Proof of Theorem 5.2 (convergence of surrogate ML polytope)

Mientras la actividad antibacteriana de las quinolonas antiguas se limitaba esencialmente a la familia Enterobacteriaceae, los agentes más modernos poseen un amplio espectro de actividad que incluye bacterias gram negativas, gram positivas, micoplasmas y anaerobios. Sin embargo, hay una tendencia entre las quinolonas a que el aumento de actividad contra gram positivos sea a expensas de una relativamente menor actividad contra microorganismos gram negativos (Percival, 1991).

A continuación se resume la actividad in vitro de las quinolonas frente a los distintos grupos de microorganismos.

Enterobacterias

Las quinolonas son activas contra las especies de la familia

Enterobacteriaceae. Contra la mayoría de estas especies, el ácido nalidíxico, el

ácido pipemidínico y la cinoxacina tienen actividades similares (CIMs entre 1 y 4 g/ml). El primer derivado quinolónico, el ácido oxolínico, es bastante más activo (CIMs  0,5 g/ml). Las fluoroquinolonas poseen mucha mayor actividad que las quinolonas antiguas frente a estos microorganismos. La norfloxacina, por ejemplo, es de 10 a 100 veces más activa que el ácido nalidíxico (Barry, 1989). Se ha observado que la ciprofloxacina es uno de los agentes de este grupo más activos contra las enterobacterias, mientras que la difloxacina es uno de los menos activos (Phillips y col, 1988). Son ejemplos de la sensibilidad de las enterobacterias a las fluoroquinolonas la CIM de la enrofloxacina frente a cepas de Escherichia coli aisladas de leche de vacas con mastitis de 0,14 g/ml (0,03-1 g/ml) (Walser y col., 1993), la CIM de la orbifloxacina de 0,05-0,78 g/ml ante cepas de Escherichia coli aisladas a partir de cerdos con gastroenteritis (Hamana y col., 1994) o la CIM de la difloxacina frente a Proteus mirabilis, Escherichia coli, Salmonella spp. y

Klebsiella pneumoniae (0,06 g/ml) (Vancutsem y col., 1990).

Otros aerobios gram negativos

Otros microorganismos gram negativos sensibles a las fluoroquinolonas son Campylobacter spp., Aeromonas spp. y algunas especies de pseudomonas, brucella, pasteurella, moraxella, bordetella, haemophilus (sobre todo Haemophilus influenzae), vibrio, neisseria, acinetobacter, gardnerella, branhamella y legionella (Barry, 1988; Phillips y col., 1988; Vancutsem y col., 1990; Brown, 1996; Lecoeur Bitchatchi y Kolf Clauw, 1998; García y col., 2000)

Pseudomonas aeruginosa es sensible a muchas fluoroquinolonas, pero

es apreciablemente menos sensible que los bacilos entéricos, siendo todas las cepas resistentes al ácido nalidíxico. La difloxacina es poco activa contra

Pseudomonas aeruginosa. Otras pseudomonas como Ps. florescens, Ps. acidovorans o Ps. putida, son sensibles a las fluoroquinolonas, sobre todo a las

fluoroquinolonas más modernas, (Phillips y col., 1988; Barry, 1989), al igual que ocurre con Moraxella spp., Brucella melitensis, Pasteurella multocida y

Bordetella bronchiseptica (Phillips y col., 1988). La sitafloxacina resultó ser la

fluoroquinolona más activa contra Brucella melitensis (CIM90 = 0,12 g/ml),

seguida por la levofloxacina (CIM90 = 0,5 g/ml), la ciprofloxacina, la

trovafloxacina y la moxifloxacina (CIM90 = 1 g/ml) y la ofloxacina, la

grepafloxacina o la gatifloxacina (CIM90 = 2 g/ml) (Trujillano Martín y col.,

1999).

Gram positivos

La mayoría de las fluoroquinolonas son sólo marginalmente efectivas contra los cocos gram positivos, Listeria spp. y Corynebacterium spp. Los estreptococos, enterococos y los bacilos gram positivos suelen ser resistentes. La sensibilidad de estos microorganismos varía de una fluoroquinolona a la otra. El ácido nalidíxico carece de actividad contra bacterias gram positivas. La temafloxacina o la gemifloxacina son más potentes que la ciprofloxacina o la ofloxacina contra estafilococos y enterococos (Brown, 1996; Hardy y col., 2000). Otras fluoroquinolonas como sparfloxacina o tosufloxacina también han demostrado buena actividad contra estos microorganismos, así como contra

Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes y Bacillus spp. (Brown, 1996).

