SYMMETRY BREAKING
A R ELEVANT F EYNMAN RULES FOR VECTOR BOSON SCATTERING
Durante la fase inicial (FI) y la fase de continuación (FC), diversos cambios tienen lugar en la TB-DR en comparación con la TB sensible a medicamentos. Con esta última, la diferencia entre las dos fases está marcada por la falta de necesidad de continuar con los medicamentos complementarios (E+Z) cuando la carga bacilar se ha reducido al mínimo. Esto es lógico, y de esta manera los medicamentos esenciales pueden ser administrados durante todo el tratamiento. Con la TB-DR, la incapacidad de usar H+R significa que los medicamentos esenciales para el tratamiento deben ser las FQ (especialmente las FQ de nueva generación tales como la levofloxacina o la moxifloxacina) y los 2LI. En tales casos, estos dos me- dicamentos esenciales no pueden darse durante todo el tratamiento, debido a la toxicidad acumulada de los 2LI. Las FQ son la mejor opción (Tabla 8.3), y como son generalmente bien toleradas, se deben ciertamente mantener durante todo el tratamiento. Los 2LI pueden causar efectos secundarios adversos de manera más frecuente pues son usadas por un período de tiempo más largo. Debido a esto, y al hecho de que su capacidad esterilizadora es bastante reducida, se reco- mienda que sean suspendidos cuando la carga bacilar se ha reducido claramente. En otras palabras, en el tratamiento de la TB-DR, la principal diferencia entre la FI y la FC es la suspensión de los 2LI como medicamento esencial. En este caso, la FC debe incluir una FQ y otros medicamentos complementarios que protege- rán a la FQ de manera que pueda hacer su trabajo y no sea seleccionada por los mutantes naturalmente resistentes.
Una vez que este tema es analizado, las decisiones deben centrarse en el tiempo ideal de administración de 2LI y, por ende, la duración de la FI. También falta evidencia convincente sobre este tema. No ha habido ensayos clínicos que comparen la eficacia de los regímenes con diferentes duraciones de administra- ción de medicamentos parenterales en pacientes con cepas drogorresistentes de TB. En el período previo a la administración de la rifampicina, diversos estudios evaluaron regímenes que contienen un aminoglucósido, pero el tiempo de ad- ministración no fue estipulado.
Una revisión de los lineamientos principales revela cierta controversia. La OMS y La Unión recomiendan solo 2 meses de S en el régimen de retratamiento estándar con DPL (denominadas Categoría 2). Para la OMS, que publicó linea- mientos específicos para el tratamiento de pacientes con TB-MDR en 1997, el período de administración parenteral se amplió a un mínimo de 3 meses o hasta la conversión del cultivo. Sin embargo, los lineamientos de la OMS de 2003, aunque mantenían la misma duración de la dosis para el medicamento parente- ral en el régimen de Categoría 2, recomendaban la ampliación a un mínimo de 6 meses para este medicamento parenteral en pacientes crónicos. Además, los lineamientos de la OMS de 2006 y 2008 sugieren “por lo menos 6 meses y por lo menos 4 meses luego de que el paciente se vuelve frotis o cultivo negativo”. CAPÍTULO 8
95 Recomendaciones más recientes de la OMS, publicadas en el año 2011, incre- mentan la duración a un mínimo de 8 meses, un tiempo fijo que no toma para nada en cuenta la conversión bacteriológica, que debe ser la primera premisa para orientar el cambio de la FI a la FC. Esta recomendación controversial ha sido clasificada como temporal y es respaldada por evidencia de baja calidad. Como tal, cada país debe adaptar las recomendaciones a sus circunstancias y pacientes. Los lineamientos de la ATS de 1994 y 2003 establecen que en ausencia de otra opción terapéutica, la dosis máxima acumulada de S que debe ser prescrita es 120 gramos, debido a sus efectos tóxicos. No se hace referencia alguna sobre los 2LI. En 1998, la Sociedad Torácica Británica (BTS, por sus siglas en inglés) recomendó el uso de cinco o más medicamentos para pacientes con TB-MDR e indicó que estas deben ser empleadas hasta que los cultivos se vuelvan negati- vos, luego de lo cual se debe continuar con tres medicamentos. A pesar de que es bastante probable que uno de los medicamentos de 2LI sea uno de los medi- camentos retirados cuando los cultivos se vuelven negativos, esto no está especí- ficamente mencionado. Las opiniones de los expertos son, por ende, contradic- torias. Algunos tienden a recomendar una duración del tratamiento de entre 3 y 6 meses, mientras que otros sugieren un mínimo de 12 meses luego de que los cultivos se vuelven negativos, cuando la sensibilidad a solo cuatro medicamen- tos es probable o incluso durante toda la administración si el paciente presenta daño pulmonar extenso o un alto grado de resistencia.
