Delivery across Biological Barriers. Part 2. Borrador para ser enviado a Biomaterials.
Una vez caracterizadas las nanopartículas P1 y P2 (Paper IV). El siguiente paso fue el análisis de su posible aplicación como sistemas de liberación controlada de fármacos.
Debido a que una de las primeras restricciones que presentan estos sistemas es la estabilidad cuando son almacenados por un largo período de tiempo, en primer lugar se estudió la liofilización de las ambas nanopartículas usando trehalosa o sucrosa como agente crioprotector. Para el caso de las nanopartículas formuladas con el polímero más hidrófilo, P1, se vio que era necesario añadir alrededor de un 1% (p/p) de crioprotector en relación a la cantidad de nanopartículas para obtener un sistema con unas propiedades similares al sistema sin liofilizar. Por otro lado, las nanopartículas formuladas con el polímero más hidrófobo (P2) se pudieron resuspender sin necesidad de usar crioprotector. Este resultado puede justificarse considerando los resultados de estabilidad coloidal (Paper IV), los cuales mostraban que las nanopartículas P2 presentaban una mayor cantidad de surfactante en su superficie. El surfactante empleado en la preparación de estas nanopartículas posee propiedades crioprotectoras, por lo que es lógico pensar que el sistema que presentaba una mayor cantidad de éste en superficie no necesitaba crioprotectores para su liofilización.
El siguiente paso consitió en la encapsulación de moléculas modelo en las nanopartículas P1 y P2 para analizar su potencial como sistemas liberadores de fármacos. Para ello se eligieron tres moléculas diferentes; ácido flufenámico (Log P ~ 5.0; pKa ~ 4.0), testosterona (Log P ~ 3.5) y cafeína (Log P ~ -0.1 pkb ~ 10.0),
mostrando ambos sistemas una eficacia de encapsulación superior al 80% en todos los casos. Con respecto a la liberación de las moléculas los dos tipos de nanopartículas presentaron un perfil liberación claramente dependiente del carácter hidrófobo de la molécula encapsulada e independiente del estado iónico de la misma. La cafeína fue rápidamente liberada mientras que las otras dos moléculas - que presentan un mayor carácter hidrófobo- fueron liberadas de una forma más sostenida y sin apreciarse un efecto burst inicial.
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III Breve Resumen y Discusión de Resultados En vista de los resultados obtenidos tanto en el Paper IV como en este trabajo, se decidió analizar el potencial de estas nanopartículas como sistemas para la liberación de fármacos por vía transdérmica, para lo cual se realizaron experimentos de paso de las moléculas tanto encapsuladas como libres a través de epidermis humana. Los resultados mostraron que cuando el ácido flufenámico era encapsulado en cualquiera de las nanopartículas se daba un claro aumento del paso a través de epidermis en comparación con la aplicación de una disolución del fármaco sin encapsular. Sin embargo, no fue posible obtener este efecto en el caso de la testosterona o la cafeína.
IV Conclusiones
Las conclusiones más relevantes, en función de los bloques que componen esta Tesis Doctoral, se enumeran a continuación:
Bloque I: Caracterización de nanopartículas aplicadas como sistemas de liberación controlada de fármacos.
1) Los resultados obtenidos tanto en la caracterización electrocinética como en el estudio de la estabilidad coloidal de las nanopartículas PLGA, PLGA-PF68 y PLGA-T904 revelaron el importante papel que juegan los surfactantes a la hora de obtener sistemas estables en condiciones fisiológicas. La similitud en la estabilidad coloidal de ambas formulaciones mezcla, pese a las grandes diferencias que existen entre ambos surfactantes, sugiere que hay una gran cantidad de surfactante en su superficie.
2) Aunque las formulaciones mezcla se encontraban estabilizadas estéricamente, encontramos un mecanismo de desestabilización poco corriente cuando se las incubó en presencia de altas concentraciones de Ca2+ y aniones HPO42-. Concluyéndose que este fenómeno se debió a la
formación de agregados debido a una reacción de coordinación entre los átomos oxígeno presentes tanto en el poloxámero como la poloxamina, el catión divalente y el polianión fosfato.
3) Mediante la adsorción de Pluronic® F68 sobre las nanopartículas de
PLGA fue posible entender mejor los procesos que gobiernan la estabilidad coloidal de las formulaciones mezcla. El análisis de la isoterma de adsorción del poloxámero sobre las nanopartículas PLGA así como de su caracterización coloidal nos permitió constatar que a altos recubrimientos se produce un cambio estructural en la capa de surfactante situada en la superficie de la nanopartícula, el cual contribuye en gran medida a su estabilización estérica. A medida que se aumentaba el recubrimiento de las nanopartículas de PLGA se observaron diferentes mecanismos de estabilización coloidal. Para bajos o nulos recubrimiento el comportamiento de los sistemas podía explicarse en base a la teoría DLVO, para recubrimientos intermedios
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IV Conclusiones fue necesario considerar las fuerzas de hidratación, mientras que para altos recubrimientos, a concentraciones cercanas a la CMC del poloxámero, los complejos estaban estabilizados de forma estérica, al igual que las formulaciones mezcla.
4) La adsorción de IgG sobre nanopartículas PLGA para testar su posible vectorización mostró que los complejos PLGA-IgG obtenidos presentaban una baja estabilidad coloidal a pHs fisiológicos. Sin embargo, las moléculas de IgG adsorbidas sobre las nanopartículas de PLGA mostraron una buena respuesta inmune, por lo que, si se usase una IgG monoclonal en lugar de policlonal se podría disminuir la cantidad de proteína adsorbida, manteniendo una alta inmunoreactividad. De este forma quedaría superficie libre sobre la nanopartícula para realizar la coadsorción de un surfactante (por ejemplo Pluronic® F68) obteniendo de este modo complejos
sensibilizados además de estables.
