Sector-specific legislation, frameworks and plans

Se revisaron los diversos datos demográficos y clínicos, incluyendo los factores pronósticos y predictivos conocidos, como la edad, tamaño tumoral, afectación ganglionar axilar, focalidad del tumor (unifocal, multifocal, multicéntrico), tipo y grado histológico, receptores hormonales (RE y RP), el oncogen HER-2, el índice de proliferación Ki 67, subtipo molecular, el tipo de cirugía, tipo de tratamiento adyuvante (radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia), si habían recibido quimioterapia neoadyuvante, tratamiento óseo y el valor de la Z-Score, así como el estado clínico de la paciente en la última visita realizada.

4.2.3.1. TAMAÑO TUMORAL

La estadificación tumoral se realizó siguiendo la clasificación TNM del 2010 (Edge SB et al., 2010) en la pieza definitiva de anatomía patológica (pT):

 pT0: respuesta completa tras neoadyuvancia.  pT1: 1 a 20 mm

 pT2: 20 a 50 mm  pT3: > 50 mm

 pT4: cualquier tamaño con afectación de pared, piel o carcinoma inflamatorio

DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y CÁNCER DE MAMA EN LA MENOPAUSIA 107

4.2.3.2. AFECTACIÓN GANGLIONAR

En el año 2002 se validó en nuestro Centro la técnica de biopsia de ganglio centinela para el estudio de la axila radiológicamente negativa. Para el estudio axilar quirúrgico en pacientes que fueron candidatas a una quimioterapia neoadyuvante, se introdujo en 2008. En estos casos, anteriormente se realizó siempre linfadenectomía axilar.

La técnica del GC se basó en la inyección peritumoral o intratumoral ( en caso de tumorectomía guiada por ROLL) del radioisótopo de tecnecio 99 + coloide, para la detección posterior en quirófano del GC mediante la gammasonda (acompañados por medicina nuclear), y su posterior estudio mediante inmunohistoquímica (indicándose tipo de afectación):

 Células tumorales aisladas (<0,2 mm)  Micrometástasis (>0,2 mm y <2 mm)  Macrometástasis (>2 mm)

 Invasión extracapsular

En caso de migración del isótopo a la cadena ganglionar de la mamaria interna, se realizó también exéresis del ganglio/s.

En los casos de linfadenectomía axilar, se indicó el número total de ganglios extraídos y el número de ganglios afectos. Se realizó exéresis de los tres niveles de Berg, y cuando fueron palpables los infraclaviculares también se resecaron.

De modo que la afectación axilar se contempló de la siguiente forma:

- pN0: no afectación ganglionar - pN0 (i+): células aisladas - pN1(mi): micrometástasis - pN1: macrometástasis - pNx: desconocido

108 DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y CÁNCER DE MAMA EN LA MENOPAUSIA

4.2.3.3. METÁSTASIS

Se diferenció entre pacientes no metastásicas, metastásicas y Mx (desconocido).

4.2.3.4. FOCALIDAD

Debido a que la implicación quirúrgica fue diferente en función de la focalidad del tumor se distinguió entre:

- tumores unifocales

- tumores multifocales (lesiones localizadas en un mismo cuadrante mamario)

- tumores multicéntricos (lesiones que ocupan o se localizan en diferentes cuadrantes de la mama)

Si la relación entre el tamaño de la mama y lesión lo permitía desde el punto de vista estético, se realizó cirugía conservadora en todos los casos menos en los tumores multicéntricos que tuvieron indicación de mastectomía, independientemente del tipo de quimioterapia recibida.

4.2.3.5. TIPO Y GRADO HISTOLÓGICO

La clasificación del tipo histológico del cáncer de mama se llevó a cabo siguiendo la clasificación de la OMS 2003 (Tavassoli FA et al., 2003).

Se identificaron los tipos histológicos siguientes: carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobulillar in situ, carcinoma lobulillar infiltrante, carcinoma papilar infiltrante, carcinoma tubular infiltrante y la variantes carcinoma ductal infiltrante con componente in situ asociada y carcinoma lobulillar infiltrante asociado a ductal infiltrante.

En relación al grado histológico, se clasificó según la escala de Scarff-Bloom- Richardson modificada por Elston y Ellis (Elston CW et al., 1987):

DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y CÁNCER DE MAMA EN LA MENOPAUSIA 109 - Grado II o grado intermedio: 6-7 puntos.

- Grado III o alto grado: 8-9 puntos.

4.2.3.6. RECEPTORES HORMONALES y HER-2

La cuantificación de los receptores hormonales se efectuó siguiendo las instrucciones del Colegio Americano de Patólogos y la Sociedad Americana de Oncológica Clínica.

La determinación tanto de RE como de RP se efectúo con un sistema automatizado Bond Max (Leyca Biosistems). El anticuerpo fue RTU, se incubó durante 15 minutos tras una recuperación antigénica de 20 minutos.

