PREEMPTIVE PRIORITY QUEUEING

La inflamación articular persistente de las articulaciones lleva a la destrucción del cartílago articular y el hueso subyacente, lo que radiológicamente se traduce principalmente en el pinzamiento del espacio articular y erosiones articulares. Una medida clave de desenlace en AR es la valoración y cuantificación de esta destrucción articular. El patrón oro clásico de valoración de esta destrucción articular son las radiografías simples (figura 1), que cuentan con la ventaja de ser accesibles, reproducibles y tener un bajo coste económico. Hoy en día se cuenta con técnicas de

imagen más avanzadas y sensibles que detectan lesiones articulares de forma más temprana como por ejemplo la ecografía y la resonancia magnética nuclear (RMN), pero que presentan la desventaja de no estar estandarizada y validada aún su utilización para la cuantificación del daño articular.

Figura 1. Radiografías manos y pies de paciente con AR avanzada con marcada destrucción articular.

Existen varios métodos para cuantificar el daño radiográfico de la AR, difieren entre sí en la forma de puntuar el daño, siendo que los más simples aquellos que asignan una puntuación global por articulación, mientras otros asignan varios puntajes a cada articulación según diferentes tipos de alteraciones presentes en la misma. Los más utilizados son los índices de Sharp y Larsen. En nuestro estudio se utilizó el índice de Larsen que valora el grado de destrucción articular con un puntaje único para cada articulación que va de 0 a 5 según presencia de pinzamiento y/o erosiones articulares. (25, 26) Este método es por tanto un método cuantitativo que mide la severidad de las erosiones articulares y tiene la ventaja de hacerse sobre radiografías estándar de manos y pies, siendo reproducible de forma satisfactoria y sensible al cambio. (26)

1.5. ETIOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La etiología de la AR es aún desconocida, a pesar que en los últimos años se han estudiado e identificado múltiples factores de riesgo para su desarrollo. Se sabe que intervienen factores genéticos y ambientales y que la interacción de ambos puede ser determinante en el desarrollo de la enfermedad. Entre los factores ambientales el tabaco ha sido ampliamente estudiado y actualmente está reconocido como un importante factor de riesgo de AR. (27-33)

1.5.1. Factores genéticos

Desde hace más de 30 años que se sabe que existe un factor de susceptibilidad genética en la AR (34). Esto ha sido demostrado por varios estudios donde se observó

la presencia de una concordancia de la enfermedad en familiares de primer grado de entre el 2 y 4 % y en gemelos monozigotas de entre el 12 y 15 %, mientras que en la población general es de entre el 0.5 y 1%. (35-38) Se ha estimado que el componente genético de la AR supone aproximadamente un 60% de los factores desencadenantes de la enfermedad. (37)

La AR es una enfermedad genética compleja, lo que significa que son numerosos los alelos que contribuyen al riesgo de desarrollo de la enfermedad, aportando cada uno de ellos un riesgo modesto o bajo. En 1976 el grupo de Stasty observó la presencia de una alta frecuencia del alelo HLA-DRB1*04 en pacientes con AR. (34) Desde entonces los genes HLA han sido los más estudiados y mejor caracterizados en relación a la predisposición al desarrollo de AR. Así, tras esta descripción inicial de la AR con el HLA-DR4 (HLA-DRB1*04) se demostró que no era uno sino varios de sus alelos (DRB *0401, *0404, *0405 y *0408) los asociados con la AR. Posteriormente se describió también la asociación de la enfermedad con otros alelos HLA-DRB como *0101, *0102 y *1001. Hoy en día se sabe que todos estos alelos codifican para una misma secuencia de 5 aminoácidos de la tercera región hipervariable de la cadena beta de la molécula DRB1, una región que es fundamental en el proceso de reconocimiento antigénico, ya que determina un bolsillo de unión a péptidos (figura 2). Basándose en esta observación se formuló la hipótesis del epitopo compartido (EC) o epitopo reumatoide (ER) que predice que estas moléculas DRB1 se unirían a el o los mismos péptidos provocando una respuesta inmune que conduciría al desarrollo de la AR. (39) La presencia de estos alelos no solo incrementa el riesgo de padecer AR, sino que en numerosos estudios su presencia se ha asociado con