Considerando que el sitio de acción del medicamento inyectable puede ser exclusivamente extracelular, uno podría esperar una baja eficacia cuando los cul- tivos se vuelven negativos. Sin embargo, los inyectables pueden tener también actividad intracelular. Si así fuera, este grupo de medicamento tendría mayor probabilidad de continuar siendo efectivo incluso después de la conversión del cultivo. Por esta razón, la recomendación sobre la duración de la administración de medicamentos inyectables debe decidirse con respecto a otros medicamentos del régimen, el estado bacteriológico del paciente y el monitoreo cercano de los efectos adversos. Si un régimen proporciona tres medicamentos efectivos de los Grupos 1, 2 y 4 (Tabla 8.4) luego de retirar el agente inyectable, este agente puede ser retirado de manera segura cuando el frotis y/o los cultivos se vuelven negativos. Por el contrario, cuando hay menos de tres medicamentos efectivos, o si cualquiera de ellos pertenece al Grupo 5, se debe tomar en consideración una administración más prolongada del agente inyectable, dependiendo de la eficacia de los medicamentos restantes, el estado bacteriológico del paciente y la presencia / ausencia de efectos indeseables.
Para resumir, en pacientes con TB-MDR o aquellos con TB-DR que tienen mucha probabilidad de ser sensibles a FQ, puede ser suficiente administrar el in- yectable hasta que se confirme la conversión del frotis de BAAR, lo cual puede ser considerado cuando el paciente tiene dos frotis de BAAR consecutivos negativos en intervalos de 1 mes. Con una carga bacilar baja luego de la fase intensiva, la FQ puede ser suficiente, sin la necesidad de un inyectable, si está respaldada por PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS SENSIBLE Y RESISTENTE A MEDICAMENTOS
96
otro medicamento complementario. Uno puede concluir de manera indirecta que los pacientes que presentan frotis de BAAR negativos en una etapa tempra- no (a los primeros 2-3 meses de tratamiento) son muy posiblemente así porque la cepa de M. tuberculosis es sensible a las FQ e inyectables, y no debería haber ningún problema en suspender la FI con la confirmación de frotis de BAAR ne- gativos. Esta recomendación fue seguida en el tratamiento exitoso de 9 meses del régimen de Bangladesh (acortado con DSL) para casos de TB-MDR que no habían recibido previamente DSL. El estudio mostró una curación sin recaída de cerca de 90% con un régimen que incluía solo 4 meses de Km o hasta la conversión del frotis. Esta es una recomendación lógica y muy práctica, puesto que se basa en los resultados de los frotis de BAAR, que son mucho más reproducibles en el campo que los cultivos. En términos de estandarización, 4 meses de FI podría ser una buena opción para pacientes con conversión temprana de frotis.
Por otro lado, para pacientes en quienes hay sospechas claras de que la cepa de M. tuberculosis podría ser resistente a FQ (ya sea con base en la historia de administración de FQ para TB o en los resultados de la PS), la administración del inyectable debe prolongarse hasta después de que los cultivos se hayan converti- do en negativos pues sería el único medicamento esencial del régimen y el único que claramente incrementa las posibilidades de curación. Es también muy proba- ble que estos pacientes se conviertan lentamente a negativo, dando un paráme- tro indirecto para evaluar la posible resistencia a las FQ. Por ende, todos los casos de TB-XDR deben recibir el inyectable por 6–12 meses luego de la conversión del cultivo. Debido a que esto involucra muchos meses de tratamiento, la adminis- tración tres veces por semana en lugar de 1 vez al día podría ser evaluada. Si las circunstancias así lo permiten, se debe considerar la administración intravenosa a través de catéteres por Iargo tiempo.