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Definición

Trastorno mieloproliferativo de origen clonal de las células pluripotenciales, que tiene expresión fenotípica, sobre todo en la línea de megacariocitos y plaquetas, pero que afecta a todas las células sanguíneas.

Etiopatogenia

Se desconoce la causa de la trombocitosis esencial; sin embar- go, sí se ha demostrado su origen clonal. Tiene una incidencia de dos casos/100 000 habitantes/año. Esta enfermedad suele presentarse en personas de entre 50 y 70 años de edad, y afec- ta en igual proporción a mujeres y varones. En este trastor- no, las plaquetas presentan diversas anomalías morfológicas, bioquímicas y funcionales, ya que se observa disminución o ausencia de gránulos citoplásmicos junto con alteraciones del tamaño y volumen plaquetario. En la agregometría plaque- taria se aprecia reducción o falta de respuesta a los agonistas plaquetarios usuales, como ADP, trombina y colágeno.

Cuadro clínico

En muchos de los casos, el diagnóstico es un hallazgo fortuito durante la realización de una biometría hemática; sin embargo, lo más frecuente en pacientes que refi eren síntomas son las manifestaciones hemorrágicas (sobre todo del tubo digestivo y la mucosa nasal) o trombóticas (en la mayoría de los casos, trombosis arterial). Estas manifestaciones trombóticas pueden conducir a datos clínicos de ataque isquémico transitorio o incluso infarto cerebral, isquemia coronaria, claudicación in- termitente y eritromelalgia (enrojecimiento y dolor intenso, manifestada como ardor y dolor en las extremidades, sobre

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todo en las plantas de los pies). Cuando se presenta en mu- jeres en edad reproductiva puede causar abortos espontáneos recurrentes y retraso del crecimiento fetal. El hallazgo más común durante la exploración física es esplenomegalia gra- do I (hasta en 40% de los individuos), además de equimosis y otras manifestaciones hemorrágicas que se presentan con mayor frecuencia que las trombóticas.

Diagnóstico

Los resultados de la biometría hemática al inicio de la en- fermedad son hemoglobina y hematócrito normales, recuento de leucocitos normal y recuento plaquetario alto, que en la mayoría de los pacientes es mayor de 1 000 000/μl. En el frotis de sangre periférica se observan agregados de plaquetas con morfología anormal. En el aspirado de médula ósea hay hi- perplasia megacariocítica, por lo general sin grandes cambios displásicos. El cariotipo generalmente es normal y son raras las alteraciones citogenéticas.

Como la trombocitosis esencial no tiene un marcador biológico característico, su diagnóstico se basa en criterios de exclusión (cuadro 21-2). Recientemente se ha encontrado la mutación V617F del gen JAK-2 hasta en el 50% de los casos, lo cual, a pesar de no ser un marcador específi co de la enfer- medad, ayuda en el diagnóstico y más aún en su evolución, ya que su presencia es un indicador de mal pronóstico.

Diagnóstico diferencial

Incluye entidades que causan trombocitosis secundaria, como síndromes mieloproliferativos crónicos (LGC, mielofi brosis idiopática y policitemia vera), síndromes mielodisplásicos (anemia sideroblástica y síndrome 5q-) y trombocitosis reac- tiva por esplenectomía, defi ciencia de hierro, hemorragia aguda, hemólisis, infecciones, neoplasias epiteliales, alguna intervención quirúrgica, vincristina, linfoma y enfermedades infl amatorias crónicas.

Tratamiento

El inicio del tratamiento depende más del cuadro clínico que del recuento plaquetario, ya que no se debe olvidar el potencial leucemógeno del uso crónico de algunos agentes utilizados para el tratamiento a largo plazo. Aunque el criterio es controvertido, hay consenso para iniciar el tratamiento cuando el recuento de plaquetas se encuentra entre 1.0 y 1.5 millones/ μl, debido al riesgo alto de hemorragias.

La mejor opción para tratar presentaciones agudas es la plaquetoféresis; sin embargo, su efecto es limitado y tran- sitorio, por lo cual debe acompañarse de la administración de algún agente terapéutico. Las opciones son administrar hidroxiurea, melfalán, clorambucilo, busulfán o pipobromán. Las alternativas son interferón y anagrelida (antiagregante para el control de la trombocitosis resistente a hidroxiurea e interferón).

Los criterios para defi nir a los pacientes como de alto o bajo riesgo y con base en ello defi nir su tratamiento son:

• Alto riesgo: mayores de 60 años, antecedente de trom- bosis previa.

• Bajo riesgo: menores de 60 años, sin antecedentes pre- vios de trombosis.

Los pacientes considerados de alto riesgo deben recibir alguna de las opciones terapéuticas descritas y en los de bajo riesgo asintomáticos se recomienda sólo ácido acetilsalicílico (80 a 100 mg/día).

La supervivencia de los pacientes con trombocitosis esen- cial no difi ere mucho de la de la población sana y la evolución de la enfermedad hacia leucemia aguda es rara; cuando esto ocurre, suele ser hacia LMA M4 o M7.

Mielofibrosis

Definición

Esta enfermedad, también conocida como metaplasia mieloide agnógena, es un trastorno clonal de las células precursoras hematopoyéticas caracterizado por la presencia en la sangre periférica de granulocitos inmaduros, precursores eritroides y dacriocitos, con grados variables de fi brosis en la médula ósea y esplenomegalia. El nombre se refi ere al depósito excesivo de colágeno en la médula ósea.

