Practice in-between: the intrinsic connection between process

I.4.2.

Como ya se ha discutido previamente, la reacción de Vorbruggen requiere la presililación de la base nitrogenada antes de su acoplamiento con el ortoéster de ribosa

80.

En la literatura existen múltiples condiciones para efectuar la reacción de sililación siendo el principal problema la relativa rapidez de hidrólisis de las bases sililadas que requieren el uso de condiciones de reacción estrictamente anhídras. Este hecho condiciona que los tiempos descritos para la reacción de sililación varien desde 1 h hasta más de 24 h, y que deban ser optimizados para cada base. Otro inconveniente adicional es que las bases nitrogenadas exhiben una muy pobre solubilidad en los disolventes más habituales lo que suele conllevar reacciones de baja reproducibilidad.

Desde un punto de vista práctico, la reacción se lleva a cabo calentando un agente sililante y la correspondiente base nitrogenada. Como agentes sililantes se han

empleado cloruro de trimetilsililo (TMSCl)120, hexametildisilazano (HDMS)121, N-

(trimetillsilil) imidazoles,122 trimetillsililacetato de etilo,123 ó trimetilsililacetales de

cetena.124 El HMDS es un reactivo estable, de manejo sencillo, asequible y

comercialmente disponible y es considerado el reactivo de elección para la sililación de

120

Langer, S. H.; Connell, S.; Wender, I. J. Org. Chem., 1958, 23, 50-58.

121

Pinnick, H. W.; Bal, B. S.; Lajis, N. H. Tetrahedron Lett., 1978, 19, 4261-4262.

122

Corey E. J.; Venkateswarlu, A. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6190-6191.

123

Nakamura, E.; Hashimoto, K.; Kuwajima, I. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 805-808.

124

- 47 -

las bases.125 Sin embargo, debido a su pobre capacidad sililante y a la baja nucleofilia

de las nucleobases, se suele requerir la adición de un activador. La combinación de sulfato amónico y/ó TMSCl con HMDS es la más extendida en la bibliografía para la sililación de las bases.

Con estos precedentes, se procedió a ensayar la sililación del uracilo con HDMS en presencia de sulfato amónico anhídro en diferentes condiciones de reacción (Tabla

1). Es de destacar que debido a la inestabilidad de 2,4-bis((trimetilsilil)oxi)pirimidina 48,

la evolución de la reacción no se puede seguir por cromatografía en capa fina (CCF). Sin embargo, dado que el uracilo libre no es soluble a 80 ºC en HMDS pero si lo es el uracilo sililado, consideramos que la reacción había finalizado cuando la mezcla presentaba un aspecto transparente y había desaparecido toda turbidez.

Tabla 1. Reacción de sililación de uracilo. Efecto de la cantidad de HMDS y catalizador.

125

a) Cossy, J.; Pale, P. Tetrahedron Lett., 1978, 6093-6109. b) Torkelson, S.; Ainsworth, C.

Synthesis, 1976, 722-724.

Entradaa HMDS (eq.)

Catalizador

(eq.) t (h) Resultados

1 1 eq. - 24 Persiste precipitado

2 1.5 eq. - 24 Persiste precipitado

3 2 eq. - 24 Persiste precipitado

4 2.5 eq. - 12 Total disolución

5 3 eq. - 12 Total disolución

6 2.5 eq. TMSCl (0.1 eq.) 3 Total disolución

7 2.5 eq. TMSOTf (0.1 eq.) 3 Total disolución

a

La reacción se llevó a cabo con 1 equivalente de 3 en presencia de 0.2 equivalentes de (NH4)2SO4, HMDS a 80 ºC.

- 48 -

De los resultados mostrados en la Tabla 1, se pudo deducir como mejores condiciones de reacción las que empleaban 2,5 equivalentes de HMDS por equivalente de uracilo (Tabla 1, entrada 4). El empleo de cantidades superiores a 2,5 equivalentes de HMDS no parecía mejorar el rendimiento de la reacción ni acortar los tiempos de la misma (Tabla 1, entrada 5).

Con la finalidad de acelerar el proceso se decidió hacer dos ensayos adicionales en los que la reacción de sililación se realizaba en presencia de un ácido de Lewis: TMSCl ó triflato de trimetilsililo (TMSOTf) (Tabla 1, entradas 6 y 7). En ambos casos se observó una mejora considerable en el tiempo de reacción (3 h frente a 12 h, comparar en la Tabla 1 la entrada 4 con las entradas 6 y 7). Puesto que el TMSCl es más estable frente a la hidrólisis que el TMSOTf, y además mucho más asequible, la combinación de

HDMS/(NH4)2SO4/TMSCl fue la seleccionada para ensayar la reacción de N-

glicosidación. El protocolo se puso a punto con uracilo, pero a lo largo de esta memoria se ha empleado con todas las bases nitrogenadas analizadas.

I.4.3.

A continuación, se estudió la viabilidad de la reacción de Vorbruggen empleando ortoésteres de pentenilo como donadores de glicosilo. De acuerdo con los precedentes

del uso de n-pentenil ortoésteres, las reacciones de glicosidación, requieren el uso de

una fuente de ión yodonio y un ácido de Lewis (Figura 7). En estas condiciones, la

activación del NPOE 80 se producirá de forma remota por ataque del ión yodonio sobre

el doble enlace terminal del grupo n-pentenilo generando el intermedio A (Figura 7).

Este intermedio evoluciona hacia la formación del ión furanilio B que por expulsión de 2-

yodometilfurano126 genera el ión dioxolenio127 C que finalmente será el que experimente

el ataque nucleófilo en la reacción de glicosidación.

126

Mach, M.; Schlueter, U.; Mathew, F.; Fraser-Reid, B.; Hazen, K.C. Tetrahedron,2002, 58, 7345-7454.

127

Fraser-Reid, B.; Grimme, S.; Piacenza, M.; Mach, M.; Schlueter, U. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4687−4692.

- 49 -

Figura 7. Activación de NPOEs en reacciones de glicosidación.

Desde un punto de vista práctico, decidimos comenzar con un estudio detallado

del acoplamiento entre el ortoéster 80 y el uracilo sililado 48 (Esquema 28). De este

modo, pensamos, quedarían sentadas las bases para extender la metodología a la síntesis de cualquier otro nucleósido, pudiendo ser modificados tanto el ortoéster como la nucleobase de partida.

En los primeros ensayos se trató el 1,2-ortoéster de pentenilo 80 con el uracilo

sililado 48 (1 equivalente),preparado in situ por tratamiento deluracilo 3 con HDMS (2.5

equiv.)y TMSCl (0.1 equiv.) en presencia de (NH4)2SO4 yempleando como activadores

N-yodosuccinimida (NIS) (1.1 equiv.) y Yb(OTf)3 (0.1 equiv.). Cuando se empleó CH2Cl2 como disolvente, no se observó la formación del producto de acoplamiento deseado

sino que por el contrario se aprecia la obtención de dos nuevos productos 81 y 82, cuya

formación se atribuyó a procesos de transposición e hidrólisis del ortoéster de partida, respectivamente.