interacciones con factores medioambientales como el tabaco, (32, 40-43) así como también a un peor pronóstico, con un mayor grado de destrucción articular y presencia de manifestaciones extra-articulares. (8, 44, 45) Este peor pronóstico es especialmente evidente cuando el ER se incluye dentro de los alelos DRB1*04, especialmente con el alelo *0401. Pero el HLA-DRB1 explica solamente un tercio del componente genético de la AR, (46, 47) por lo tanto se debe asumir que existen numerosos genes que influyen en la AR fuera de la región HLA.

Figura 2. Molécula HLA-DR4 con la posición de la secuencia del ER. Estructura del HLA-DRB1*0401/DRA1*0101 unida a un péptido humano derivado del colágeno tipo II (esferas en gris oscuro), muestra la ranura de unión al péptido creada por las estructuras helicoidales de las cadenas alfa y beta del HLA-DR con el ER (en rojo) en el lugar del bolsillo de unión 4. Modificada de Bax et al (48)

α1

ß1

Existen dos grandes aproximaciones para la identificación de los genes que confieren susceptibilidad a la AR, los estudios de asociación y los estudios de ligamiento y mapeo (rastreo sistemático del genoma, conocidos como whole genome scans, WGSs). Con estos estudios, se han identificado muchos otros polimorfismos genéticos que también contribuyen al desarrollo de la AR aunque en menor medida. Entre ellos destaca como segundo mayor gen de susceptibilidad para el desarrollo de AR el PTPN22 (variante funcional de la proteína intracelular de la tirosina fosfatasa N22), que duplica el riesgo de AR seropositiva (FR y ACPA positivo (49)) en heterozigotas y lo cuadriplica en homozigotas. (50, 51) Otros genes de susceptibilidad de AR en poblaciones de ascendencia europea son el STAT4, (52, 53) un factor de transcripción clave en la regulación de la respuesta inmune que interviene en la señalización de vías que promueven la diferenciación de linfocitos T CD4 a Th1 y Th17, los cuales están involucrados en la patogenia de la AR y el TRAF1/C5. (54, 55) Hasta ahora, los estudios de asociación han estado limitados a pequeñas regiones del genoma que contienen genes candidatos o que han sido identificadas en estudios familiares de ligamento, pero la reciente disponibilidad de estudios de genoma completo (genome-wide association studies, GWASs) ha añadido numerosos nuevos loci potenciales de susceptibilidad para AR (Figura 3). Estudios replicativos y de mapeo fino serán necesarios para establecer el papel de estos nuevos locus en la susceptibilidad a AR.

Figura 3. Genes de susceptibilidad para Artritis Reumatoide (48)

1.5.2. Factores medioambientales

Como se ha señalado previamente, los factores genéticos justifican aproximadamente el 60% del riesgo de AR, quedando por lo tanto una proporción de otros factores que intervendrían también en el desarrollo de la enfermedad. Múltiples factores ambientales han sido estudiados en su implicación con la AR, aunque la evidencia científica no es concluyente en algunos casos. A continuación se revisan los factores ambientales más destacables.

Hormonal. La mayor prevalencia de AR en mujeres, especialmente durante los años

fértiles y la frecuente mejoría de la enfermedad durante el embarazo (56) obligan a considerar el posible papel hormonal en la susceptibilidad a la enfermedad. Se ha observado una reducción del riesgo de AR en mujeres que toman anticonceptivos orales, (57) (aunque otros estudios muestran resultados discordantes), que presentan antecedentes de lactancia prolongada (más de 12 meses en total) o han tenido una menarquia temprana; (58) mientras que una menopausia precoz favorecería el riesgo

de AR. (59) Por otro lado, en hombres con AR, se han observado niveles de hormonas sexuales masculinas, especialmente testosterona, disminuidos; mientras que no se han observado diferencias en los niveles de hormonas sexuales en mujeres con AR y controles sanos. (60)

