Next Steps

En el estudio realizado por T T Seppälä et al., se examinó las muestras de 762 pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal en busca del estado mutacional de BRAF y si presentaban inestabilidad de microsatélites (37)_{. Todas estas muestras provenían del hospital central de}

Finlandia. Del total de muestras analizadas, 111 presentaban pérdida de estabilidad de microsatélites (14,6%) y 94, mutación en BRAF (12,3%). En este trabajo se analizaron los

40 | P á g i n a diferentes genes encargados de la estabilidad de microsatélites, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, pero no se especifica cuál de ellos está o no ausente, considerando un tumor MSS (estable) cuando los 4 marcadores aparecen teñidos mediante inmunohistoquímica, y MSI (inestable) cuando, al menos, uno de ellos está ausente (37)_.

Estas 111 muestras que presentaban inestabilidad suponen un porcentaje de un 14,6% del total de muestras estudiadas, mientras que en nuestro estudio nos encontramos con 9 muestras, un (5,6%) del total. Como comentan en las conclusiones del trabajo, la inestabilidad de microsatélites se asocia con el género femenino y con una diferenciación histológica pobre

(37)_{. En nuestro trabajo 5 de las 9 muestras que presentan inestabilidad corresponden a mujeres,}

un (55,6%), y las otras 4 a hombres, un (44,4%), por lo que se cumple esta premisa. En cuanto al grado tumoral 6 de las 9 muestras con pérdida de estabilidad presentan un grado bajo, un (66,6%), y 3 presentan un alto grado, un (33,3%) (37)_.

De las 94 muestras que presentan mutación en BRAF del estudio de T T Seppälä et al, 60 mostraron una pérdida de estabilidad de microsatélites concomitante (63,9%) mientras que las otras 34 no (36,1%). El porcentaje de muestras con mutación en BRAF y alteración concomitante de la estabilidad de microsatélites es de un 54% y en nuestro estudio nos encontramos con un 38%, ya que tenemos 3 muestras que presentan ambas mutaciones, siendo un porcentaje lejano, que tal vez pueda deberse al poco volumen de casos analizados en comparación (37)_.

En otro estudio realizado a nivel nacional por Lucía Pérez-Carbonell et al, se estudió el perfil de estabilidad de microsatélites de 2093 pacientes con cáncer colorrectal incluidos en la cohorte 1 y 2 del estudio EPICOLON. Del total de 2093 pacientes, 155 presentaron pérdida de estabilidad de microsatélites (38)_.

De esos 155 casos, 115 presentan pérdida de MLH1 (5,5%), 29 presentan pérdida de MSH2 y MSH6 (1,4%), de los cuales 7 presentan una pérdida aislada de MSH2 y 22 una pérdida conjunta de MSH2 y MSH6 y 2 casos que muestran una pérdida aislada de PMS2 (0,1%). Tenemos, entonces, que un 74,2% del total de muestras que presentan inestabilidad de microsatélites se corresponde con la pérdida de MLH1, un 18,7% se corresponde con pérdida en MSH2, un 14,2% se corresponde con pérdida de MSH6 y un 1,3% se corresponde con pérdida en PMS2 (38)_.

En nuestro trabajo nos encontramos con 9 muestras con inestabilidad de microsatélites, de las que 4 corresponden con mutaciones en MLH1 y PMS2, 3 correspondientes con mutaciones exclusivamente en PMS2 y 2 en MSH6. Por lo tanto, tenemos que en nuestro trabajo la pérdida de MLH1 se corresponde con un 44,4% del total de las 9 muestras en las que hay pérdida de algún marcador, la pérdida de PMS2 se corresponde con un 66,7% del total, y la pérdida de MSH6 se corresponde con un 22,2% del total.

41 | P á g i n a La detección de inestabilidad de microsatélite se recomienda en todos aquellos pacientes que han sido diagnosticados recientemente de cáncer colorrectal. La inestabilidad de microsatélites se basa en MMRD: mismatch repair deficency (39)_{. Este concepto alude a un}

mecanismo por el cual las inserciones o deleciones erróneas producidas por la replicación y recombinación son reagrupadas y reparadas para conservar la estabilidad genómica. La pérdida de actividad de estas proteínas conduce a una pérdida de la estabilidad del conjunto y por lo tanto a una inestabilidad de microsatélites propiamente dicha. Esto conlleva un viraje hacia un fenotipo mutado (40)_.

La mayoría de los casos esporádicos se producen por un silenciamiento génico de MLH1, que promueve la hipermetilación, que conducen a una CpG high islan methylation phenotype (CIMP).

En los tumores con inestabilidad de microsatélites presente, nos encontramos con una gran cantidad de complejos mecanismos que influencian el pronóstico de la enfermedad como, por ejemplo, chekpoints inmunológicos que contraponen los efectos positivos de los linfocitos T citotóxicos frente a las células tumorales (40)_.

Los casos con inestabilidad de microsatélites detectada en línea somática no reciben ningún tipo de beneficio del tratamiento con 5FU, tratamiento estándar, beneficiándose en gran medida de los inhibidores PDL1. Llegados a este punto encontramos una pequeña digresión pues en el estudio ACCENT se muestra que no hay efecto beneficioso del tratamiento neoadyuvante con fluorouracil en aquellos pacientes MSI High en estadío II, mientras que aquellos en estadio III sí que muestran beneficio independiente de su estatus MSI (39)_{. Esto está apoyado por los}

resultados del estudio MOSAIC que concluyó que en aquellos pacientes con un tumor de bajo riesgo en estadio 2 MSI Hihg CRC no se recomienda el tratamiento adyuvante con quimioterápicos debido a su excelente pronostico y la falta de efectividad demostrada de 5FU. En aquellos en estadio 3 se recomienda todo lo anterior a pesar de su estado MSI (41)_.

La mutación concomitante de BRAF en individuos MSI High no confiere un pronóstico negativo adicional, mientras que en aquellos casos MSI Estable, sí. En nuestro trabajo tenemos 8 muestras que presentan mutación en BRAF, en concreto para BRAF V600E, y esto supone ciertas diferencias a nivel de tratamiento, como veremos a continuación.