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aumenta aditivamente la peroxidación lipídica y actúan sinérgicamente para incrementar la expresión hepática del factor transformador de crecimiento beta (TGF-β) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), lo que podría estimular la activación de las células estrelladas hepáticas47,54,55.

Metabolismo del hierro.

En la hepatitis crónica por el VHC se ha señalado un incremento de los parámetros séricos del hierro (sideremia y ferritina) con frecuencia variable pero significativa, pero la sobrecarga hepática de hierro es menos frecuente, y cuando existe suele ser ligera o moderada y suele predominar en las células de Kupffer. Se considera que la sobrecarga hepática de hierro se asocia con fibrosis hepática en la HCC, con peor respuesta al tratamiento basado en interferón e incluso de que la evolución sea más desfavorable. Sin embargo, la frecuencia y la gravedad de la sobrecarga férrica en la HCC, que oscila entre límites muy amplios, del 7 al 32%, es objeto de controversia. La acumulación de hierro en el hígado puede agravar el daño hepático al generar radicales libres, facilitar la liberación de citocinas proinflamatorias e interferir con el sistema inmune. Este hallazgo es menos frecuente en otras enfermedades hepáticas como la infección por VHB, hepatitis autoinmune o cirrosis biliar primaria exceptuando la hemocromatosis hereditaria, hepatopatía alcohólica y la esteatohepatitis no alcohólica56. El hecho de que los niveles séricos y el depósito hepático de hierro estén por encima de la normalidad en la hepatitis crónica por VHC en ausencia de enfermedades hemolíticas, ingestión crónica de alcohol o transfusiones repetidas tiene importancia pronóstica y terapéutica57,58. La observación de que algunos pacientes con HCC tienen aumentados los depósitos de hierro en el tejido hepático, y que esta condición estaba asociada a un mayor grado de lesión histológica y mayor estadio de fibrosis, así como a peor respuesta al tratamiento antiviral, ha promovido diferentes estudios que evalúan el papel de la sobrecarga férrica y de las mutaciones del gen HFE de la hemocromatosis en la HCC 59,60

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Coinfección con VIH.

La infección por el VIH tiene efectos importantes sobre la gravedad de la HCC. En comparación con los pacientes monoinfectados por el VHC, los coinfectados presentan mayores niveles de ARN-VHC, desarrollo acelerado de fibrosis hepática, incremento en la prevalencia de cirrosis y evolución clínica más grave. Según un estudio de Benhamou et al. el intervalo medio de progresión a cirrosis estimado en el paciente coinfectado es de 26 años frente a 34 años en el paciente monoinfectado61.

Parece que el VIH podría modular la respuesta inmune intrahepática, por descenso de células CD4 y aumento de las CD39, favoreciendo la fibrosis hepática.

60 Epidemiología de la hepatitis C en la provincia de Jaén. Influencia del ARN viral y genotipo.

Es arriesgado querer separar el efecto de la infección por VJH y la inmunosupresión que produce el virus. Sin embargo, los pacientes que tienen una buena situación inmunológica con el tratamiento antirretroviral tienen mayor progresión de fibrosis respecto a los pacientes monoinfectados por VHC. Además, la respuesta inmune frente a VHC está alterada, incluso en etapas precoces de la infección. Según parece, la infección por VIH produce una disminución de los linfocitos CD4 intrahepáticos que secretan citoquinas antiinflamatorias y antifibróticas (FOXP3, Interleucina [IL] 10) que promueven la progresión de la fibrosis62.

Los factores asociados con un mayor porcentaje de progresión de la fibrosis incluyen la inmunodepresión con un recuento celular de CD34<200 células/mm3, el consumo crónico de alcohol (>50 gr/día) y la edad de la infección por el VHC (> 25 años)47.

Trasplante de órganos.

La recurrencia de la enfermedad en el injerto es un hecho que está claramente demostrado en el caso de los virus de la hepatitis B y C, precediendo siempre a la formación de fibrosis la existencia de actividad necroinflamatoria. La reinfección del VHC es prácticamente universal y, por el momento, inevitable, con posterior desarrollo de hepatitis crónica en la gran mayoría de los pacientes63,64. De éstos, cerca de las dos terceras partes acaban desarrollando una fibrosis importante en el transcurso de los primeros 10 años postrasplante. En un estudio reciente se estimó que la probabilidad acumulada de desarrollar una cirrosis del injerto por el VHC pasaba del 3,7% al año al 28% a los 5 años de seguimiento. Estos hallazgos reflejan la elevada agresividad de la hepatitis C en el trasplante hepático frente a lo descrito en pacientes inmunocompetentes. La demostración de esta hipótesis proviene de un estudio multicéntrico que comparó la progresión después y antes del trasplante en una cohorte de 284 pacientes. La tasa de progresión de la fibrosis fue significativamente mayor después que antes del trasplante, lo cual se traduce en un menor tiempo requerido para el desarrollo de cirrosis63. A partir de la tasa de progresión de fibrosis, se pudo estimar que este tiempo tenía una mediana de 9-12 años en el trasplantado, duración significativamente menor a la descrita en el paciente inmunocompetente, en el cual la historia natural de la infección por el VHC se mide en décadas. Esta mayor agresividad en la historia natural de la hepatitis C no solamente ocurre en la fase precirrótica, sino igualmente tras el desarrollo de cirrosis del injerto, con una tasa de descompensación clínica muy alta tras períodos cortos de seguimiento63.

Se han señalado como factores de progresión de la fibrosis hepática la edad del donante (>40 años), un nivel elevado de ARN-VHC previo al trasplante, el genotipo del VHC y el tratamiento inmunosupresor utilizado65,66. La tabla 7 muestra las variables que influyen en la progresión de la fibrosis del injerto66.

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