Álvaro Hermida Ameijeiras
CSUR Enfermedades Metabólicas Congénitas
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. A Coruña INTRODUCCIÓN
Para eliminar el exceso de nitrógeno que se deriva del metabolismo de los aminoácidos y otros compuestos nitrogenados, el organismo dispone de una ruta metabólica, de seis reacciones enzimáticas a nivel hepático fundamentalmente, denominado “ciclo de la urea”.
Por ello, cualquier trastorno enzimático en una de esas seis reacciones o el fallo de transporte de los productos intermedios, dan lugar a un conjunto de enfermedades metabólicas cuya manifestación común más severa es la hiperamoniemia. Los trastornos del ciclo de la urea son:
Déficit de N-acetilglutamato sintasa (NAGS) Déficit de carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS-1) Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC)
Déficit de argininsuccínico sintetasa (ASS) o citrulinemia clásica o tipo 1
Déficit de argininsuccinato liasa (ASL) o acidemia arginosuccínica Déficit de arginasa (ARG)
Síndrome de hiperornitinemia-hiperamoniemia- homocitrulinemia (síndrome HHH)
Lisinuria con intolerancia a proteínas
Deficiencia de citrina o citrulinemia tipo 2 (CIT II)
Estos trastornos del ciclo de la urea (TCU), son relativamente frecuentes como grupo (1/10.000 a 1/50.000 recién nacidos) aunque probablemente estén infradiagnosticados.
Todos los TCU se heredan de forma autosómica recesiva, salvo el déficit de OTC (el más frecuente de los TCU), que se hereda ligada al X.
FISIOPATOLOGÍA
Un episodio de descompensación metabólica aguda puede precipitarse como consecuencia de una enfermedad intercurrente (ej, patología infecciosa), un período de ayuno prolongado o durante el curso de una intervención quirúrgica aunque en ocasiones no identifiquemos con claridad cuál ha llegado a ser el factor desencadenante. Algunos otros factores concomitantes pueden contribuir a que esto suceda. Así por ejemplo, diversos fármacos como el ácido valproico, la L-asparaginasa, el topiramato, la carbamacepina, la fenitoína, la furosemida, la hidroclorotiazida y los salicilatos se han relacionado con descompensaciones hiperamoniémicas.
En cualquier caso, la hiperamoniemia resultante, conlleva un serio riesgo de edema cerebral y encefalopatía que puede causar déficits neurológicos irreversibles y pone en peligro la vida del paciente (los TCU de inicio tardío presentan una tasa de mortalidad del 11%). Por este motivo, resulta crucial adoptar una serie de medidas encaminadas a prevenir en lo posible cualquier escenario de descompensación metabólica aguda, así como identificar con prontitud los síntomas y signos que nos permitan instaurar precozmente el tratamiento más adecuado.
CAPÍTULO 7
CLÍNICA
Los síntomas más precoces de una descompensación aguda pueden ser sutiles y difíciles de reconocer, tales como cambios leves de humor, pérdida del apetito, un empeoramiento de un déficit neurológico preexistente (irritabilidad, convulsiones,…). Los signos y síntomas más comunes de hiperamoniemia son:
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Alteración nivel consciencia (similar al de una intoxicaciónmedicamentosa o cuadro encefalítico)
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Crisis comiciales▪
Pérdida progresiva de apetito, dolor abdominal y vómitos▪
Disfunción multiorgánica (en particular, coagulopatía, elevacióntransaminasas y hepatomegalia)
Pueden presentarse otras manifestaciones de carácter psiquiátrico tales como alucinaciones visuales, alucinaciones auditivas, cambios personalidad, manía o delirios paranoides. Debemos recordar que los niveles basales de amonio plasmático son más elevados en recién nacidos (normal < 110 μmol/L) comparado con los de los adultos (normal < 35 μmol/L). Si la situación de hiperamoniemia no se corrige, con frecuencia el paciente comienza a presentar náuseas y vómitos asociados a un síndrome de hiperventilación que conduce a una alcalosis respiratoria inicial (descenso CO2, elevación de pH). En breve espacio de tiempo, comienza a instaurarse una disminución progresiva del nivel de consciencia que puede llegar hasta el coma. También son características las convulsiones tónico- clónicas generalizadas.
La hipoventilación asociada puede derivar en un acúmulo de CO2 y un descenso del pH sanguíneo que se podemos objetivar en la gasometría venosa. Debemos tener en cuenta que la severidad de las manifestaciones clínicas de la hiperamoniemia no guarda relación directa con los niveles plasmáticos de amonio sino con el acúmulo del mismo a nivel cerebral y por esto, debemos monitorizar al paciente con un trastorno del ciclo de la urea ante cualquier sospecha clínica de descompensación metabólica, antes de que el paciente desarrolle un cuadro de edema cerebral. DIAGNÓSTICO
Los siguientes procedimientos diagnósticos deben llevarse a cabo en el paciente con una sospecha clínica de trastorno del ciclo de la urea:
Determinación de pH, CO2, lactato y HCO3-
Niveles plasmáticos de amonio (la muestra de sangre debe conservarse en hielo durante su traslado al laboratorio, que deberá realizarse de forma urgente, previa notificación al personal del mismo).
