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Siendo la validación de procesos una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario que todo proceso de fabricación ya sea de formas farmacéuticas estériles y/o no estériles utilicen equipos y áreas con características estandarizadas (Calificadas); reflejados en las Tablas N°1: Calificación de los Equipos a Emplear, Tabla N°2: Calificación de Áreas y Tabla N°3: Calificación de la Instrumentación Analítica, las mismas que garantizan que el laboratorio cuenta con la certificación de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), dando como resultado productos que cumplen con las exigencias gubernamentales20.
En la Tabla N° 4 se presentan los resultados obtenidos para los parámetros de descripción y humedad, en la fase de mezcla, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; se aprecia que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con lo especificado en el Protocolo de Validación, con una humedad promedio de 3,1%, y descripción conforme. El parámetro Descripción es un criterio de Laboratorios Farmacéuticos Markos S.A.C a tomar como medida en la fase de mezclado (Operación unitaria), para determinar si se realizó una adecuada mezcla y de esta manera proceder al siguiente paso en los análisis, ya que esta operación de mezclado de sólidos (Evento que tiende a producir una distribución al azar de partículas diferentes); tiene como objetivo lograr la distribución más regular posible de los componentes en la totalidad, sin que las materias primas cambien sus propiedades, físicas o químicas. Asimismo el parámetro humedad es importante porque si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y taponará los tamices y que durante el secado formará agregados duros que habrá que moler; por otro lado una excesiva humedad puede ocasionar Ruidos en la tableteadora (Se producen por el rozamiento, por la adhesión de la masa de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón inferior); y/o un Pegado (Cuando todo o parte de la tableta se pega a los punzones o a la matriz) 21, 22.
En la Tabla N°5 se presentan los resultados obtenidos para el parámetro descripción, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; donde se aprecia que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con los especificado en el protocolo de validación. Esta prueba es importante
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ya que permite observar cualitativamente posibles problemas de laminación y decapado (Ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas después), cuyas causas probables suelen ser: Gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el aire durante la compresión, y que no haya una deformación plástica; El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de compresión; Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos; Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes; Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresión; y/o Matrices con superficies de expansión que hacen que la tableta se parta cuando ascienda el punzón inferior al no haber espacio para desalojar el aire23, 24.
En la tabla N°6, se presentan los resultados obtenidos para el parámetro Control de Peso, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; donde se aprecia que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con los especificado en el protocolo de validación; lo que demuestra que el proceso de tabletas se encuentra bajo control y su comportamiento ha sido estable durante todo el proceso, para ello se realizó el análisis estadístico de la capacidad de proceso, obteniéndose para el lote 1 un Cp de 2,543 para el lote 2 un Cp de 2,435 y para el lote 3 un Cp de 2,441; lo que resulta aceptable porque al tener un Cp mayor a 1.33 indica que la capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones; asimismo se obtuvieron para el lote 1 un CpK de 2,931 para el lote 2 un CpK de 2,874 y para el lote 3 un CpK de 2.744, lo que indica que el proceso se encuentra bajo control y centrado22, 23, 24.
El índice de Rendimiento o Capacidad Real (CpK), es una modificación del Cp, con el fin de evaluar la ubicación de la media con respecto a los límites de especificación. Si la media del proceso corresponde al valor nominal de la especificación, CpK es igual a Cp, es decir, el proceso se encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre será menor. El problema que surge a partir de este índice es la cuantificación de la centralización, ya que es un índice estricto y sólo indica si la media del proceso está centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no necesariamente está fuera de las especificaciones21, 24, 25, 26, 27.
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En la tabla N°7, se presentan los resultados obtenidos para el parámetro Fuerza de Ruptura, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; encontrándose en promedio 17,41 Kg-fuerza; el cual demuestra que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con los especificado en el protocolo de validación (No menos de 5 Kg – fuerza). Hay que recordar que una excesiva dureza se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y humectabilidad del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva presión de compactación; asimismo se realizó un análisis de varianza de un solo factor, obteniendo un F práctico de 0,32008918, el cual es menor que el F teórico (3,682) indicando que no existe variabilidad entre la fuerza de ruptura de los lotes y que el proceso se encuentra dentro de los límites preestablecidos en el Protocolo de validación17.
En las tablas N°8 y N°9, se presentan los resultados obtenidos para las especificaciones: Dimensiones del ancho de la tableta, y dimensiones del largo de la tableta, evidenciándose que las tabletas presentan en promedio 7,55 mm de ancho y 19,34 mm de largo; los cuales se encuentran dentro del parámetro preestablecido en el Protocolo de Validación. Este parámetro dimensiones es crucial, no sólo para reproducir tabletas de aspecto idéntico, sino también para asegurar que en cada lote de producción se podrá emplear determinados componentes de envasado24.
