Qualitative data

I.3.1 Introducción

Los factores de crecimiento hematopoyético incluyen los FEC y las interleucinas. Constituyen un grupo de citocinas necesarias para la proliferación y diferenciación de los progenitores hematopoyéticos. Los factores de crecimiento hematopoyético modulan la diferenciación de las células madre pluripotenciales en células progenitoras comprometidas, las cuales darán origen más tarde a las diferentes líneas celulares. Posteriormente, el crecimiento y maduración de las diferentes líneas celulares está también regulado por otras citocinas. Además, los FEC también estimulan varias funciones de las células mieloides maduras como la quimiotaxis y la fagocitosis. Los factores de crecimiento hematopoyético son sintetizados por varios tipos de células como las células de la estroma medular, células endoteliales, linfocitos y macrófagos. El desarrollo de las técnicas de ADN recombinante ha hecho que se disponga hoy en día de FEC para uso clínico, como la Epo, el G-CSF y el GM-CSF.

I.3.2. Tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético en la infección por el VIH

La infección por el VIH se asocia a múltiples alteraciones de la hematopoyesis que afectan a todas las series. La patogenia de estas alteraciones es múltiple. Por una parte, existen alteraciones de las células progenitoras tanto pluripotenciales como específicas de línea y, por otra, el microambiente medular está alterado (Zon et al, 1988; Moses et al, 1998). La función de los linfocitos T y de las células del sistema mononuclear fagocítico está afectada, y la producción de factores de crecimiento hematopoyético se halla asimismo alterada (Scadden et al, 1990; Moses et al, 1996). A

todo ello hay que añadir la toxicidad hematológica de los tratamientos antirretrovirales y la derivada de los procesos infecciosos o neoplásicos que pueden sufrir estos pacientes (Ribera, 2003).

I.3.2.1. Eritropoyetina

La anemia es la alteración hematológica más frecuente en la infección por el VIH, ya que ocurre en un 30% de pacientes en la fase inicial de la infección, y en el 80- 90% de los pacientes a lo largo de la evolución (Sullivan et al, 1998). La anemia es multifactorial. Puede resultar de lesiones de las células progenitoras hematopoyéticas inducidas por el propio VIH o por las citocinas producidas por las células estromales, de una respuesta deficiente de los progenitores hematopoyéticos a la Epo o bien atribuirse a una producción insuficiente de esta citocina (anemia de los procesos crónicos), a infiltración neoplásica de la médula ósea, a infecciones (oportunistas o no, entre las cuales destaca el parvovirus B19, capaz de producir eritroblastopenia) y a toxicidad de los fármacos antirretrovirales.

La administración de Epo puede resultar eficaz en los pacientes que sufren una anemia del tipo de los procesos crónicos, como es la debida a la propia infección por el VIH o la secundaria a procesos inflamatorios crónicos que sufren estos enfermos. Asimismo, la Epo es eficaz para el tratamiento de la anemia debida a los fármacos antirretrovirales o a la administración de quimioterapia. Sin embargo, el beneficio del tratamiento con Epo se restringe a los individuos en los que el valor de Epo sérica previo al tratamiento es inferior a 500 mU/mL (Phair et al, 1994). La dosis habitual de Epo es 100-200 U/kg, tres veces por semana, hasta la corrección de la anemia, momento en el que se da una dosis semanal, o cada dos semanas, de mantenimiento. El efecto corrector de la anemia que tiene la Epo no sólo se ha limitado a incrementar la

probabilidad de supervivencia de estos enfermos, sino que también ha determinado una mejoría en su calidad de vida.

I.3.2.2. Factores estimuladores de colonias hematopoyéticas

Los FEC (G-CSF y GM-CSF) están indicados en el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH con neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 0,5x109/L) debida a la infección por el VIH, agentes infecciosos o antineoplásicos.

La neutropenia se observa de manera frecuente en los individuos infectados por el VIH y el grado de neutropenia se correlaciona directamente con el grado de inmunodepresión. Su etiopatogenia es multifactorial como en otras citopenias.

La neutropenia y las infecciones son dos efectos adversos que limitan la administración de las pautas de quimioterapia en el tratamiento de diferentes tumores quimiosensibles. En los pacientes infectados por el VIH afectados de un linfoma, la administración de quimioterapia con intención curativa, produce una toxicidad medular más intensa que en la población no inmunodeprimida, debido a que estos pacientes tienen una hematopoyesis alterada. Este hecho puede condicionar un retraso en la administración de los ciclos de quimioterapia, una reducción de las dosis de los fármacos o ambos hechos (Miles et al, 1991). Por ello, en estos pacientes pueden administrarse FEC como tratamiento profiláctico primario de la neutropenia febril.

Los FEC son el tratamiento de elección de la neutropenia cuando es intensa, reversible y se acompaña de infecciones (Groopman y Feder, 1992).

El GM-CSF induce un incremento en la producción de granulocitos, monocitos y eosinófilos. Asimismo mejora la función de estas células (aumento de la producción de superóxido, aumento de la fagocitosis y de la lisis intracelular, por parte de los granulocitos e incremento de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos). En algunos

estudios se había sugerido que el GM-CSF aumentaba la replicación del VIH en los monocitos, en ausencia de tratamiento antirretroviral eficaz. Sin embargo, en estudios recientes se ha demostrado que aumenta el efecto antirretroviral cuando se administra asociado al TARGA. Por lo tanto, se considera que el GM-CSF se puede administrar con seguridad a los pacientes infectados por el VIH, siempre que tomen de manera concomitante tratamiento antirretroviral. La dosis recomendada es de 5 µg/kg al día.

El G-CSF induce un aumento de la producción de granulocitos y, de forma análoga al GM-CSF, también mejora su actividad funcional. En estudios controlados, el empleo de G-CSF en pacientes infectados por el VIH con neutropenia debida al tratamiento antineoplásico, antirretroviral y/o antiinfeccioso, se ha asociado a una menor incidencia de episodios febriles y de ingresos hospitalarios. La dosis recomendada en los estudios iniciales era de 5 µg/kg y día, pero en estudios recientes se ha demostrado que una dosis de 1 µg/kg y día es igualmente eficaz (Ribera, 2003). El objetivo es alcanzar una cifra de neutrófilos superior a 1x109/L y posteriormente mantener cifras entre 1x109/L y 2x109/L, para lo cual suelen ser suficientes dosis de 300µg tres veces por semana. Cuando se administra el G-CSF con el objetivo de reducir la duración de la neutropenia postquimioterapia, se aconseja administrarlo a partir del día de la finalización de la misma, hasta que se supere la cifra de 1x109 granulocitos /L.