La presente Tesis Doctoral pone de relieve la necesidad de llevar a cabo futuros proyectos de investigación en el campo de la genética de la hipertensión arterial pulmonar idiopática y hereditaria y de la enfermedad venooclusiva pulmonar hereditaria, con el fin de abordar actuales lagunas en el conocimiento de dichas patologías y de profundizar en determinados aspectos de las mismas.
Con este fin se puso en marcha en enero del año 2016 el proyecto FIS de Investigación en Salud financiado por parte del Ministerio de Economía y Competitividad y el Instituto de Salud Carlos III de Madrid, denominado “Bases genético-moleculares de la hipertensión arterial pulmonar y su expresión fenotípica en la población española” (PI15/02012).
El objetivo de dicho Proyecto es completar la tipificación genética de la población española con hipertensión arterial pulmonar idiopática y hereditaria, caracterizando la expresividad, penetrancia y pronóstico de las alteraciones genéticas ya conocidas, según el gen afectado y el tipo y localización de la mutación y estudiando también nuevos genes potencialmente candidatos.
Además, pretende tipificar genéticamente otras formas de HAP asociada, como la HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo, HAP asociada al síndrome de aceite tóxico y la HAP asociada a cardiopatías congénitas (defectos corregidos y defectos restrictivos).
Por otro lado, se diseñará, a través de técnicas de secuenciación de nueva generación un panel molecular de genes relacionados con HAP incluyendo todos los genes conocidos hasta la fecha para proceder posteriormente a su validación, aplicación y patente.
Además, dicho proyecto pretende caracterizar funcionalmente las variantes genéticas de nuevo descubrimiento con el fin de establecer el papel de cada respectivo gen en la patogenia de la enfermedad a través de análisis de minigenes, localización celular, ensayos de luciferasa y ensayos in vivo.
También, se llevará a cabo un rastreo molecular en pacientes con HAP familiar y formas asociadas con cribado genético inicial negativo (a través de la aplicación del panel genético) realizando el análisis del exoma (WES) y en caso de no encontrar mutaciones, el análisis de los intrones. Por último, se desarrollará un modelo de estimación de riesgo en pacientes con HAPI/HAPH y EVOPH basado en variables clínicas y genético-moleculares.
En el futuro, deberemos ahondar en el conocimiento de posibles factores genéticos y no genéticos adicionales que puedan modular el desarrollo y la severidad de la HAPH/EVOPH actuando como un “segundo hit”, y explorar la posibilidad en estas
Por otro lado, existe a día de hoy la oportunidad de llevar a cabo una interesante línea de investigación en el campo de la medicina translacional, que estudie la historia natural de la EVOP hereditaria mediante el seguimiento de portadores homocigotos diagnosticados en fases presintomáticas y/o previas al desarrollo de la enfermedad.
El conocimiento derivado de estas investigaciones podría llegar a ser en el futuro una pieza clave en el desarrollo de intervenciones públicas en salud, dirigidas a promover el diagnóstico y tratamiento precoz de la HAPH/EVOPH, pero también a prevenir la aparición de nuevos individuos afectos mediante programas de planificación familiar, cobrando especial relevancia el caso de la EVOP hereditaria en la población de etnia gitana, de manera similar a los programas desarrollados en otras patologías en poblaciones concretas que han demostrado una gran eficacia en la prevención de aparición de nuevos casos afectos, como es el caso de la enfermedad de Tay-Sachs en la población de judíos Ashkenazi.
Por último, otra posible línea futura de investigación es el estudio de la procedencia y cronología de la mutación fundadora (p.Pro1115Leu) en EIF2AK4, mediantes el análisis de marcadores polimórficos y el análisis de haplotipos, que nos ayuden a comprender la historia y propagación de esta devastadora enfermedad genética.
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