Recommendations and policy implications

En las últimas décadas, se ha demostrado la importancia de la respuesta inmune en el control del desarrollo y gravedad de la infección y enfermedad por CMV (11,

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101). El control inmunológico de este virus es un proceso complejo y no entendido por completo, en el que participan las respuestas inmunes innatas y adaptativas (22).

4.1. Inmunidad innata

La inmunidad innata representa la primera barrera frente a CMV en el proceso infeccioso. Sin embargo, su importancia en el proceso de control del virus no se conoce aún completamente.

Como otros patógenos, CMV es diana de los receptores Toll-like (TLR). La estimulación de dichos receptores provoca la secreción de citoquinas que reclutan otras células del sistema inmune innato como células dendríticas, macrófagos, células Natural Killer (NK), así como componentes para la producción de la respuesta inflamatoria y para la activación de la respuesta adaptativa. De esta forma, se han asociado ciertos polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, del inglés single- nucleotide polymorphisms) con un mayor riesgo de sufrir enfermedad por CMV, como, por ejemplo, una SNP en los receptores Toll-like tipo 2 y 4, en las lectinas de unión a manosas o en la ficolina-2 se han relacionado con un incremento de la replicación y gravedad de la infección por CMV en los pacientes que la presentaban (70, 102, 71, 103).

Las células NK son esenciales como parte de la respuesta inmune innata y también por su colaboración en la respuesta inmune adaptativa. En las primeras fases de la infección, las células NK actúan especialmente frente al virus a través de mecanismos de citotoxicidad o la secreción de IFNγ (104), de ahí que cuando estas células no actúan correctamente, el individuo se hace vulnerable sobre todo a infecciones virales, como es el caso del CMV. De esta manera, la expresión de un tipo de receptores de estas células del sistema inmune innato, los receptores tipo inmunoglobulinas activadores de células killer (KIR), se han relacionado inversamente con la replicación de CMV en pacientes TOS (105). Nuevas investigaciones in vitro tanto con CMV humano (106) como con CMV murino (107) siguen poniendo de manifiesto la importancia de las células NK en el control y transmisión del virus durante su proceso infectivo.

27 4.2. Inmunidad adaptativa

La inmunidad adaptativa constituye la última línea de defensa frente a CMV, y se caracteriza por su especificidad, memoria, clonalidad y autorregulación. Tiene dos tipos de respuesta que se complementan e interactúan: la humoral, mediada por los linfocitos B, y la celular, mediada por los linfocitos T. El papel de ambas respuestas ha demostrado ser vital para el control de la replicación del virus en el organismo.

4.2.1. Inmunidad humoral

La infección primaria por CMV induce una respuesta transitoria mediada por IgM específicos, detectables a partir de la semana 2 pos-infección. Al mismo tiempo, se genera la respuesta persistente mediada por IgG específicos, detectables a partir de la semana 2-4, y entre los que se encuentran los anticuerpos neutralizantes. La contribución de la respuesta humoral en la protección y control de la infección por CMV ha sido debatida. Sin embargo, existen estudios que han demostrado que los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra las glicoproteínas B, H, L y pUL128-131 del virus son fundamentales para restringir su diseminación y la gravedad de la enfermedad, especialmente tras la recurrencia de episodios de infección o re-infección (108, 109). En receptores de TOS de pulmón y corazón, la hipogammaglobulinemia ha resultado ser un factor de riesgo para el desarrollo de infección por CMV, aunque en receptores de riñón e hígado no se ha podido comprobar lo mismo (110, 111). En cualquier caso, como se explicó anteriormente, los estudios serológicos son de poca utilidad actualmente para el diagnóstico de la infección y enfermedad por CMV, limitándose su uso a la estratificación del riesgo de los pacientes TOS antes del trasplante.

4.2.2. Inmunidad celular

En el caso de una infección primaria, la respuesta de las células se activa gracias a numerosos antígenos como pp65, pp50, IE1, glicoproteína B, IE-2, etc. Estos antígenos son procesados por las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas o los macrófagos, que activan a las células T CD4+ mediante la secreción de IL-12, IL-18 e IL-23, las cuales secretan a su vez IL-2, IFNγ y factor de necrosis tumoral alpha (TNF-α). Las células T CD4+ activan, entre otras, a la población de células T CD8+ específicas de CMV, secretoras principalmente de IFNγ y encargadas de

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la eliminación de las células infectadas. Son capaces de expandirse localmente en aquellos tejidos en los que se desarrolla una infección primaria por CMV (9).

La respuesta inmune específica frente a CMV mediada por células T representa el mecanismo de defensa más importante frente a la infección, gracias a la contribución de los linfocitos CD4+ y CD8+ al control de la replicación del CMV y a la destrucción de las células infectadas por el virus (112). La presencia de células T específicas frente a CMV fue comprobada por primera vez en un estudio de trasplante de progenitores hematopoyéticos, en el que se observó que la mayoría de pacientes sin inmunidad celular específica desarrollaron enfermedad por CMV (113). Una prueba de que la respuesta inmune celular T específica es la más importante frente a CMV lo constituye el hecho de que hasta el 10% de todas las células T circulantes en individuos sanos son específicas contra el virus, llegando al 40% en personas mayores (114).

En los últimos años también se ha puesto de manifiesto el papel de otros subgrupos de células T, como las células T γδ y las células T reguladoras (Tregs). La deficiencia en la expansión de las células T γδ durante la infección por CMV parece estar relacionada con una mayor duración de la misma (9). De igual modo, niveles bajos de células Tregs se han relacionado con un mejor control de la infección (115).

4.2.2.1. Papel de las células T CD8+

Numerosos estudios en pacientes TOS han demostrado que la presencia de un número reducido de células T CD8+ secretores de citoquinas está relacionada con un mayor riesgo de replicación por CMV (11, 101, 116). En concreto, la falta de control inmunológico se ha correlacionado con la reducción de la producción de IFNγ y no con el número de linfocitos T CD4+ y CD8+ (117, 118). Por tanto, las variaciones en la secreción de IFNγ por las CD8+ han sido sugeridas como el principal factor predictivo para cargas virales de CMV elevadas, demostrándose que en aquellos pacientes que no desarrollan infección por CMV existía una secreción continua y elevada de IFNγ (118). Las respuestas más antigénicas de los linfocitos T CD8+ citotóxicos se producen ante las proteínas de CMV pp65, IE-1, pp50, glicoproteína B y IE-2, aunque la mayoría de estudios se han centrado en las dos primeras (22).

29 Al igual que las células T CD8+,las células T CD4+ específicas de CMV son fundamentales en el proceso de control de la infección por CMV, siendo las responsables de mantener la inmunidad a largo plazo (119). Han sido los estudios de inmunoterapia adoptiva de células T específicas contra CMV las que han puesto de manifiesto que sólo con la presencia de las células T CD4+ específicas se puede conservar las respuestas inmunes celulares frente al virus (120), siendo pieza clave para la estimulación y producción de las células T CD8+ citotóxicas (121). Tradicionalmente, el papel de las CD4+ durante la infección latente se ha asociado al mantenimiento de células CD8+ específicas de memoria y a su expansión frente al virus (122). Sin embargo, también podrían estar implicadas en la destrucción directa de las células infectadas, a través de células T CD4+ citotóxicas específicas frente a CMV (123).