En la Tabla N°10, se presentan los resultados obtenidos para el parámetro Friabilidad, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; obteniéndose como resultado promedio 0.13; el cual demuestra que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con lo preestablecido en el protocolo de validación (No mayor de 1%); es decir no existe Fragilidad (Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, también por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presión de compactación); asimismo se realizó un análisis de varianza de un solo factor, obteniendo un F práctico de 0,27317073, el cual es menor que el F teórico (3,885), indicando que no existe variabilidad entre la friabilidad de los lotes. La friabilidad evalúa la capacidad de las tabletas a resistir el desgaste, abrasión o rotura por rozamiento durante el envase, en condiciones de almacenamiento, transporte o manipulación antes de su uso27.
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En la Tabla N°11, se presentan los resultados obtenidos para el Parámetro Desintegración, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg, obteniéndose como resultados para los tres lotes en estudio en promedio de 17’15’’, encontrándose dentro de los parámetros preestablecidos en el Protocolo de Validación (No mayor de 25 minutos). En la desintegración de los fármacos depende del diluyente utilizado, el tipo y cantidad de aglutinante y de desintegrante, cantidad de lubricante, la presión de compactación y el método de incorporación27.
En las Tabla N°12 y N°13: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Aspecto, e Identificación de Paracetamol – Diclofenaco se evidencia que los tres lotes cumplen con estos parámetros.
En la Tabla N°14, se presentan los resultados obtenidos para el Parámetro Dosaje de Paracetamol - Diclofenaco, en la fase de Producto Terminado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg, obteniéndose como resultados: 495,25 mg/Tableta de Paracetamol y 49.98mg/Tableta de Diclofenaco; evidenciándose que los tres lotes cumplen con los parámetros preestablecidos, asimismo se realizó un análisis de varianza de un solo factor, evidenciándose un F práctico de 3,14810719,para paracetamol; un F práctico de 4,27996481, para diclofenaco, los cuales son menores que el F teórico (5,14325285), indicando que no existe variabilidad entre los lotes y que el dosaje se encuentra dentro de los límites preestablecidos en el Protocolo de validación. Para asegurar la potencia de las tabletas de Paracetamol – Diclofenaco se lleva a cabo la prueba de Uniformidad de Dosis. Para esta prueba la USP exige que se pesen 10 tabletas y el criterio de aceptación señala que la RSD (Desviación Estándar Relativa) no debe exceder 6% y la dosis debe estar entre 85 % - 115%. Si una unidad quedara fuera del 85% - 115% y ninguna está fuera del 75% - 125% de lo declarado y/o la RSD es menor o igual al 6% se debe repetir la prueba con otras 20 tabletas adicionales, de éstas ninguna podrá exceder el 75% - 125% y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%. Los datos se obtuvieron de un muestreo a varios tiempos del proceso, como se observa en la Tabla N°15, donde se aprecia que los tres lotes cumplen con el mencionado análisis obtenido valores de RSD menores a 6%28.
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El análisis de disolución realizado a las tabletas en cada una de las fracciones proporciona valores de Paracetamol – Diclofenaco por encima de 80 % como se detalla en la Tabla N°16, donde se presentan los resultados obtenidos para el Parámetro Disolución, en la fase de Producto Terminado, es decir, a los 60 minutos de encontrarse en el disolutor, las tabletas liberan más del 96.26% de contenido de paracetamol y 91.11 % de contenido de Diclofenaco, encontrándose dentro de los límites preestablecidos en el Protocolo de validación28.
En la Tabla N°17: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Control de Hermeticidad, se encontró que cumple con las especificaciones establecidas por lo que el proceso está controlado; esta prueba ayuda a monitorizar todo el procesos de blsiteado, revisando sellado, ausencia de filtraciones, troquelado uniforme.
En las Tablas N° 18 y N°19: Datos en los análisis en la fase de Acondicionado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. se indica que durante la etapa de acondicionado se evaluó la presencia del producto, control de vencimiento y lotizado, impresión de datos y embalaje completo, encontrándose que cumple con las especificaciones establecidas por lo que el proceso está controlado, garantizando la calidad del producto.
El proceso de manufactura de los tres lotes evaluados fue realizado por los mismos operarios de fabricación, tableteado, y acondicionado bajo la misma supervisión y siguiendo el procedimiento que estipula la guía de manufactura por lo que se aprecia que el proceso de fabricación fue reproducible en operatividad durante su desarrollo; asimismo durante el proceso de manufactura de los tres lotes evaluados se cumplió con todos los parámetros indicados en la guía por lo que se establece en merito a la evaluación que el proceso no sufrió desviación del mismo durante la fabricación de los tres (3) lotes20, 21.