A diferencia de lo que ocurre con muchos antimicrobianos, los enterococos no son apreciablemente diferentes de otros estreptococos en su sensibilidad a las quinolonas (Phillips y col., 1988). Todos los compuestos son más activos contra estafilococos que contra estreptococos. Los estafilococos son sensibles a las fluoroquinolonas, a pesar de que las CIMs suelen hallarse justo debajo de los puntos de corte de sensibilidad de 1 g/ml. La CIM de la enrofloxacina

contra cepas de Staphylococcus aureus aisladas de leche de vacas con mastitis varió entre 0,03 y 0,5 g/ml (Walser y col., 1993). Los estafilococos coagulasa positivos y coagulasa negativos no difieren significativamente en su sensibilidad a las fluoroquinolonas y parecería que los estafilococos meticilino- resistentes tampoco presentan diferencias con los meticilino-sensibles en su sensibilidad a estos fármacos (Phillips y col., 1988; Barry, 1989).

Anaerobios

Aunque las fluoroquinolonas poseen cierta actividad contra microorganismos anaerobios, algunos autores coinciden en que deben ser considerados clínicamente resistentes (Watt y Brown, 1986; Fernandes y col., 1986; Barry, 1989). Sin embargo, algunas de las fluoroquinolonas más modernas, como temafloxacina, levofloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, moxifloxacina, grepafloxacina, premafloxacina, gatifloxacina y, sobre todo, clinafloxacina y sitafloxacina (DU-6859a), poseen cierta actividad contra bacterias anaerobias (Phillips y col., 1988; Barry, 1989; Boswell y Wise, 1998; Ihrke y col., 1999; Appelbaum, 1999). Bacteroides fragilis y Clostridium

difficile son relativamente resistentes a las quinolonas (Phillips y col., 1988;

Barry, 1989). Las bacterias anaerobias gram negativas (excepto Clostridium

perfringens y las espiroquetas) son, generalmente, resistentes.

Otros microorganismos

Las micobacterias suelen ser poco sensibles a las fluoroquinolonas. Las CIM90 para Mycobacterium tuberculosis se encuentran entre 1 y 2 g/ml y para

Mycobacterium avium son mucho mayores (Phillips y col., 1988; Barry, 1989).

La ciprofloxacina, levofloxacina y grepafloxacina son las que mayor actividad presentaron contra M. tuberculosis (CIM90 = 1 g/ml ); la ofloxacina presentó

una actividad intermedia (CIM90 = 2 g/ml), mientras que la trovafloxacina o

la gemifloxacina son poco activas contra este microorganismo (CIM90 = 164

fluoroquinolonas que contienen un grupo ciclopropilo en la posición 1 (como la ciprofloxacina, enrofloxacina o danofloxacina) tienen actividad contra

Mycobacterium leprae (Brown, 1996). Nocardia asteroides y Ureaplasma ureolyticum son, normalmente, resistentes a las quinolonas. Por la facilidad de

penetrar en los leucocitos, las fluoroquinolonas son activas contra patógenos intracelulares como clamidias y micoplasmas (El Bahri y Blouin, 1991; Brown, 1996; Lecoeur Bitchatchi y Kolf Clauw, 1998). Chlamidya trachomatis es resistente al ácido nalidíxico, enoxacina y norfloxacina, pero, al igual que

Coxiella burnetii, sensible a la difloxacina y ciprofloxacina (Phillips y col.,

1988). La CIM de enrofloxacina frente a cepas de Chlamydia psittaci aisladas de pavos fue de 0,25 g/ml (Butaye y col., 1997). La ciprofloxacina presenta casi el doble de actividad que la norfloxacina, rosoxacina, ácido nalidíxico y ácido oxolínico frente a Chlamidya trachomatis y Mycoplasma hominis (Brown, 1996). La danofloxacina también ha demostrado ser activa contra algunas especies de micoplasmas, como Mycoplasma gallisepticum y Mycoplasma

synoviae (CIM 0,008-0,5 g/ml (Bradbury y col., 1994). Las CIM de la

enrofloxacina contra cepas de Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma

ovipneumoniae y Mycoplasma arginini aisladas de lesiones pulmonares de

ovinos y bovinos se encuentran entre 0,003 y 0,048 g/ml (Eissa y col, 1999). La CIM de fleroxacina frente a Mycoplasma gallisepticum es 0,015 g/ml (Jiang y col., 1998). Mycoplasma synoviae, Mycoplasma pullorum y

Mycoplasma iowae resultaron sensibles a la ciprofloxacina, enrofloxacina y

norfloxacina, mientras que Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma gallinarum,

Mycoplasma gallinaceum y Mycoplasma iners, mostraron menor sensibilidad

(Eissa, 1996).