Factores socioeconómicos. Es sabido que el estatus socioeconómico influye en el

curso de la enfermedad, pero éste también podría determinar un aumento en el riesgo de desarrollar la misma. (61) Se ha observado una asociación inversa entre el nivel de educación formal y el nivel socioeconómico definido por la actividad laboral y el riesgo de desarrollar AR. (62, 63)

Factores dietéticos. La dieta mediterránea, rica en pescado, aceite de oliva, verduras

cocidas y fruta ha mostrado tener un papel protector frente a la AR lo que podría deberse al alto contenido de ácidos grasos omega 3 de estos alimentos. (64, 65) Algunos estudios han analizado el consumo de carnes rojas en relación al riesgo de desarrollar AR, pero no ha podido establecerse ninguna relación clara entre la AR y este factor nutricional. (66)

Vitamina D. La vitamina D ha sido ampliamente estudiada en su implicación en

diferentes enfermedades autoinmunes. Su rol en relación al riesgo de desarrollo de AR es “equívoco”, (67, 68) aunque parece existir una asociación inversa entre el consumo de vitamina D y AR. (69) Se ha observado una marcada prevalencia de déficit de vitamina D en series de pacientes con AR, pero no se ha establecido el rol que ello pudiera tener en el desarrollo de la enfermedad. (70-72)

Alcohol. Según un estudio danés recientemente publicado el consumo de alcohol

tendría un efecto protector de la AR, siendo el mismo dosis dependiente, observándose una mayor disminución del riesgo de AR en aquellos pacientes portadores del EC. (73, 74)

Café. Múltiples estudios han analizado el efecto del consumo de café sobre la AR pero

los resultados son discordantes. (75-77) Podría existir un aumento del riesgo de AR en relación al consumo de altas dosis de café (más de 10 tazas al día). (73)

Infecciones. Varios agentes infecciosos han sido estudiados e implicados en el

desarrollo de la AR basándose en una mayor frecuencia de serologías virales positivas o su presencia en líquido sinovial de pacientes con AR, sin embargo, su papelcomo agente desencadenante de la enfermedad es aún controvertido. Posiblemente los agentes infecciosos participen en el desarrollo de la enfermedad en un contexto de predisposición genética y no de forma aislada sino interactuando conjuntamente con otros factores de riesgo. Cabe destacar el gran interés que en los últimos años ha despertado la Porphyromonas gingivalis como posible estímulo para el desarrollo de la

AR. La P. gingivalis es el agente causal principal de la periodontitis, enfermedad más

frecuente en sujetos con AR (el doble que en sanos). (78) Contiene proteínas citrulinadas endógenas y expresa una enzima con capacidad de citrulinación, (79) y produce una inflamación crónica (caracterizada por la presencia de citoquinas proinflamatorias y TNF) y erosiva, con destrucción del hueso periodontal. (80) Ambas enfermedades (AR y periodontitis) están relacionadas con la presencia del HLA-DRB1 y pueden presentar una severidad clínica y radiológica similar. (81)

Sílice. La exposición a cristales de sílice es un factor de riesgo de AR bien definido. El

sílice está presente en la industria minera, de construcción, cerámicas, vidrio, agricultura y asimismo sectores como la electrónica; y se ha señalado que duplica el riesgo de AR en análisis ajustado por exposición al tabaco. (82)

Tabaco. El tabaco es el factor de riesgo ambiental para el desarrollo de la AR más

ampliamente estudiado y reconocido. Hace ya más de 20 años que Vassey et al (27) sugirieron por primera vez su implicación en la AR al observar inesperadamente dicho efecto en su estudio sobre el efecto de los anticonceptivos orales en la AR. Desde entonces este efecto del tabaco ha sido reproducido y confirmado en múltiples estudios de casos y controles y cohortes. (28, 83-86) Dichos estudios analizaron el efecto del tabaco sobre la AR como factor de riesgo para su desarrollo y su fuerte interacción con factores genéticos y los ACPA, así como también su efecto en la evolución clínica, radiológica y respuesta a tratamientos modificadores de la enfermedad han determinado un mejor conocimiento de la enfermedad. Más adelante se comenta en detalle el efecto del tabaco en los diferentes aspectos de la AR.