Datos epidemiológicos

La mielofi brosis es el síndrome mieloproliferativo crónico menos frecuente, con incidencia de 1.5 por cada 100 000 habitantes en Estados Unidos. Suele afectar a personas de edad avanzada, con edad media de presentación de 65 años. Aunque puede aparecer en personas jóvenes, es excepcional antes de los 20 años y no tiene un claro predominio en algún género.

Cuadro 21-2

Criterios diagnósticos de trombocitosis esencial según el PVSG* I. Recuento de plaquetas mayor de 400 000/μl

II. Hematócrito menor de 40% o masa eritrocítica normal (varón < 36 ml/kg, mujer < 32 ml/kg)

III. Hierro medular presente, ferritina sérica normal o VCM normal IV. Ausencia del cromosoma Filadelfi a

V. Médula ósea con aumento de la línea megacariocítica VI. Ausencia de fi brosis medular y del cuadro leucoeritroblástico VII. Falta de evidencia morfológica o citogenética de síndrome mielo-

displásico

VIII. Ausencia de causa conocida de trombocitosis reactiva *Polycythaemia Vera Study Group.

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Síndromes mieloproliferativos crónicos capítulo 21

Etiopatogenia

La causa de la mielofi brosis se desconoce, no así su origen, el cual tiene lugar en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas. Aunque hay proliferación de fi broblastos en la médula ósea, éstos no forman parte de la proliferación neoplásica, ya que son normales y policlonales. La proliferación fi broblástica intramedular ocurre como con- secuencia de la liberación del factor de crecimiento relacionado con las plaquetas, producido por los megacariocitos y almace- nada en los gránulos α de las plaquetas. Esta proliferación da lugar a la formación de depósitos de colágeno tipos I y II, fi bronectina, proteoglicanos, a neoformación ósea, fi brosis reticulínica y dilatación de sinusoides en la médula ósea con hematopoyesis intrasinusoidal.

Cuadro clínico

La sintomatología es de inicio insidioso y refl eja tres aspec- tos fundamentales: anemia, que se manifi esta con astenia, palidez, palpitaciones, disnea de esfuerzo y edema; estado hipermetabólico, con febrícula, diaforesis y pérdida de peso, y esplenomegalia, con dolor en hipocondrio izquierdo, dis- tensión abdominal y plenitud posprandial. También puede haber manifestaciones hemorrágicas o trombóticas, y prurito en algunos casos.

En la exploración física, el hallazgo más constante es la presencia de esplenomegalia (en 90% de los pacientes); en la mayoría de los casos es moderada, pero puede llegar a ser masiva.

Datos de laboratorio

La anemia tipo normocítica normocrómica es la manifesta- ción más frecuente (en 80% de los pacientes); la valoración morfológica de la sangre periférica muestra anisocitosis, poiquilocitosis y dacriocitos (eritrocitos en lágrima), y es ca- racterístico un cuadro leucoeritroblástico, es decir, la presencia de eritroblastos y células mieloides inmaduras, como mielo- citos y metamielocitos. Puede encontrarse trombocitopenia o trombocitosis. En 85% de los casos, el hallazgo más constante en el perfi l bioquímico es el aumento de la deshidrogenasa láctica (DHL). El aspirado de médula ósea es difícil y en muchas ocasiones no se puede obtener muestra (punción seca). En la biopsia de la médula ósea en la fase inicial de la enfermedad, se encuentra hiperplasia eritroide, granulocítica y megacariocítica, además de fi brosis reticulínica y fi brosis colá- gena, que se pone de manifi esto mediante tinción argéntica.

Diagnóstico

Se basa en la existencia de fi brosis de la médula ósea sin una causa que la justifi que, además de esplenomegalia, síndrome leucoeritroblástico y presencia de dacriocitos. Debido a que se trata de una enfermedad heterogénea, el diagnóstico diferencial

es muy amplio e incluye otros síndromes mieloproliferativos crónicos (como LGC, policitemia vera y trombocitosis esen- cial), así como síndromes mielodisplásicos, reacciones leuce- moides, leucemia de células pilosas, linfomas e infecciones crónicas (como tuberculosis).

La determinación de la mutación V617F del gen JAK-2 está presente en el 50% de los casos.

Tratamiento

El único tratamiento efi caz para curar la mielofi brosis es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, el cual, de no realizarse en las etapas tempranas de la enfermedad, puede incluso resultar difícil por la fi brosis medular extensa. Además de esta opción, hay medidas terapéuticas para tratar las citopenias como el uso de transfusiones, eritropoyetina, andrógenos e incluso talidomida que se ha usado en algunos estudios piloto en donde se demostró mejoría signifi cativa en las citopenias. El tratamiento de los síntomas relacionados con la mieloproliferación incluye el tratamiento de la esple- nomegalia, para lo cual se puede recurrir a la radiación, que es útil cuando hay esplenomegalia masiva, o si el dolor es intenso, la cirugía, que por lo general implica riesgos importantes, y el uso de quimioterápicos como la hidroxiurea, 2-clorodesoxi- adenosina y alquilantes como el melfalán o lenalidomida.

La mediana de supervivencia después del diagnóstico es de cinco años; menos de 20% sobrevive más de 10 años. Los signos de mal pronóstico son: presencia de anemia, trombo- citopenia, hepatomegalia, fi ebre inexplicada y hemólisis im- portante. Las principales causas de muerte son infecciones, hemorragias, complicaciones postesplenectomía y evolución a leucemia aguda.

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Síndromes