Nuestro grupo de trabajo tenía una amplia experiencia en la síntesis de este tipo de compuestos pero poseyendo un grupo metilo en ambas posiciones, R2 y R3, del anillo de
quinoxalina. El método de síntesis que se empleaba para obtener este tipo de compuestos se muestra en la Figura 63. La base condensante empleada en esta reacción actuaba también como disolvente. Cuando se empleaban BFXs con sustituyentes electrodonantes (CH3 o CH3O) o sin
sustituir, únicamente se empleaba pirrolidina, sin embargo, cuando se partía de BFXs con sustituyentes electroatrayentes (Cl, F o CF3) se empleaba una mezcla de TEA y pirrolidina,
disminuyendo la cantidad de pirrolidina, con el fin de evitar una violenta reacción que degradaba los reactivos de reacción.
Figura 63. Esquema de síntesis utilizado para la obtención de los compuestos análogos al 7.1. Para llevar a cabo la síntesis del compuesto 7.1 se utilizó este método de síntesis, sin embargo, no se obtuvieron buenos resultados ya que la reacción mostraba una elevada cantidad de subproductos y el producto final no se pudo aislar. Se pensó, que al igual que ocurría con los BFXs sustituidos por átomos halógenos, la presencia del grupo trifluorometilo en la butanona de partida provocaba que la utilización de TEA y pirrolidina conducía a un desarrollo muy agresivo de la reacción con la consiguiente aparición de múltiples subproductos.
Debido a esto se decidió eliminar la pirrolidina de la reacción y se decidió añadir tolueno como disolvente de reacción, como se indica en la Figura 64. El nuevo método optimizado, método VII, permitió obtener el compuesto 7.1 en un buen rendimiento.
Figura 64. Esquema de síntesis del compuesto 7.1 utilizando el método de síntesis optimizado VII: TEA, tolueno, Tª amba/20-30 horas.
42. Sustitución nucleofílica aromática. Síntesis de los derivados de la
serie 6
La síntesis de los compuestos pertenecientes a la serie 6 se optimizó experimentalmente modificando las condiciones de reacción en base a los resultados obtenidos y a la información bibliográfica consultada.
Como se resume en la Figura 65, el método de síntesis se optimizó a través de tres modificaciones experimentales a partir del método empleado inicialmente.
El método de elección inicial para llevar a cabo la sustitución nucleofílica consistió en el uso de N,N-DMF a reflujo como disolvente de reacción utilizando como intermedios de partida (INT1) derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido sustituidos por cloro en las posiciones R6 y R7 del
anillo de quinoxalina. Mediante este método se sintetizaron los compuestos 6.1, 6.2 y 6.3. Como se muestra en la Figura 65, la reacción dio lugar a una mezcla del producto buscado, di-N- óxidado y su análogo mono-reducido, probablemente, debido al elevado tiempo de reacción y a la elevada temperatura necesaria. El producto de interés, el derivado di-N-oxidado, ofrecía un menor rendimiento que el análogo mono-reducido y además, la mezcla de productos obtenida dificultaba en gran medida la purificación debido a la semejanza estructural.
Pese a que ya se conocía con anterioridad que el flúor era un mejor grupo saliente que el cloro en este tipo de reacciones, se decidió emplear en primer lugar intermedios sustituidos por cloro por una cuestión de simplicidad sintética de los intermedios y un menor coste de reactivos. Sin embargo, los resultados obtenidos comentados en el párrafo anterior obligaron a llevar a cabo la 1ª modificación del método de síntesis. Se decidió continuar la síntesis utilizando las mismas condiciones de reacción pero empleando como intermedios de partida (INT1) derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido sustituidos por flúor en las posiciones R6 y R7. Esta modificación
permitió disminuir el tiempo de reacción con respecto a los intermedios clorados. Esta disminución del tiempo está relacionada con la gran capacidad electroatrayente del flúor, que hace más positivo al carbono al que está unido, por lo tanto, será más fácilmente atacable por el nucleófilo 289,313,314. Además, se evitó el problema de la aparición de mezcla de productos mono-
reducidos y di-reducidos. De esta forma se obtuvieron los derivados 6.4, 6.5 y 6.6. Sin embargo, los resultados no fueron los esperados, ya que únicamente el compuesto 6.6 se correspondía con el derivado mono-sustituido buscado. Al caracterizar el producto 6.4 se comprobó que el producto se había mono-sustituido con la amina heterocíclica, pero el flúor de la otra posición se había sustituido por la N,N-DMF, disolvente de la reacción, probablemente por la elevada temperatura utilizada en este método de síntesis. El producto 6.5 se correspondió con el derivado di-sustituido por la amina heterocíclica. Este hecho, junto con la dificultad encontrada en la purificación debido a la elevada cantidad de subproductos formados hizo necesario buscar un nuevo método de síntesis.
Figura 65. Proceso de optimización del método de síntesis empleado en la obtención de los derivados de la serie 6.
Tras una nueva revisión bibliográfica se comprobó que la presencia de una base podía facilitar en gran medida la sustitución nucleofílica aromática y permitía realizar la reacción a temperatura ambiente. Además, se decidió modificar el disolvente, N,N-DMF, por otro disolvente también polar aprótico, en este caso acetonitrilo.315-319 Se decidió llevar a cabo la 2ª
modificación, empleando como disolvente acetonitrilo y 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU) como base catalizadora, a temperatura ambiente (Figura 65). El método de síntesis utilizado no ofreció buenos resultados cuando se emplearon intermedios sustituidos por flúor en las posiciones R6 y R7 del anillo de quinoxalina. La reacción se dio de manera instantánea y
violenta y el derivado de quinoxalina se degradó. Utilizando este método sólo se consiguió obtener el producto 6.7, el cual se sintetizaba a partir de un INT1 sustituido únicamente por un
flúor en la posición Ra del anillo de quinoxalina. El DBU es una base muy fuerte y se propone que sea esta la razón de la violenta reacción observada que degradaba la quinoxalina.
Se sabe que la presencia de un flúor en posición orto con respecto al flúor que sufre el ataque nucleofílico tiene un efecto muy activante. Esto podría explicar que la reacción se diera en productos sustituidos con un flúor y no en los sustituidos con flúor en las posiciones R6 y R7 del
anillo de quinoxalina.289,313,314
Esto llevó a introducir la 3ª modificación del método de síntesis. Se decidió utilizar el mismo disolvente, acetonitrilo, y una base catalizadora más débil que el DBU. Se eligió la trietilamina (TEA). Gracias a este nuevo método se obtuvieron los productos 6.8-6.16. En todas las reacciones llevadas a cabo por este método se obtuvo el derivado mono-sustituido de interés en buen rendimiento. Además, se obtuvieron los derivados di-sustituidos cuando la amina heterocíclica utilizada presentaba un solo anillo. Cuando se utilizaron aminas con dos anillos la di-sustitución no se obtuvo, posiblemente por un impedimento estérico. Este nuevo método ofreció muy buenos resultados en cuanto a rendimientos, tiempos de reacción y facilidad de purificación.