5) Con respecto a la caracterización de las nanocápsulas lipídicas tanto el comportamiento electrocinético como las medidas de estabilidad coloidal demostraron que la incorporación de poloxámero a la cubierta del núcleo oleoso de las nanocápsulas era mínima en comparación con la incorporación del quitosano. Por lo que una posible alternativa para obtener sistemas estabilizados estéricamente puede ser el uso de quitosano modificado covalentemente con cadenas de polietilenglicol. 6) También se ha visto que las fuerzas de hidratación juegan un papel
importantísimo en la estabilización de las nanocápsulas recubiertas de quitosano, ya que éstas, que eran inestables en condiciones de baja fuerza iónica, se volvían totalmente estables cuando se alcanzaban fuerzas iónicas típicas de condiciones fisiológicas.
7) Por otro lado, la caracterización físico-química llevada a cabo con las nanopartículas P1 y P2, la cual incluyó la determinación de la estabilidad de la emulsión usada para formar las nanopartículas así como el análisis de su estabilidad coloidal, sirvió para demostrar que en función del carácter hidrófilo-hidrófobo del polímero se podían obtener sistemas coloidales con diferentes propiedades superficiales.
8) La baja carga superficial de las nanopartículas P1 y P2 junto con la ausencia de una estabilización estérica por parte del surfactante hicieron que la estabilidad coloidal de estas partículas fuese bastante baja, desaconsejando su uso por vías de administración que presenten una alta fuerza iónica.
IV Conclusiones
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Bloque II: Aplicación in vitro de nanopartículas poliméricas como sistemas de liberación controlada de fármacos.
1) La encapsulación de proteínas con diferentes características físico- químicas (BSA, IgG e insulina) en las nanopartículas PLGA-PF68 y PLGA-T904 mostró que el surfactante presente en la formulación mezcla presenta un claro efecto tanto en la eficacia de encapsulación como en la distribución de las proteínas dentro de la matriz de la nanopartícula. Esto puede atribuirse al diferente carácter hidrófilo del surfactante así como a sus propiedades tensioactivas.
2) Por otro lado, las características físico-químicas de las proteínas encapsuladas mostraron un claro efecto en su liberación desde las formulaciones mezcla, siendo clave el carácter hidrófobo de la proteína encapsulada.
3) Por último, cuando las nanopartículas PLGA, PLGA-PF68 y PLGA-T904 fueron incubadas en fluido gástrico simulado, únicamente el sistema PLGA-PF68 fue estable, mientras que los otros dos agregaron debido a interacciones electrostáticas entre las nanopartículas entre sí o con las enzimas presentes en el medio. Cuando estos sistemas se incubaron en fluido intestinal simulado se vio cómo las nanopartículas PLGA eran degradadas por las enzimas presentes en el medio. En el caso de las formulaciones mezcla esta degradación fue mínima, debido al efecto protector de los surfactantes presentes en la superficie de las mismas, los cuales impidieron la acción de las enzimas sobre las nanopartículas. 4) En relación a las nanopartículas P5 se puede destacar que gracias al uso
de estos polímeros anfifílicos ha sido posible desarrollar un novedoso sistema de preparación de nanopartículas las cuales se forman debido a la presencia de un fármaco hidrófobo, en este caso ácido flufenámico, en su interior, que actúa de linker hidrófobo y se degradan cuando éste es liberado. Por otro lado, este sistema coloidal presenta una alta eficacia de encapsulación y un perfil de liberación prácticamente lineal para este fármaco.
5) Los resultados de la liofilización de las nanopartículas P1 y P2 confirmaron los resultados obtenidos durante la caracterización de las mismas, presentando las nanopartículas P2 una mayor cantidad de surfactante en su superficie que las P1. Por otro lado ambas partículas mostraron una alta eficacia de encapsulación para las tres moléculas modelo testadas (ácido flufenámico, testosterona y cafeína). Los resultados experimentales mostraron que la liberación de estas moléculas estuvo claramente influenciada por el carácter hidrófobo de las mismas y de la matriz de las nanopartículas. De esta forma, tanto la testosterona como el ácido flufenámico presentaron una liberación
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IV Conclusiones sostenida sin efecto burst inicial, mientras que la cafeína fue rápidamente liberada desde las nanopartículas.
6) Finalmente, los estudios llevados a cabo con piel humana mostraron que cuando el ácido flufenámico fue encapsulado tanto en P1 como en P2 se producía un claro aumento del paso de este principio activo a través de piel en comparación con la aplicación de la molécula libre.
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BLOQUE I:
Caracterización de Nanopartículas Aplicadas como
Sistemas de Liberación Controlada de Fármacos
Stability and Physicochemical Characteristics of PLGA,
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Bastos-Gonzáleza
a
Biocolloid and Fluid Physics Group, Department of Applied Physics, University of Granada, Av. Fuentenueva S/N, 18071, Granada (Spain)
b Department of Pharmacy and Pharmaceutical Technology, School of Pharmacy,
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ABSTRACT
The physicochemical properties of new nanoparticulate carrier systems, which have been previously used for the delivery of DNA plasmids, have been study in this work. The new nanostructures consist of a blend matrix formed by