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En los últimos años, el crecimiento de la industria farmacéutica y biotecnológica ha motivado un enfoque diferente en el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos. La estrecha conexión de los científicos procedentes de diversos campos, tales como la química, la biología, la medicina y la ingeniería ha llevado al descubrimiento de las bases celulares y moleculares en las que se fundamentan los procesos biológicos naturales y patológicos, abriéndose así una nueva era en la investigación de fármacos.

Las formas más comunes de administración de fármacos son las pastillas y las inyecciones. Éstas satisfacen los requerimientos en eficacia en cuanto a:

• Su introducción y eliminación en el organismo. • Su absorción en la sangre.

• Su distribución hacia el punto específico donde es requerido. Sin embargo, estos métodos no son adecuados para los medicamentos desarrollados en los últimos años, tales como las proteínas recombinantes (vacunas y hormonas).

La mayoría de las proteínas no pueden ser administradas por vía oral debido a los problemas relacionados con su degradación en el medio ácido del tracto gastrointestinal, siendo el modo de administración más común las inyecciones intravenosas. Estas sustancias tiene un peso molecular alto lo que puede provocar una absorción pobre en la corriente sanguínea (Dai et al., 2005). Asimismo, la mayoría tienen un tiempo de vida media corta en la corriente sanguínea, y por ello necesitan ser administradas frecuentemente en altas dosis para obtener la eficacia terapéutica deseada que puede revertir

Estas dificultades provocan la necesidad de desarrollar nuevos sistemas de administración de fármacos que permitan mantener los niveles terapéuticos sin producir los indeseables efectos secundarios.

Por todo ello, numerosos investigadores están tratando de alcanzar el desarrollo de sistemas ideales de liberación de medicamentos de alta especi- ficidad y actividad en el lugar de aplicación, sin efectos tóxicos (Herrero et al., 2007).

En los últimos años se están desarrollando nuevos sistemas de adminis- tración de fármacos llamados vectores, entre los que destacan las microcáp- sulas (Dai et al., 2005). Esta forma farmacéutica permite diseñar una adminis- tración más sostenible y mejor adaptada, al aumentar la eficacia del fármaco o molécula biológicamente activa que incorporan.

La encapsulación puede definirse como el proceso por el cual se encierra material activo en una matriz, rodeada por una membrana semi- permeable. Estos sistemas, que se diferencian en su morfología y estructura interna, presentan como característica común su tamaño, el cual puede ser superior o inferior a un micrómetro, denominándose microcápsulas o nanocáp- sulas, respectivamente. Cuando el núcleo y el recubrimiento no está realmen- te separados, las microcápsulas, o nanocápsulas, se denominan micropartícu- las, o nanopartículas (Galán et al., 2005).

De forma general, una cápsula se puede definir como una pequeña esfera rodeada por un recubrimiento homogéneo (Figura 1.1). El material encerrado en la cápsula se llama núcleo, fase interna, o encapsulado. El recubrimiento o “coating” se denomina carcasa, funda, fase externa, o mem- brana.

Figura 1.1. Estructura de una cápsula

El primer paso para la formación de una cápsula consiste en formar una pared alrededor del núcleo, de tal forma que el material de éste no libere. El material de la pared debe prevenir la entrada de materiales inde- seables que puedan dañar el núcleo. Finalmente, es necesaria la liberación del material del núcleo en el momento apropiado y en la proporción adecuada (Galán et al., 2005).

Las cápsulas pueden presentar, de forma general, una de las siguien- tes estructuras (Galán et al., 2005):

Tipo matricial: en este tipo de estructura el principio activo se encuentra muy disperso bajo la forma de diminutas partículas en el material de recubrimiento (Figura 1.2).

Tipo capsular: en este caso, el principio activo se encuentra incluido en una especie de reservorio que se halla envuelto por una fina película del material de recubrimiento (Figura 1.3).

Figura 1.3. Representación esquemática de una estructura capsular o de reservorio

Además, los nuevos avances en el campo de la encapsulación han posibilitado el desarrollo de nuevas estructuras entre las que cabe destacar (Galán et al., 2005):

 El diseño de sistemas con múltiples núcleos, pudiendo ser un aplome- rado de diferentes tipos de cápsulas. Si el material del núcleo es un material irregular, entonces la pared seguirá el contorno de las partículas irregulares y se conseguirán soportes irregulares.

 Uno de los últimos diseños desarrollados es el de multicapas. En este caso, múltiples capas se depositan alrededor del núcleo para lograr múltiples propósitos relacionados con su fabricación, tales como el almacenaje y la liberación controlada del principio activo.

De forma general se puede afirmar que estos sistemas aportan las siguientes ventajas (Couvreur et al., 1993):

Proteger al material activo que se pretende encapsular frente a su inactivación química, enzimática o inmunológica.

Mejorar el transporte de la molécula biológicamente activa hasta lugares difíciles de alcanzar, así como de su penetración en la célula.

Aumentar la especificidad de acción y la eficacia del fármaco en el blanco celular y/o molecular. Así, con dosis más pequeñas la activi- dad terapéutica obtenida es, al menos, idéntica y los efectos secun- darios menores.

Disminuir la toxicidad en ciertos órganos mediante la modificación de la distribución tisular de la molécula biológicamente activa que se pretende transportar.

