6.1 Paper I
6.3.2 Study derived reference values and implications for clinical trials
Sólo una minoría de estos pacientes tendrá un tumor curable o una enfermedad para la cual exista un tratamiento que represente un beneficio substancial. A pesar de ello, incluso cuando el tumor primario permanezca oculto, no se debe perder la oportunidad de identificarlos.
En primer lugar, puede ser interesante reconocer algunas situaciones, en las que la combinación de factores clínicos, histológicos o moleculares puedan orientar de forma directa hacia un posible tumor primario oculto. En estos casos, a pesar de que el tumor primario no se identifique, el planteamiento terapéutico será el mismo y las expectativas de respuesta idénticas a las del propio tumor primario sospechado.
Las formas de presentación más evidentes que responden a esta situación las encontramos en la afectación ganglionar laterocervical por carcinoma escamoso,
especialmente en fumadores, la afectación ganglionar axilar por adenocarcinoma en mujeres, o la carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma, también en mujeres. En estas situaciones, el planteamiento terapéutico más adecuado será superponible al establecido para el cáncer de cabeza y cuello, de mama o de ovario, respectivamente, y las posibilidades de obtener un beneficio clínico, muy similares(17-strnad’89, 18-patel’81, 45-nordstrom’79, 46-rosen’80, 47-ransom’90, 48-dalrymple’89).
En segundo lugar, reconocer ciertos tipos histológicos, y algunas formas de presentación asociadas a determinados diagnósticos anatomopatológicos, también asociados a un mejor pronóstico. Este es el caso del carcinoma o adenocarcinoma indiferenciado, especialmente en pacientes jóvenes con afectación de la línea. A esta entidad se la ha denominado síndrome del tumor germinal extragonadal (STGEG) y resulta potencialmente curable si recibe el tratamiento médico adecuado (9-greco’01, 49-hainsworth’87(2), 50-hainsworth’92(2)).
Para etiquetar un paciente de un STGEG debe presentar una o más de las siguientes características definidas por Hainsworth y Moertel a finales de los años 80:(51-hainsworth’88(3),52-moertel’91)
Edad inferior a 50 años.
Distribución del tumor en las regiones de la línea media. Adenopatías mediastínicas.
Niveles séricos elevados de βHCG o αFP.
Celularidad positiva a βHCG o αFP por inmunohistoquímica Presencia de gránulos neuroendocrinos.
Evidencia clínica del crecimiento rápido del tumor.
Existen otros subtipos histológicos como el carcinoma de célula pequeña o el tumor neuroectodérmico, que presentan también una sensibilidad elevada a los tratamientos sistémicos antineoplásicos. Estos tumores son interesantes de reconocer, ya que aunque no se identifique el tumor primario que los origina,
suelen responder a esquemas de quimioterapia basados en cisplatino, y no es raro documentar tasas altas de respuestas completas, e incluso curaciones. (9- greco’01 ).
En el resto de pacientes en los que no se haya identificado la neoplasia primaria, y que tampoco presenten un diagnóstico anatomopatológico específico, puede estar indicado aplicar un tratamiento de quimioterapia de “amplio espectro” con el fin de inducir una respuesta del tumor y, con ello, mejorar la supervivencia (Tablas 2.6-2 y 3.).
Tabla 2.6-2. Estudios Fase II en CMOD con histología de Adenocarcinoma. ó PDC.
Autor Esquema pacientes* Respuestas
Objetivas (%) mediana (meses) Supervivencia
Johnson, 196453 5FU 65 6 - Moertel, 197254 5FU 88 16 4 Valentine, 197955 FAC 13 8 7 McKeen, 198056 FAM 28 21 8 Rudnick, 198157 FAM 12 - 3 Anderson, 198358 CAV 20 50 8 Bedikian, 198359 CAP 13 15 - Jadeja, 198360 FACP 23 17 6 Fione, 198561 Avd 42 16 4 Goldberg, 198662 FAM 43 30 11 Pasterz, 198663 CAFP 47 28 7 Sulkes, 198864 FAM 15 13 5
Van der Gaast, 198865 FAM 22 14 8
Treat, 198966 FAMTX 19 37 15 Becouarn, 198967 FAPH 85 21 7 Kambhu, 199068 MAVd 57 30 - Lenzi, 199169 PFL 31 32 - Wagener, 199170 CDDP 21 19 5 Raber, 199171 EPF 36 22 -
Van der Gaast, 199372 E oral 24 8 -
Rigg, 199773 CpFL 40 25 7,8
Warner, 199874 Cp E oral 26 23 5,6
*La mayoría de series incluyen carcinomas indiferenciados.
CMOD: cáncer metastásico de origen desconocido, PDC: carcinoma póbremente diferenciado, 5FU: 5 fluorouraculo, F: 5 fluorouracilo, A: adriamicina, C: cisplatino, M: mitomicina-C, V: vinblastina, P: cisplatino, C: ciclofosfamida, MTX: metotrexate, H: hidroxiurea, Vd: vindesina, L: leucovorin, CDDP:cisplatino, E: etopósido, Cp: carboplatino.
Hasta el momento, no existe para ellos una pauta consolidada de tratamiento que ofrezca una tasa de respuesta por encima del 30%. Los estudios en CMOD en pacientes con histología de adenocarcinoma, e incluso de carcinomas indiferenciados publicados hasta mediados de los años 90 y utilizando citostáticos clásicos como 5-fluorouracilo, antraciclinas o agentes alquilantes, ofrecen resultados desesperanzadores (Tablas 2.6-2 y 3.).