Glucemia, urea, sodio, potasio, transaminasas Hemograma
Cuantificación de aminoácidos plasmáticos Ácidos orgánicos urinarios (incluido ácido orótico) Carnitina libre y perfil acilcarnitinas plasmáticas
También debe considerarse la conveniencia de realizar cultivos de sangre y/u orina en el contexto de un proceso febril.
De cara a establecer cuál es el trastorno enzimático específico en la ruta del ciclo de la urea en nuestro paciente con hiperamoniemia, se propone el siguiente algoritmo diagnóstico basándonos en los diferentes marcadores bioquímicos disponibles.
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de los trastornos del ciclo de la urea.
NAGS: déficit de N-acetilglutamato sintasa; CPS-1: déficit de carbamilfosfato sintetasa 1; OTC: déficit de arnicina transcarbamilasa; ASS: déficit de argininsuccínico sintetasa (citrulinemia clásica o tipo 1); ASL: déficit de argininsuccinato liasa (acidemia arginosuccínica); ARG: déficit de arginasa; Síndrome HHH: síndrome de hiperornitinemia-hiperamoniemia-homocitrulinemia;
CIT-II: deficiencia de citrina (citrulinemia tipo 2)
TRATAMIENTO
Resulta especialmente útil en el paciente con diagnóstico previo de un trastorno congénito en el metabolismo del ciclo de la urea y que vaya a demandar atención urgente en un centro sanitario, que lleve consigo su medicación habitual y/o la medicación reservada para casos de emergencia, si dispone de la misma, ya que en ocasiones algunos servicios de farmacia hospitalaria pueden presentar problemas de abastecimiento temporal en el stock de ciertas medicaciones y productos sanitarios.
Por norma general, cuando se detecten niveles de amonio por encima de lo normal (recién nacidos normal < 110 μmol/L; adultos normal < 50-100 μmol/L), debemos comenzar por interrumpir la ingesta proteica (no más allá de 48 horas) y comenzar con aporte de glucosa por vía parenteral (suero glucosado 10%) con intención de suprimir el catabolismo (ej 10 mg/kg/min), valorando la adición de insulina si precisa. Si a pesar de las medidas instauradas, se objetiva elevación del amonio plasmático > 100 μmol/L (adulto) ó > 150 μmol/L (neonato), debemos comenzar a administrar tratamiento farmacológico por vía oral (o por vía parenteral si los niveles de amonio plasmáticos superan los 250 μmol/L). Aunque el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con descompensación hiperamoniémica aguda sintomática y niveles de amonio plasmático > 200 μmol/L son las técnicas de depuración extrarrenal (hemofiltración veno-venosa continua y hemodiálisis).
Arginina: El objetivo de la suplementación con arginina es mantener sus valores plasmáticos entre 50 y 200 mmol/l. En
los trastornos del ciclo de la urea, las necesidades de arginina se incrementan, por lo que se recomienda administrar bolus inicial de 250-400 mg/kg por vía iv (oral si no hay disponible presentación parenteral) en 90 minutos (la preparación requiere 1 g en 50 ml de s. glucosado al 10%). No se administra arginina en el déficit de arginasa La dosis de mantenimiento es de 100-250 mg/kg/día en perfusión continua. Los preparados comerciales habituales se presentan en forma de clorhidrato, para administración por vía oral e intravenosa, y es necesario vigilar la tendencia a la acidosis hiperclorémica cuando se usan dosis elevadas.
Benzoato sódico: se recomienda administrarlo con los alimentos y con abundante ingesta de agua para evitar lesiones en mucosa oral/gástrica. El benzoato puede administrarse por vía intravenosa conjuntamente con fenilacetato (Ammonul®: ampollas 50 ml; 100 mg/ml) a una dosis de sobrecarga de 250 mg/kg durante 90 minutos y una de mantenimiento de 2,5 ml/ kg/día (dosis máxima: 20 g/día para cualquier peso y edad). La preparación requiere 1 g en 50 ml de glucosa al 5 o 10% en un frasco de vidrio protegido de la luz. Dado el riesgo de necrosis tisular con la extravasación del benzoato, debe administrarse exclusivamente por acceso venoso central.
Citrulina: la citrulina puede convertirse en arginina, para lo cual requiere de una molécula de nitrógeno. Por este motivo, la citrulina puede utilizarse en sustitución de la arginina en diversos trastornos (OCTD, CPSD).
Fenilbutirato: la administración conjunta de benzoato sódico más fenilacetato sódico intravenoso (Ammonul®) es habitual emplearla en el tratamiento farmacológico de la
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