3.4 Invariant Map Flows
3.4.4 Regularity Issues
recibirse no sólo por via vagal en el NTS. La activación del AP y del CD sugiere que la información inmune también podría transmitirse hacia el cerebro a través de vías humorales y espinales, respectivamente.
Al relacionar las conexiones anatómicas directas que existen entre el NSQ y el NTS (este estudio), con la inducción de la actividad en el NSQ por el LPS, surge la hipótesis de que la activación del NSQ sea una consecuencia de la activación del NTS.
Los niveles de la médula espinal donde se encontraron neuronas que proyectan al NSQ, no son los mismos que aquéllos en los que se observó la activación neuronal causada por el LPS. Los niveles cervicales proyectan directamente hacia el NSQ, mientras que los torácicos T5-T7 se activan en respuesta a la administración del LPS. A pesar de no haber evaluado la respuesta ante un reto inmune en los mismos niveles del cuerno dorsal, se mostraron las bases anatómicas que permiten sugerir la entrada de información sensorial de forma directa desde la médula espinal hasta el NSQ.
7.2 PAPEL DE LAS INNERVACIONES SIMPÁTICAS HEPÁTICAS ANTE UN RETO INMUNE
La administración con LPS y las denervaciones selectivas nos permitieron analizar la posible influencia de la inervación autónoma simpática o parasimpática del hígado ante un reto inmune con LPS.
Parasimpatectomía. La administración de LPS no tuvo un efecto en los niveles de TNF-α
ni en la activación del NTS en las ratas con parasimpatectomía hepática. A pesar del fuerte peso que se la ha dado al nervio vago como inhibidor rápido de la respuesta inmune, a través de la isoforma α7 del receptor nicotínico para acetilcolina en el bazo y el
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hígado (Borovikova et al., 2000; Tracey, 2002), los resultados de este trabajo sugieren que la respuesta inmune innata no es influenciada directamente a través de la rama parasimpática hepática.
Otros trabajos han sugerido que la información inmune inducida por el LPS estimula al NTS a través del nervio vago (Gaykema et al., 1998; Goehler et al., 1998). Sin embargo, en estos trabajos, las denervaciones vagales aun cuando fueron subdiafragmáticas, no evitaron completamente la activación del NTS. En contraste, la activación del AP y del CD por la administración del LPS, encontrada en este estudio, sugiere que la información podría llegar desde estos sitios sensoriales.
Simpatectomía. Los datos de este trabajo mostraron que la denervación simpática del
hígado, está asociada a la disminución de la actividad neuronal en el CD. Esto sugiere que el hígado participa en la señalización al cerebro ante un reto inmune y que la respuesta inflamatoria del hígado es transmitida a través de aferentes sensoriales espinales.
Un reporte previo, en el cual se extirpó el nervio esplácnico, sugiere que la rama simpática visceral es capaz de inhibir la respuesta proinflamatoria a la endotoxemia. Sin embargo, este trabajo no permitió discernir el aporte de los diferentes órganos viscerales (bazo, hígado, intestinos) al control de la respuesta inmune (Martelli et al., 2014)., El incremento de los niveles séricos de TNF-α y la disminución de la actividad del CD en los niveles de T5 a T7 después de la denervación selectiva del hígado, indican que la rama simpática hepática tiene un papel importante en la inhibición de la respuesta inmune innata de forma rápida, lo que da mayor peso al reflejo inmune espinal.
Activación del NTS. Los datos mostraron que el NTS fue activado por el tratamiento con
LPS en todos los grupos de animales. Se ha observado que el NTS recibe aferencias directas desde el AP (Shapiro y Miselis, 1985). Por lo tanto, la activación por el LPS pudo deberse a la inducción directa de la actividad del AP por el mismo LPS o el TNF-α en circulación. Sin embargo, debido al tiempo de análisis de la actividad neuronal posterior a la administración de LPS que fue usada en este trabajo, y a los elevados niveles de TNF- α encontrados en ese tiempo, no fue posible determinar el papel del LPS y/o del TNF-α sobre la entrada de información al NTS a través del nervio vago o del CD. Trabajos previos también han analizado la actividad neuronal a tiempos en dónde ya se detectan niveles circulantes de citocinas después del LPS o incluso se evalúa la actividad con la
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inyección de citocinas directamente en la cavidad peritoneal (Gaykema et al., 1998; Goehler et al., 1998). Se podría evaluar la actividad neuronal a tiempos más cortos y utilizando menores dosis de LPS, con la finalidad de observar un menor efecto del TNF-α circulante.
Activación del NSQ. A pesar de que no se observaron diferencias estadísticamente
significativas, los animales con simpatectomía hepática presentaron una menor estimulación de la actividad neuronal en el NSQ después del LPS. Esta menor activación en el NSQ y la del CD, correlacionan con los niveles de TNF-α más altos en respuesta al LPS. Por lo tanto, las aferentes espinales hepáticas podrían tener un papel en la transmisión de información inmune hasta el NSQ.
Se demostró recientemente que el NSQ y/o los ritmos circadianos son necesarios para la regulación de la respuesta inmune al LPS (Guerrero-Vargas et al., 2014). La denervación simpática generó una respuesta inflamatoria aumentada, de manera similar a lo que se ha observado cuando falta del NSQ. Esto podría ser debido a la regulación circadiana del sistema nervioso autónomo (Buijs et al., 2003), pues la ausencia de la rama simpática hepática evita la entrada de información sensorial, así como el control motor en el hígado.
La parasimpatectomía hepática no alteró la actividad total del NSQ en respuesta a la administración de LPS. Se observó que, en los animales control, el LPS activó al NSQ en su zona dorsomedial. En los animales Psx, en cambio, se activó la región ventrolateral, la cual recibe la información fótica y del estado metabólico proveniente de la IGL y del NTS (Buijs et al., 2014; Saderi et al., 2013). Aunque el NTS no cambió su actividad después de las denervaciones selectivas, existe la posibilidad de que la integración de la información aferente espinal y vagal se realice en poblaciones neuronales diferentes del NTS. Esto podría explicar la menor activación neuronal en el NSQ en los animales sin la rama simpática hepática, mientras que en aquellos con la denervación de la rama parasimpática hepática, se activó la región ventrolateral del NSQ, la cual recibe aferencias directas del NTS.
En conjunto, los resultados de este trabajo nos permiten sugerir un modelo que explica el papel de la inervación simpática en la disminución de la actividad neuronal en el CD y el NSQ y la sobreproducción de TNF-α en la periferia (Figura 16).
40
Hígado
CD
IML DMV AP NTSNSQ
LPS-TLR-4
TNFα en suero
Figura 16. Papel inhibitorio de la rama simpática hepática en el control de la respuesta
inmune al LPS. La respuesta inmune al LPS reconocida por aferentes simpáticas hepáticas es
transmitida a través del Cuerno Dorsal en la médula espinal. El NTS es capaz de recibir información inmune hepática desde el nervio vago y desde la médula espinal. Al denervar la rama simpática hepática se interrumpió la entrada de información al CD y al NSQ causando un descontrol en la producción de TNF-α inducido por el LPS.
8. CONCLUSIONES
1. Ante un reto con LPS, el hígado envía información al SNC a través de la ruta sensorial de la médula espinal.
2. El Núcleo del tracto solitario proyecta directamente hacia el NSQ.
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10.
ANEXOSANEXO 1. Análisis estadísticos.