Spatial Dispersion

Las alteraciones en la anatomía y la función de la microvas- cularización, incluyendo capilares, vénulas poscapilares y vasos linfáticos, se encuentran entre las respuestas más precoces que se han observado en la fase de inflamación9_. FIG 3-1 Diagrama de flujo de las fases normales de la inflamación y

la reparación.

TABLA 3-1 Signos cardinales de la inflamación Signo (español) Signo (latín) Causa

Calor Calor Aumento de la vascularización Enrojecimiento Rubor Aumento de la vascularización Edema Tumor Bloqueo del drenaje linfático Dolor Dolor Presión física o irritación

química de las estructuras sensibles al dolor Pérdida de

función

Functio laesa Dolor y edema

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Los traumatismos, tales como la laceración, la distensión o la contusión, rompen físicamente estas estructuras y pueden provocar hemorragia, pérdida de líquido, lesión celular y exposición de los tejidos a materiales extraños, incluyendo bacterias. Los vasos lesionados responden rápidamente con una constricción transitoria en un intento de reducir al mínimo la pérdida de sangre. Esta respuesta, que está mediada por noradrenalina, dura generalmente entre 5 y 10 minutos, pero se puede prolongar en los pequeños vasos por acción de la serotonina liberada por los mastocitos y las plaquetas.

Después de la vasoconstricción transitoria de los vasos lesionados, los capilares próximos a la zona de lesión se dilatan. La permeabilidad capilar también aumenta al lesio- narse la pared de los capilares y en respuesta a las sustancias químicas liberadas por los tejidos lesionados (fig. 3-3). La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar se inician por acción de la histamina, el factor Hageman, la bradicinina, las prostaglandinas y las fracciones del comple- mento. La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar duran hasta una hora después de haberse producido la lesión.

La histamina es liberada principalmente por los mas- tocitos, así como por las plaquetas y los basófilos en la zona de la lesión10_{. La histamina provoca vasodilatación}

y aumento de la permeabilidad vascular en las vénulas, lo cual contribuye al edema local. La histamina también atrae a los leucocitos (células blancas de la sangre) hacia la zona lesionada11_{. La capacidad de una sustancia química}

para atraer células se conoce como quimiotaxis. La his- tamina es uno de los primeros mediadores inflamatorios liberado después de la lesión tisular y está activa durante aproximadamente una hora después de la lesión (fig. 3-4)12_.

El factor Hageman (conocido también como factor XII de la coagulación), una enzima que se encuentra en la sangre, se activa por el contacto con superficies cargadas negativamente en la cubierta endotelial que quedan expuestas al lesionarse

los vasos. El papel del factor Hageman es doble. En primer lugar, activa el sistema de coagulación para detener la hemo- rragia local. En segundo lugar, provoca vasoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular mediante la activación de otras proteínas de plasma. Convierte el plasminógeno en plasmina y la precalicreína en calicreína, y activa la vía alternativa del complemento (fig. 3-5)13_.

La plasmina aumenta la permeabilidad vascular tanto en la piel como en los pulmones al inducir la rotura de la fibrina y rompiendo componentes del sistema de com- plemento. La plasmina también activa el factor Hageman, el cual inicia la cascada que genera bradicinina.

FIG 3-3 Respuesta vascular para la curación de una herida.

La calicreína plasmática atrae a los neutrófilos y rompe el cininógeno para generar varias cininas, como la bradicinina. Las cininas son péptidos biológicamente activos que son potentes sustancias inflamatorias procedentes del plasma. Las cininas, en especial la bradicinina, funcionan de forma similar a la histamina, provocando un importante aumento de la permeabilidad de la microcirculación. Están más presentes en las fases precoces de la inflamación y son destruidas posterior- mente de forma rápida por proteasas o cininasas tisulares14_.