En este tipo de pacientes, las combinaciones con derivados del platino son las que presentarían las mejores tasas de respuesta, pero a la larga tampoco mejoran la supervivencia, que sigue siendo inferior a los 6 meses.
En los últimos años, con la aparición de los nuevos agentes citostáticos como los inhibidores de la timidilato-sintetasa, taxanos, gemcitabina, vinorelbina, oxaliplatino o inhibidores de la tomoisomerasa I, se están ampliando las opciones de tratamiento. Estos nuevos fármacos están demostrando una actividad interesante tanto en monoterapia como en combinación en el cáncer colorectal avanzado, cáncer de páncreas, gástrico y en el carcinoma de pulmón no Tabla 2.6-3. Estudios Fase III en CMOD con histología de Adenocarcinoma ó PDC.
Autor Esquema pacientes* Respuestas
Objetivas (%) mediana (meses) Supervivencia
Woods, 198075 AM 25 36 4,2 CMF 22 5 3 Schildt, 198376 5FU 20 0 3,5 FAC 16 0 3 Eagan, 198777 AMP 27 19 5 AM 28 7 5,5 Milliken, 198778 AM 48 42 4,2 PVB 47 32 5 Falkson, 199879 MEP 40 50 4,5 MM-C 40 17 2
*La mayoría de series incluyen carcinomas indiferenciados.
CMOD: cáncer metastásico de origen desconocido, PDC: carcinoma póbremente diferenciado, A: adriamicina, M: mitomicina-C, C: ciclofosfamida, M: metotrexate, f: 5 fluorouracilo, 5FU: 5 fluorouraculo, C: cisplatino, P: cisplatino, V: vinblastina, B: bleomicina, E: etopósido, MM-C: mitomicina-C.
microcítico(80-ilson’99, 81-bleiberg’99, 82-fujita’99, 83-mori’99, 84-saltz’98, 85-devore’98, 86-raymond’98, 87- ducreux’98, 88-manegold’98, 89-cocconi’98). Las respuestas de estos tumores, incluso en
pacientes politratados, fácilmente superan el 25%, sin contar con el gran número de estabilizaciones que se obtienen. Parece razonable, por tanto, que puedan reproducirse estas mismas respuestas en los CMOD, los cuales en su mayoría, corresponderán a tumores primarios ocultos de estas localizaciones.
El grupo de la Universidad de Nashville publicó en 1997 el primer ensayo clínico utilizando paclitaxel en combinación con carboplatino y etopósido(90-hainsworth’97),
con resultados realmente prometedores. Más recientemente, este mismo ensayo, y otros dos de taxanos en combinación con cis o carboplatino han dado a conocer sus resultados tras 2 años de seguimiento. Tanto los adenocarcinomas bien y moderadamente diferenciados como los carcinomas indiferenciados, documentan unas tasas de respuesta superiores al 40% y una supervivencia del 20-30% a 2 años(91-greco’00, 92-hainsworth’02)
En Europa el estudio desarrollado por el grupo cooperativo griego que combinaba carboplatino y paclitaxel también reportó excelentes resultados, en particular en los subgrupos con afectación ganglionar y pleural, y en la carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma(93-briasoulis’00).
Actualmente, se están poniendo en marcha nuevos ensayos clínicos destacando combinaciones de taxanos, carboplatino y gemcitabina, o raltitrexed con oxaliplatino, y también se han empezado a ensayar tratamientos secuenciales tras carboplatino y paclitaxel, con gencitabina y CPT-11. Según parece, pueden proporcionar un incremento en las tasas de respuesta y supervivencia en estos pacientes.
Finalmente, los esfuerzos actuales, junto a la consecución de esquemas de tratamiento cada vez más eficaces, se orientan hacia la identificación de factores
pronósticos, tanto clínicos como histopatológicos. Algunos estudios, fundamentalmente retrospectivos, ya han identificado un número importante de estos factores. Un estudio de M.D.Anderson, publicado por Abbruzzese y colaboradores, en el que fueron analizados 657 pacientes consecutivos con CMOD tratados con quimioterapia, permitió identificar algunas variables de importancia pronóstica indudable mediante el análisis multivariante. La afectación ganglionar y la histología neuroendocrina resultaron estar relacionadas con una supervivencia mayor y, por el contrario, el sexo masculino, el número de órganos comprometidos, la histología de adenocarcinoma y la afectación hepática resultaron ser factores claramente desfavorables(6-abbruzzese’94)
Otros estudios similares corroboran estos resultados y concluyen que la histología de adenocarcinoma, el compromiso hepático o la carga tumoral valorada según el número de órganos afectados, son factores repetidamente identificados como de mal pronóstico. Al contrario, el carcinoma indiferenciado y neuroendocrino, y la afectación predominantemente ganglionar y de la línea media, con o sin características del denominado STGEG, se asocian con una supervivencia más larga y una respuesta mayor utilizando tratamientos basados en cisplatino(6-abbruzzese’94, 15-greco’86, 30-hainsworth’00, 49-hainsworth’87(2), 50-hainsworth’92(2)), 51- hainsworth’88, 52-moertel’91, 93-briasoulis’00, 94-vandergaast’90, 95-richardson’81).
2.6.2. PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO ESPECÍFICO PARA