Setting, approaches, and methods

Título: Estudio clínico randomizado con placebo sobre los efectos de Im crema al 5% en 30 casos de CBC.

Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y prospectivo. Centro participante: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Investigadores:

D. Vidal y Dr. Alomar del servicio de Dermatología del HSCSP . Dr. Matías-Guiu del servicio de Anatomía Patológica del HSCSP. Dr. Gich del servicio de Epidemiología del HSCSP.

Dr. Sanz del servicio de Farmacia del HSCSP. Dr. Coll de laboratorios Puig.

Comité ético de investigación clínica: C.E.I.C. del HSCSP. Tratamiento: Im crema al 5% y la crema vehículo (excipiente) . Fase de ensayo clínico: Fase IV.

Tipo de ensayo clínico: Ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condiciones de uso.

Afección en estudio: Carcinoma basocelular. Tamaño de la muestra: 30 pacientes con CBC .

Grupos de tratamiento: 24 pacientes se trataron con Im (grupo Im) y 6

pacientes se trataron con la crema vehículo (grupo Ex), en una relación 4 a 1. Presentación del tratamiento: Sobres monodosis.

Método de aplicación: Igual que en el estudio abierto con 55 CBC.

Posología: 15 pacientes se trataron 3 noches por semana (12 del grupo Im y 3 del grupo Ex) y utilizaron 6 sobres monodosis. 15 pacientes se trataron 5 noches por semana (12 del grupo Im y 3 del grupo Ex) y utilizaron 10 sobres monodosis .

Duración del tratamiento: 2 semanas.

Período de inclusión: Septiembre del 2001 y Febrero del 2002.

Aleatorización de tratamiento: La aleatorización de los tratamientos (Im o Ex) se realizó con un programa informático.

Asignación de tratamiento: El tratamiento fue asignado a los pacientes de forma consecutiva siguiendo la lista de tratamientos aleatorizados .

43 Obtención de las biopsias: Antes del tratamiento (visita –1); al final de la primera semana de tratamiento (visita 1); y al final de la segunda semana de tratamiento (visita 2).

Tipo de control: Se utilizó crema vehículo sin principio activo (excipiente) como tratamiento control.

Técnicas de enmascaramiento: A todos los pacientes se les hizo entrega de los sobres monodosis del tratamiento en la visita 0. El aspecto externo de los sobres como las características de la crema era iguales para los dos grupos de tratamientos (Im vs. crema vehículo), sin ningún tipo de distintivo que los identificara. Cada sobre monodosis tenía una etiqueta que incluirá el nombre del investigador principal, el código del estudio y el código de aleatorización del envase. A todos los pacientes se les hizo entrega de las mismas instrucciones de aplicación de la crema, con la salvedad de la frecuencia de aplicación: 3 noches por semana para 15 pacientes y 5 noches por semana para los otros 15 pacientes.

Tipo de ciego_: La parte clínica tenía un doble ciego ya que ni los investigadores, ni los pacientes conocían inicialmente el tipo de tratamiento asignado. El Dr. Sanz era el único que sabía la composición de los sobres monodosis de tratamiento. El Dr. Gich realizó una lista con los tratamientos aleatorizados que se entregó a Farmacia. Aquí se prepararon bolsas de plástico numeradas con los sobres monodosis de cada tratamiento en su interior. Estos sobres se entregaron a D. Vidal, que los daba a los pacientes incluidos en el estudio de forma consecutiva siguiendo su numeración. Las determinaciones ecográficas se realizaron a doble ciego, dado que ni los investigadores, ni los pacientes conocían el tipo de tratamiento asignado. La interpretación de los resultados patológicos se hizo a ciego simple. La apertura del ciego sólo se realizó una vez finalizados los estudios clínicos y patológicos y una vez introducidos todos los datos en la base de datos para realizar el análisis estadístico de los mismos..