La positividad de los receptores hormonales se estableció con más del 10% de células teñidas.

Para la determinación de HER-2 se utilizó un Kit comercial (Oracle) con control positivo suministrado por el fabricante y control negativo mediante un sistema de tinción automatizado de Bond Max (Leyva Biosystems).

La interpretación de los resultados se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica, basadas en las recomendaciones del Colegio Americano de Patólogos y de la Sociedad Americana de Oncología Clínica:

• NEGATIVO (0): Ausencia de tinción de membrana o tinción en menos de un 10% de células.

• NEGATIVO (1+): Tinción de membrana débil e incompleta en más del 10% de células.

• INDETERMINADO (2+): Tinción completa de membrana, débil o moderada, en más del 10% de células o tinción completa e intensa en 10 – 30% de las células.

• POSITIVO (3+): Tinción de membrana completa e intensa en más del 30% de las células.

110 DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y CÁNCER DE MAMA EN LA MENOPAUSIA Los casos HER-2 ++/indeterminados se procesaron para determinación mediante FISH, interpretándose:

• NEGATIVO: copias del gen inferior a 4 o HER2/CEP17 inferior a 1.8. • EQUIVOCO: copias del gen entre 4 y 6 o HER2/CEP17 entre 1.8 y 2.2. • POSITIVO: copias del gen superior a 6 o HER2/CEP17 superior a 2.2.

4.2.3.7. Ki 67

El anticuerpo utilizado fue: Ki67 clon MM1 Bisionbiosystems bond. La determinación se efectúo con un sistema automatizado Bond Max (Leyca Biosistems). El anticuerpo fue RTU, se incubó durante 15 minutos tras una recuperación antigénica de 20 minutos.

La interpretación se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones Breast Cancer Working Group (Dowsett M et al., 2011).

Así, para nuestro estudio se agruparon los tumores en dos rangos según el índice de proliferación :

- Alto índice de proliferación: Ki 67 ≥ 14 %. - Bajo índice de proliferación : Ki 67 < 14%.

En nuestro Centro se introdujo este parámetro en 2007, de ahí que en los resultados se vieran comparaciones de los datos tomando en cuenta este valor y obviando al mismo.

4.2.3.8. CLASIFICACIÓN MOLECULAR

Para la clasificación de los diferentes subtipos moleculares se utilizó la última correlación inmuno-histoquímica publicada por Ades F en 2014:

- Luminal A : RH positivos con Ki 67 < 14% - Luminal B : RH positivos con Ki 67≥ 14%

DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y CÁNCER DE MAMA EN LA MENOPAUSIA 111 - HER-2 positivo: tumores con HER-2 positivo, independientemente

de los RH.

- Basal like o triple negativo: RH negativos y HER-2 negativo.

4.2.3.9. TIPO DE CIRUGÍA

Se subdividió a las pacientes según el tipo de cirugía que habían recibido:

- Tumorectomía simple - Tumorectomía con BSGC

- Tumorectomía con linfadenectomía axilar

- Tumorectomía con BSGC axilar y mamaria interna - Mastectomía simple

- Mastectomía radical - Mastectomía con BSGC

- Mastectomía con BSGC axilar y mamaria interna

4.2.3.10. TRATAMIENTO ADYUVANTE

Se revisó el tratamiento adyuvante realizado, distinguiendo entre:

- Haber recibido o no radioterapia. Todas las mujeres con cirugía conservadora se sometieron a radioterapia, con intención de disminuir el riesgo de recidiva local. De no poder recibirla, las pacientes se sometieron a cirugía radical.

- Haber recibido o no quimioterapia. Para lo cual las pacientes que no eran inicialmente candidatas a recibirla, se les realizó la firma genética pertinente para calcular riesgo y beneficio del tratamiento quimioterápico (mammaprint®; oncotype®).

- En tumores hormono-dependientes se realizó tratamiento sistémico con tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa, según el criterio del oncólogo médico:

112 DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y CÁNCER DE MAMA EN LA MENOPAUSIA  Tamoxifeno 10 años

 Tamoxifeno 2 años y switching a IA 3años  Tamoxifeno 3 años y switching a IA 2 años  IA 5 años.

 IA 10 años.

- Las pacientes con HER-2 positivas, se sometieron a tratamiento con anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) durante un año, tras la cirugía o en neoadyuvancia. Este dato finalmente no se pudo recoger, por la falta de información en la mayor parte de las historias clínicas.

4.2.3.11. TRATAMIENTO ÓSEO

Dado que se trataba de mujeres menopáusicas, se revisó también el tratamiento óseo realizado en caso de que la paciente tuviera osteoporosis primaria o secundaria a IA.

- Calcio y vitamina D - Bifosfonatos

- Bifosfonatos con calcio y vitamina D - Otros