Aspirina y derivados (anti-inflamatorios no esteroides y sulfinpirazona)
Bloquean la ciclooxigenasa (prostaglandina H sintetasa), la enzima que media el primer paso de la biosíntesis de las prostaglandinas y tromboxanos (incluyendo tromboxano A2) del ácido araquidónico. La aspirina se ha usado en una variedad de desórde- nes vasculares, incluyendo prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria, en la tera- pia aguda de los síndromes coronarios agudos y en los ataques cerebrovasculares. La actividad antiplaquetaria de la aspirina es mediada por la inhibición de la síntesis del tromboxano A2, que es liberado por la plaqueta en respuesta a un número de agonistas, amplificando la respuesta que lleva a la agregación. La aspirina acetila de manera irrever- sible e inactiva la ciclooxigenasa (prostaglandina G/ H sintetasa), lo cual cataliza el primer paso de la conversión de ácido araquidónico a tromboxano A2. Las plaquetas no sintetizan una nueva enzima, por lo que el defecto funcional inducido por la aspirina persiste durante la vida media de la plaqueta.
Dentro de los estudios que dan soporte a su utiliza- ción se encuentran el Antithrombotic Trialists’ Collaboration, en donde la terapia antiplaquetaria produjo una reducción significativa de 46% en el punto final combinado de infarto no fatal, ataque cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular (8% vs. 13,3%); el VA Cooperative Study, el Canadian multicenter trial y el RISC trial en los que la terapia con aspirina se asoció con una reducción relativa de 30% en
eventos vasculares y una reducción absoluta de 3,8 eventos vasculares prevenidos por cien pacientes trata- dos en el primer mes (10,4% vs. 14,2%).
Todos los pacientes con posible síndrome coronario agudo inicialmente, se tratarán con aspirina a menos que tengan reacción alérgica documentada, sangrado gastrointestinal reciente y severo o sospecha de hemorra- gia intracerebral o en otro órgano, que ponga en peligro su vida.
En el ISIS – 2 se estableció el beneficio más importante de la aspirina; en este estudio el tratamiento con 162,5 mg/día de aspirina por un mes (la primera dosis masti- cada) produjo una reducción altamente significativa luego de cinco semanas en la mortalidad vascular (9,4% v. 11,8%; OR 23%; IC 95% 15% a 30%; p < 0,00001). Con este tratamiento el beneficio se traduce en veintitrés vidas salvadas por 1.000 pacientes tratados y de mane- ra adicional se previenen diez reinfartos no fatales y tres ataques cerebro-vasculares no fatales. Cuando la aspi- rina se combinó con estreptoquinasa, el beneficio en la mortalidad fue significativamente mayor que el de estos medicamentos utilizados de manera individual.
Un meta-análisis que incluyó el estudio ISIS – 2 y otros 14 estudios (n = 19.288) demostró una disminución de los eventos vasculares mayores, infartos recurrentes del miocardio, ataques cerebrovasculares no fatales y muer- tes de origen vascular. La mortalidad total fue menor en el grupo que recibió un antiplaquetario en comparación con el grupo control (9,2% vs. 11,5%); 24 ± 4 menos muertes por 1.000 pacientes tratados, p < 0,0001.
Tienopiridinas
Las tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel); ejercen su efecto antiplaquetario bloqueando la unión del ADP a un receptor plaquetario específico (P2Y12); posteriormente se inhibe la activación del complejo GP IIb/IIIa y la agregación plaquetaria.
Clopidogrel
El estudio CLARITY – TIMI 28 reunió 3.491 pacientes entre 18 a 75 años, con infarto con elevación del ST dentro de las primeras doce horas. Los pacientes recibieron aspirina y fibrinólisis, y fueron aleatorizados a clopidogrel 300 mg de carga y luego a 75 mg diarios versus placebo y angiografía coronaria entre las 48 y 192 horas. En el grupo clopidogrel se obtuvo una reducción significativa de 36% (24% a 47%; p < 0,001) en el punto final primario
compuesto que incluyó oclusión de la arteria relacionada con el infarto, muerte e infarto recurrente. A treinta días el tratamiento con clopidogrel redujo la muerte cardiovascular, el infarto del miocardio recurrente o la isquemia que llevó a necesitar revascularización urgente en 20% (de 14,1% a 11,6%; p< 0,03).
El estudio carece de potencia estadística suficiente para detectar un cambio en la sobrevida y de hecho no se observó en los primeros treinta días (muertes cardio- vasculares: 4,4% en el grupo de clopidogrel frente a 4,5% en el placebo).
Análisis del estudio sugieren que la mejoría en la permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto y los resultados clínicos con clopidogrel, se derivan de la prevención de la reoclusión de la arteria abierta más que facilitar la reperfusión temprana.
La incidencia de sangrado mayor (TIMI) fue baja y similar en ambos brazos (1,3% en el grupo de clopidogrel y 1,1% en el placebo); p = 0,64. No hubo diferencia en las tasas de sangrado cerebral (0,5% en el grupo de clopidogrel y 0,7% en el placebo); p= 0,38.
El estudio COMMIT/CCS-2 realizado en China, reunió 45.852 pacientes con infarto y elevación del ST o bloqueo de rama izquierda dentro de las primeras veinticuatro horas de iniciados los síntomas, sin aplicar un límite superior de edad; comparó dosis de 75 mg de clopidogrel (sin bolo) versus placebo, independiente de si el paciente se sometiera o no a trombólisis (aproximadamente 50% la recibió). El tratamiento con clopidogrel resultó en una reducción del riesgo relativo (RRR) de 9% (95% IC 3 a 14%; p = 0,002) en la incidencia de muerte, reinfarto o ataque cerebrovascular durante la hospitalización; lo que corres- ponde a 9 ± 3 menos eventos por cada 1.000 pacientes tratados. Pese a que la dosis de carga no fue dada, el beneficio del clopidogrel fue evidente dentro de las prime- ras doce horas. En el punto compuesto el beneficio fue dado por disminución de las muertes y el reinfarto.
En el estudio COMMIT el efecto benéfico del clopidogrel sin dosis de carga se puso de manifiesto desde el primer día, lo que indica que aun menores grados de inhibición plaquetaria pueden ser eficaces en el contexto de una trombosis coronaria aguda o que el efecto benéfico se obtuvo por tratarse de un grupo con alta respuesta al tratamiento. No se observó aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de hemorragias mayores con clopidogrel, pese a que el estudio no incluyó un límite superior de edad.
Dado el pequeño número de pacientes que requieren cirugía de revascularización, se recomienda el inicio de clopidogrel en el servicio de urgencias luego del diag- nóstico del infarto y no es necesario conocer la anatomía coronaria antes de iniciar el medicamento.
El clopidogrel es un compuesto inactivo que necesita de la oxidación a través del citocromo P450 en dos fases: en la primera oxidación intervienen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, y en la segunda CYP2C19, CYP3A4/5 y CYP2B6.
Algunas limitaciones del clopidogrel son la demora en el inicio de acción, la irreversibilidad del efecto inhibitorio sobre las plaquetas y la variabilidad de la respuesta antiplaquetaria que se relaciona con diferentes factores como: polimorfismo del citocromo P450 principalmente el CYP2C19, polimorfismo del receptor plaquetario P2Y12, factores que alteran la absorción, situaciones especiales de los pacientes (diabetes mellitus, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome coronario agudo) y medicamentos que utilizan en su metabolismo el citocromo P450 como las estatinas y los inhibidores de la bomba de protones principalmente el omeprazol. En la actualidad hay controversia sobre la interacción entre el inhibidor de la bomba de protones y el clopidogrel.