The Power of Words

En modelos animales experimentales de infarto cerebral, la administración de células troncales neurales (CTN) es capaz de promover la regeneración axonal, la neurogénesis, la gliagénesis, así como la activación de genes asociados a factores de crecimiento [66-69]. En algunos estudios los autores han observado además, una reducción en el volumen de infarto tras el tratamiento, así como una reducción en la muerte celular [70]. Estos buenos resultados se observan con otras estirpes celulares, como las células derivadas del cordón umbilical, o las células troncales mesenquimales (CTM), bien sean derivadas de médula ósea (CTM-MO) o tejido adiposo (CTM-TA) [55, 56, 71-73]. De hecho, el descubrimiento en el año 2001 de la existencia de CTM en el tejido adiposo en adultos [74], ha sido una revolución, ya que supone una fuente inagotable de células en adultos fácilmente disponible tras las liposucciones, con la ventaja añadida de no presentar conflictos de tipo ético [75, 76]. Desde entonces, los efectos beneficiosos del tratamiento con CTM-MO o CTM-TA en el infarto cerebral han sido ampliamente descritos en la literatura y numerosos estudios han mostrado buenos resultados en ese sentido, siendo las CTM-TA de especial interés dada su especial abundancia y fácil obtención. Aunque los mecanismos de acción de las CTM no se conocen, hoy sabemos que la inmunomodulación, así como la liberación de sustancias capaces de promover la recuperación funcional a través de la

modulación de los mecanismos de protección y reparación cerebral como la neurogénesis, angiogéneis, así como la oligodendrogénesis parecen jugar un papel importante [75-79].

Con el fin de optimizar la terapia celular en el infarto cerebral, todavía quedan algunas cuestiones prácticas importantes sin resolver, como son: cuál sería la dosis apropiada, cuál sería la procedencia de las células y el tipo celular adecuado, así como cuál sería el tiempo y vía de de administración oportunas para su futura traslación a pacientes.

En cuanto a las dosis, distintas cantidades se han administrado en los diferentes estudios [80, 81]. En modelos animales, la dosis de 2*106 _{CTM-TA/kg administradas por} vía intravenosa ha dado buenos resultados en estudios independientes [55, 82, 83]. Aunque estudios posteriores deberían confirmar si el uso de dosis repetidas podrían aumentar el efecto terapéutico [84].

En cuanto al tiempo de administración, sabemos que la administración en fase aguda es crucial con el fin de potenciar los efectos protectores y reparadores ya desde estadios tempranos [75]. En modelos animales, la administración de CTM-TA a las 24h del infarto cerebral ha dado buenos resultados [55, 82, 83].

Respecto a la procedencia celular, las células pueden ser xenogénicas (proceden de otra especie), autólogas (del mismo individuo) y alogénicas (procedentes de diferente individuo, pero de la misma especie). Aunque la procedencia óptima sería la autóloga, su principal limitación es que sólo sería posible la administración varias semanas después del infarto debido al tiempo necesario para la expansión de las células, haciendo imposible la administración en fase aguda. Para solventar este problema tenemos la administración alogénica, la cual ha demostrado eficacia en modelos animales experimentales de infarto cerebral, no observándose fenómenos de rechazo [55, 56, 78, 79, 85, 86]. En ese sentido, las CTM no expresan antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II, así como carecen de antígenos del complejo de histocompatibilidad (HLA) y de las moléculas coestimuladoras CD40, CD80 y CD86 [87-89]. A su vez, el hecho de que

presenten bajos niveles de expresión de antígenos CMH de clase I, permite la no activación de células T ni de respuestas inmunológicas de tipo secundario [89].

Con respecto a la ruta de administración, hace años se apoyaba la idea de que era necesaria la implantación de las células en el cerebro para promover la recuperación funcional. Por este motivo, la mayoría de estudios se centraban en rutas de administración invasivas como la intracerebral [77, 85, 90]. Sin embargo, otras vías menos invasivas también han mostrado resultados prometedores como la intracarotidea (i.c.) [78, 91, 92], intravenosa (i.v.) [56, 77] e intranasal [93], siendo más apropiadas para su traslación a la clínica.

Respecto a la estirpe celular, diferentes líneas celulares se han empleado en modelos animales de infarto cerebral con buenos resultados [75, 77, 82, 94-96]. De entre todas ellas, nos centraremos en las células CTM-TA, las cuales presentan numerosas propiedades que las hacen especialmente interesantes como son su abundancia [97], su alta capacidad de autorrenovación, su capacidad de diferenciación a diferentes linajes celulares como osteoblastos, condrocitos, adipocitos, neuronas y glía [98], así como su capacidad para potenciar la reparación de tejidos en estudios in vitro e in vivo [99]. Además, un estudio comparativo reciente de nuestro grupo de investigación mostró cómo las CTM-TA eran igual de eficaces que las CTM-MO sobre la recuperación funcional y la estimulación de los procesos implicados en la plasticidad cerebral tras infarto cerebral cortical en un modelo animal experimental en rata [55].

En definitiva, aunque existen numerosas evidencias de los efectos beneficiosos de la administración de células troncales en los modelos animales de infarto cerebral, los procesos que subyacen a esa buena recuperación funcional son aún desconocidos. En diferentes estudios independientes se ha demostrado cómo las CTM promueven la recuperación funcional tras infarto cerebral [72, 100], reduciendo el volumen de lesión, y la inflamación [73]. Sin embargo, a día de hoy todavía desconocemos si las CTM-TA pueden ejercer un efecto terapéutico en infartos con afectación subcortical al inducir la

estimulación de procesos como la oligodendrogénesis y la reparación de las fibras nerviosas de sustancia blanca. En este sentido, trabajos recientes sugieren cómo la administración intravenosa de CTM-TA tras infarto cerebral cortical promueve un aumento de los niveles de marcadores asociados a reparación en los animales tratados [55]. Así, sería de alto interés estudiar el efecto terapéutico de la administración de CTM- TA en modelos animales de infarto cerebral subcortical, con especial atención a su posible efecto sobre la estimulación de la reparación de las fibras nerviosas de axón y mielina.