (Entrada 4, Tabla A.1).
A continuación se pasó a estudiar la reacción modelo en condiciones heterogéneas de reacción. Así, nos planteamos el uso de catalizadores ácidos soportados sobre un polímero, debido a su facilidad de manipulación, la posibilidad de aislar el producto de reacción tras una simple filtración y la posible reutilización del catalizador en reacciones posteriores. Pensamos pues en la posible utilización del ácido p-toluensulfónico soportado en un polímero de poliestireno (PS-PTSA), que es un compuesto comercial. Se realizaron pruebas con distintos disolventes y a diferentes temperaturas. Los mejores resultados se obtuvieron cuando la reacción se llevó a cabo con diclorometano ó 1,2-dicloroetano a la correspondiente temperatura de reflujo. En estas condiciones se necesitó entre 12 y 18 horas para conseguir la completa transformación del material de partida (Entradas 5 y 6, Tabla
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A.1). Dado que en estas condiciones el tiempo de reacción fue relativamente largo y que fue preciso calentar, intentamos optimizar el proceso utilizando irradiación microondas. Conviene resaltar que la irradiación microondas se ha convertido en una estrategia muy útil y versátil en Química Orgánica para acelerar muchas reacciones químicas. En nuestro caso, tras un proceso de optimización de las condiciones de reacción, observamos como la ciclación del material de partida A-
13a para dar el producto A-14a ocurría en tan sólo 10 minutos de reacción, en
acetonitrilo como disolvente, en presencia de 1 equivalente de PS-PTSA y a 130 °C pero con un rendimiento moderadamente alto (Entrada 7, Tabla A.1).
Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos con la irradiación microondas en presencia de un catalizador heterogéneo (PS-PTSA) pensamos en la utilización de esta técnica con los catalizadores homogéneos con los que habíamos tenido resultados positivos anteriormente y con el objetivo de reducir los tiempos de reacción. Sin embargo, sorprendentemente, tanto con triflato de trimetilsililo como con ácido tetrafluorbórico, la irradiación microondas tuvo un efecto negativo obteniéndose el producto A-14a con rendimiento más bajo que con calefacción convencional (Entradas 8 y 9, Tabla A.1)
Como se muestra en la Tabla A.1, en las condiciones óptimas de reacción, se utilizó un equivalente del correspondiente ácido de Brønsted o Lewis como promotor de la reacción. Sin embargo, en principio la reacción debería de transcurrir utilizando cantidades catalíticas de dichos ácidos. Para comprobar si esto era realmente posible se realizaron diversas pruebas empleando cantidades subestequiométricas de ácido. Sin embargo, en todos los casos ensayados se obtuvieron rendimientos del producto A-14a inferiores a los obtenidos cuando el proceso se realizó en presencia de cantidades estequiométricas del correspondiente ácido de Lewis o Brønsted.
Para demostrar la naturaleza catalítica de nuestro proceso se llevaron a cabo una serie de experimentos con el catalizador heterogéneo PS-PTSA. Es bien sabido que en un proceso catalítico el catalizador se recupera intacto (y por tanto, conservando su actividad) al final de la reacción. Por tanto, nuestra reacción,
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incluso en el caso de usar un equivalente de PS-PTSA, será intrínsecamente catalítica si después de filtrar el ácido, éste conserva su actividad.
De hecho, se pudo comprobar como un equivalente de PS-PTSA puede reutilizarse al menos tres veces sin que se observen mermas apreciables en el rendimiento de la transformación del alquinol A-13a para dar el biciclo A-14a.