Las prostaglandinas son producidas por casi todas las células del organismo y se liberan en respuesta a cualquier lesión de la membrana celular. Hay dos prostaglandinas que afectan a la fase inflamatoria: la prostaglandina E1 (PGE1) y la

prostaglandina E2 (PGE2). La PGE1 aumenta la permeabilidad

vascular antagonizando la vasoconstricción, y la PGE2 atrae

a los leucocitos y potencia los efectos de otros mediadores inflamatorios, como la bradicinina. Se piensa que las pros- taglandinas proinflamatorias también son responsables de sensibilizar los receptores del dolor. En las fases precoces de la respuesta de curación, las prostaglandinas pueden regular los procesos de reparación; también son responsables de las fases más tardías de la inflamación15_{. Los fármacos antiinflamatorios}

no esteroideos (AINE) actúan de forma específica inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mientras que los corticoides inhiben la inflamación por este y otros mecanismos. Como las prostaglandinas son responsables de los estados febriles, estos fármacos también son eficaces para bajar la fiebre.

Las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a son productos muy importantes del sistema de complemento. Estas fracciones del complemento provocan un aumento de la permeabili- dad vascular e inducen la desgranulación de los mastocitos y de los basófilos, provocando una mayor liberación de his- tamina y aumentando aún más la permeabilidad vascular. Aparte de los cambios vasculares mediados por sustancias químicas (tabla 3-2), los cambios en la atracción física entre la sangre y la pared de los vasos también alteran el flujo sanguíneo. Durante la vasoconstricción inicial, las paredes opuestas de los pequeños vasos se aproximan, haciendo

que las cubiertas de los vasos lleguen incluso a contactar. En condiciones fisiológicas normales, las membranas celu- lares de las células inflamatorias y las membranas basales presentan cargas negativas que se repelen mutuamente; sin embargo, tras una lesión, esta repulsión se reduce y la polaridad puede incluso llegar a invertirse. Esto produce una menor repulsión entre las células inflamatorias circulantes y las paredes de los vasos, y contribuye a la adherencia de las células a las paredes vasculares.

Como la vasoconstricción de las vénulas poscapilares y el aumento de la permeabilidad de la microvasculatura hace que se enlentezca el flujo sanguíneo, se produce un aumen- to de la concentración celular en los vasos, lo que provoca un aumento de la viscosidad. En situaciones fisiológicas normales, los componentes celulares de la sangre dentro de la microvascularización quedan confinados en una columna axial central y la sangre que contacta con la pared del vaso es plasma relativamente libre de células.

Al principio de la respuesta inflamatoria, los neutrófilos, un tipo de leucocito, de la sangre circulante comienzan a migrar a la zona lesionada. A las pocas horas de la lesión, la masa de neutrófilos en la lesión atraviesa las paredes de las células endoteliales. La secuencia de acontecimientos durante el proceso en el que estas células pasan del interior del vaso sanguíneo al tejido del exterior de dicho vaso se conoce como extravasación. Los neutrófilos abandonan la columna central de células y comienzan a rodar a lo largo de la cubierta interna vascular (endotelio) y se adhieren. Se pegan a las paredes de los vasos en un proceso denominado marginación. En una hora, la cubierta endotelial de los va- sos puede quedar completamente cubierta por neutrófilos. Según se van acumulando estas células, se van depositan- do en capas en un proceso denominado pavimentación. Determinados mediadores controlan la adherencia de los leucocitos al endotelio, bien potenciando o inhibiendo este proceso. Por ejemplo, la fibronectina, una glucoproteína presente en el plasma y en las membranas basales, tiene un papel muy importante en la modulación de la adheren- cia celular a las paredes de los vasos. Después de la lesión

FIG 3-5 Activación del factor Hageman y producción de mediadores de la inflamación.

TABLA 3-2 Mediadores de la respuesta inflamatoria

Respuesta Mediadores

Vasodilatación Histamina

Prostaglandinas Serotonina Aumento de la permeabilidad vascular Bradicinina C3a, C5a PAF Histamina Serotonina Prostaglandinas Quimiotaxis Histamina C5a Monocinas Calicreína Linfocinas Fiebre Prostaglandinas Dolor Prostaglandinas Factor Hageman Bradicinina

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vascular, se depositan grandes cantidades de fibronectina en la zona de la lesión. La adherencia de los leucocitos al endotelio o a las membranas basales vasculares es crítica para el reclutamiento a la zona de lesión.