Prolongar el tiempo de residencia del fármaco en el organismo, así como controlar su liberación. Todo ello implica disminuir la frecuencia de tomas e, indirectamente aumentar el cumplimiento del trata- miento por parte del paciente.

En general, se puede concluir que las principales ventajas de las cápsulas son:

Ofrecer una protección al material y/o fármaco encapsulado de su eventual degradación en las condiciones de almacenamiento y/o biológicas.

En la Figura 1.4 se muestra el perfil de liberación de los fármacos tra- dicionales (pastillas e inyecciones) que aumenta después de cada administra- ción, y decrece hasta la siguiente dosis. El punto clave en la administración de fármacos tradicional es que el nivel en sangre del agente activo debe permanecer entre un valor máximo, que representa el nivel tóxico, y un nivel mínimo, por debajo del cual el fármaco no es efectivo. En los sistemas de liberación controlada el nivel del fármaco en sangre sigue el perfil mostrado en la Figura 1.4. permaneciendo constante entre los niveles máximos y mínimos deseados, durante un largo periodo de tiempo (Del Valle, E.M. et al., 2009).

(Del Valle, E.M. et al., 2009)

Figura 1.4. Perfil de liberación en sangre de un fármaco

Dentro de las aplicaciones de la encapsulación una de las más prometedoras es la basada en la inmovilización de las células, tejidos o enzi- mas en estructuras poliméricas, con el fin de sustituir parcial o totalmente tejidos u órganos dañados o disfuncionales, así como desarrollar un sistema farmacéutico que permita la liberación continua y controlada de productos terapéuticos. De esta forma, el espectro de aplicación de esta tecnología

abarca un gran número de patologías (Herrero et al., 2007; Broeckx et al., 2003):

• Enfermedades del sistema nervioso central: Alzheimer, Parkinson, Enfermedad de Hungtinton.

• Alteraciones endocrinas: Enanismo, Hipoparatiroidismo, etc. • Cáncer.

• Desarrollo de órganos bioartificiales: Diabetes, cirrosis, etc. • Otros: Hemofilia, anemia, etc.

En concreto, las células madre son células con capacidad de semi- rrenovación ilimitada y prolongada que pueden dar lugar, como mínimo, a un tipo de células hijas altamente diferenciadas. Algunas células madre son ca- paces de iniciar su diferenciación para dar lugar a cualquier tipo celular espe- cializado del organismo adulto. Las células madre se encuentran en embriones y también en una gran variedad de tejidos adultos, de donde pueden ser aisla- das, cultivadas, manipuladas y reimplantadas. Las células madre pueden con- ducir al tratamiento de importantes enfermedades, ya que pueden diferen- ciarse en células musculares cardíacas (infartos), neuronas (Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas), células productoras de insulina (díabe- tes), etc., permitiendo conseguir, al menos en modelos animales, elementos sustitutivos para los tejidos dañados (Benita, 1996).

La inclusión de células madre terapéuticamente activas en sistemas de microencapsulación, asegura tanto la protección mecánica como el inmuno- aislamiento del injerto, esto es, el enmascaramiento frente a la respuesta inmune del huésped y consecuentemente su actividad a largo plazo. Además, una vez implantadas las células secretaran el producto de novo, lográndose un tratamiento más fisiológico y efectivo (Herrero et al., 2007; Galán et al., 2005; Broeckx et al., 2003).

En la Tabla 1.1. se recoge un resumen de las principales líneas celula- res inmovilizadas en microcápsulas poliméricas y sus aplicaciones terapéuticas más importantes (Pedraz et al., 2004).

Tabla 1.1. Principales líneas celulares inmovilizadas y sus correspondientes aplicaciones terapéuticas

Línea celular Aplicaciones terapéuticas

Fibroblastos Cáncer, Enf. Metab., SNC, Enf. Genéticas

Mioblastos Cáncer, Enf. Metab., SNC, Enf. Genéticas

Células renales Cáncer, Hemofilia, SNC

Islotes de Langerhams Diabetes

Células ováricas Enfermedad de Fabry

Células paratifoideas Hipoparatiroidismo

Hepatocitos Transplante de hígado

Condriocitos Regeneración de hueso y cartílago

Células de Leydig Reemplazamiento hormonal

Células adrenales cromafines Enfermedad de Parkinson, Dolor Crónico Células madre Regeneración de hueso, SNC, Enf. Endocrinas PC12 feocromocitoma Enfermedad de Parkinson

Mieloma Factor de crecimiento hepático

Hibridoma Cáncer, producción de anticuerpos

Células tumorales Vacuna antitumoral, interleuquinas

Células de retina Enfermedad de Parkinson

Células productoras vect. virales Cáncer

Bacterias Eliminación de urea

(Abreviaturas: Enf.: enfermedad; SNC: sistema nervioso central; Metabólic: Metabólicas; Vect: vectores)

Por otra parte, a diferencia de otras alternativas biomédicas actuales en estudio, como la terapia génica in vivo, la tecnología de encapsulación celular no altera el genoma del huésped, lo que ofrece unas mayores garantías para su uso clínico.

Finalmente, la gran versatilidad de esta estrategia permite que las células encapsuladas puedan emplearse tanto para tratamientos localizados (tumores sólidos), regionales (cerebro) como sistémicos (diabetes) (Angelova et al., 1999; Benita, 1996; De Vos et al., 2002; Orive et al., 2003; Orive et al., 2004; Tseng et al., 1997).