Cumplimiento del tratamiento: El cumplimiento del tratamiento se realizó de forma objetiva con el recuento de los sobres monodosis utilizados en las visitas 1 y 2.

44 Variables de evaluación clínica:

1. Tamaño tumoral: diámetro máximo del tumor y área tumoral.

2. Características objetivas del CBC: Se anotó la presencia de eritema, erosión, ulceración y pústulas. Se anotó el diámetro máximo de eritema y el área de eritema.

3. Características subjetivas del paciente: Se anotó la presencia de prurito, dolor y escozor.

Variables de evaluación patológica:

1. Patrón histológico del CBC: superficial, nodular e infiltrante. Se consideró CBC de patrón superficial cuando se observaban múltiples microlóbulos de células tumorales que pendían de la capa basal epidérmica o de la vaina folicular externa ocupando sólo la dermis superficial y yuxtaepitelial. Se consideró CBC de patrón nodular cuando se observaban densos acúmulos de células neoplásicas, formando lóbulos tumorales únicos o múltiples, generalmente redondeados u ovales. Se consideró CBC de patrón infiltrante cuando se observaban cordones neoplásicos de grosor variable infiltrando la dermis o prolongaciones espiculares infiltrativas en la parte más profunda del tumor. Si en la primera biopsia el tumor era de patrón superficial, pero en la segunda o tercera había patrón nodular, ese tumor pasaba a considerarse CBC nodular. Si en la primera biopsia el tumor era de patrón superficial o nodular, pero en la segunda o tercera había patrón infiltrante, ese tumor pasaba a considerarse CBC infiltrante.

2. Indice apoptótico: porcentaje de células tumorales Tunel positivas.

3. Indice proliferativo (ki-67): porcentaje de células tumorales ki-67 positivas . 4. Expresión de p53: porcentaje de células tumorales p53 positivas.

5. Expresión de bcl-2: porcentaje de células tumorales bcl-2 positivas. 7. Células del infiltrado inflamatorio: número de células por campo (x400). Variables de evaluación ecográfica:

1. Grosor del CBC y del infiltrado inflamatorio en milímetros. 2. Ecogenicidad de la dermis .

Variables para la evaluación de la seguridad: Igual que en el estudio abierto con 55 CBC .

Aspectos éticos: Igual que en el estudio abierto con 55 CBC . Póliza de seguro: Igual que en el estudio abierto con 55 CBC .

45 Plan detallado del estudio: Se realizaron 4 visitas por paciente: .

1. Visita –1 o preinclusión. Se recogían los datos sociodemográficos, las enfermedades concomitantes, la medicación concomitante no esporádica, el tamaño y características objetivas del tumor y los síntomas que refería el paciente. Se evaluaba la lesión con el Dermascan C y se realizaba una biopsia cutánea en sacabocados de 4 milímetros para estudio patológico. 2. Visita 0 o basal. 15 días después de la visita –1. Se recogía el resultado

histológico de la biopsia y se evaluaba si el paciente cumplía todos los criterios de selección del estudio. Si el paciente aceptaba participar en el estudio, se firmaba el consentimiento informado escrito. Se entregaban al paciente los sobres del tratamiento aleatorizado y se le instruía sobre su correcta aplicación.

3. Visita 1: 7 días después de la visita 0. Se recogían el tamaño y características objetivas del tumor, se hacía la valoración de seguridad, se hacía el recuento y anotación de los sobres monodosis utilizados, se evaluaba la lesión con el Dermascan C y se realizaba una biopsia cutánea en sacabocados de 4 milímetros para estudio patológico.

4. Visita 2: 7 días después de la visita 1. Se recogían el tamaño y características objetivas del tumor, se hacía la valoración de seguridad, se hacía el recuento y anotación de los sobres monodosis utilizados, se evaluaba la lesión con el Dermascan C y se realizaba una biopsia cutánea en sacabocados de 4 milímetros para estudio patológico.

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