Después de la marginación, los neutrófilos comienzan a pasar a través de las paredes de los vasos, en un proceso que se conoce como diapédesis. Las selectinas endotelia- les P y E y la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1) y la ICAM-2 son moléculas de adhesión fundamentales para el proceso de diapédesis. Estas moléculas de adhesión interactúan con las integrinas sobre la superficie de los neutrófilos cuando éstos insertan sus seudópodos en las uniones entre las células endoteliales, atraviesan lentamente las uniones ensanchadas y alcanzan una posición entre el endotelio y la membrana basal. Entonces, atraídos por los agentes quimiotácticos, escapan hasta alcanzar el inters- ticio. Este proceso de migración leucocitaria desde los vasos sanguíneos hacia los tejidos perivasculares se conoce como migración (fig. 3-6). En la actualidad se han identificado los receptores de la superficie de los glóbulos blancos y las células endoteliales que permiten rodar, la marginación y la diapédesis, y se han desarrollado fármacos que afectan a estas funciones. En el futuro, estos fármacos pueden tener un importante papel en el tratamiento de la inflamación inadecuada grave16,17_.

El edema es una acumulación de líquido en el espacio extravascular y en los tejidos intersticiales. El edema es el resultado del aumento de la presión hidrostática capilar, del aumento de la presión osmótica del líquido intersticial, del aumento de la permeabilidad de las vénulas y de un sistema linfático saturado que es incapaz de acomodarse a este aumento sustancial de líquido y proteínas plasmáticas. La formación y el control del edema se discuten detallada- mente en el capítulo 19. La manifestación clínica del edema es la tumoración.

Apunte clínico

El edema es la acumulación de líquido por fuera de los vasos.

El trasudado, el líquido que primero forma el edema durante la inflamación, tiene muy pocas células y muy po- cas proteínas. Este líquido está constituido predominante- mente por electrólitos disueltos y agua, y tiene una gravedad específica de menos de 1. Cuando la permeabilidad de los vasos aumenta, más células y proteínas plasmáticas de bajo peso molecular atraviesan la pared del vaso, haciendo el lí- quido extravascular más viscoso y turbio. Este líquido turbio,

FIG 3-6 Ilustración de los acontecimientos de los leucocitos en la inflamación: marginación, adhesión, diapédesis y migración en respuesta a una sustancia quimiotáctica procedente de la fuente de lesión.

conocido como exudado, tiene una gravedad específica de más de 1. También se caracteriza por un elevado contenido en lípidos y desechos celulares. Es frecuente observar el exudado en fases precoces del proceso inflamatorio agudo, y se forma en respuesta a lesiones menores, como ampollas y quemaduras solares.

La pérdida de líquido rico en proteínas del plasma reduce la presión osmótica dentro de los vasos y aumenta la presión osmótica del líquido intersticial, lo que provoca una mayor acumulación de líquido en el tejido intersticial. Cuando la concentración de leucocitos en el exudado aumenta, se conoce como pus o exudado supurativo. El pus contiene neutrófilos, productos licuados de la digestión de tejidos subyacentes, exudado y a menudo bacterias si hay infección. Cuando se produce un exudado supurativo localizado en un tejido sólido, se produce un absceso, que es una colección de pus enterrada en un tejido, órgano o en un espacio deli- mitado. Las bacterias piogénicas producen abscesos.

Son cuatro los mecanismos responsables del aumento de permeabilidad vascular que se observa en la inflamación. El primer mecanismo es la contracción de la célula endotelial, que provoca un agrandamiento de las uniones celulares o

gaps. Este mecanismo afecta a las vénulas, mientras que res-

peta a capilares y arteriolas. Está controlado por mediadores químicos y dura relativamente poco, entre 15 y 30 minutos18_.

El segundo mecanismo es el resultado de una lesión endote- lial y consiste en una respuesta inmediata y mantenida que afecta en teoría a todos los niveles de la microcirculación. Este se observa con frecuencia en las quemaduras graves o en las infecciones bacterianas líticas, y se asocia con adhesión plaquetaria y trombosis o formación de coágulos. La lesión en- d otelial dependiente de leucocitos es el tercer mecanismo. Los leucocitos se unen en la zona de lesión y liberan diversas sustancias químicas y enzimas que lesionan el endotelio y aumentan la permeabilidad. El último mecanismo es la salida de líquido al regenerarse los capilares que pierden el endo- telio diferenciado y, por tanto, no tienen uniones estrechas. Este mecanismo puede contribuir al edema característico de la inflamación tardía en la curación (fig. 3-7).