Los derivados anfetamínicos aumentan la liberación de los neurotransmisores monoaminérgicos. El perfil farmacológico de la MDMA podría ser resultado de la liberación simultánea de 5-HT, DA, noradrenalina (NA), y quizás también de acetilcolina (ACh), en múltiples regiones cerebrales. La MDMA promueve la liberación y la recaptación de DA mediante mecanismos dependientes de calcio (Ca2+) y del DAT, así como también mediante la participación del sistema serotoninérgico, a través de los receptores 5-HT2. Habitualmente se menciona al SERT como el principal mecanismo implicado en la liberación de 5-HT inducida por la MDMA. No obstante, esta droga también suprime el metabolismo de este neurotransmisor, lo que en consecuencia produce una acumulación intraneuronal de 5-HT. La MDMA también activa los receptores histaminérgicos H1, lo que produce un incremento de la concentración extracelular de ACh en varias estructuras como la CPF y el estriado. Asimismo, la liberación de este neurotransmisor también podría ser modulada mediante mecanismos dopaminérgicos (receptores D1) y serotoninérgicos (receptores 5-HT4) (Nair y Gudelsky 2006a, 2006b; Gudelsky y Yamamoto, 2008). Muchos psicoestimulantes como la anfetamina, la cocaína, la nicotina, y el metilfenidato, aumentan la concentración de ACh en algunas estructuras cerebrales, como por ejemplo la CPF. Este efecto contribuye al proceso del aprendizaje de las claves ambientales asociadas uso de las drogas, el cual, acompaña a la drogodependencia (Gudelsky y Panamito, 2008).
Los efectos de la MDMA sobre la liberación de DA y 5-HT ha sido bien documentada, y posiblemente la liberación de DA podría estar implicada en las propiedades euforizantes y recompensantes de esta droga, mientras que la liberación de 5-HT quizás regula algunos de los efectos subjetivos de la MDMA. Sin embargo, no se puede excluir la implicación de otros sistemas de neurotransmisión en la psicofarmacología de esta droga de abuso, aunque para efectos de este trabajo, sólo se comentarán algunos de los efectos de la MDMA sobre la 5-HT y la DA.
80 5.1. Serotonina
La MDMA induce la liberación de 5-HT en las terminales nerviosas serotoninérgicas presinápticas. In vitro, se ha demostrado que la MDMA induce la liberación de este neurotransmisor mediante mecanismos independientes del Ca2+ (Wichems y cols., 1995), y funciona como un substrato del SERT (Verrico y cols., 2007). La MDMA que se localiza en el medio extracelular es secuestrada, y posteriormente transportada hacia el interior de la terminal presináptica por el SERT, donde actúa sobre las vesículas presinápticas serotoninérgicas y promueve la liberación del neurotransmisor hacia el medio extracelular. La interacción entre la MDMA y el SERT altera la actividad del transportador, lo que conduce a que el transportador actúe de forma inversa, favoreciendo con ello la liberación de 5-HT (Green y cols., 2003, Lyles y Cadet, 2003; Cole y Sumnall, 2003a; Gudelsky y Yamamoto, 2008).
La acumulación intracelular de MDMA puede ser bloqueada por la administración de fluoxetina, un inhibidor de la recaptación de 5-HT, lo que corrobora la participación del SERT en la liberación de 5-HT inducida esta droga (Wichems y cols., 1995; Mechan y cols., 2002b). No obstante, se ha observado que la MDMA es capaz de interrumpir el almacenamiento presináptico de 5-HT mediante el bloqueo del transportador vesicular (VMAT), encargado del acopio de este neurotransmisor, y promueve el vaciamiento de las reservas vesiculares de 5-HT de la terminal nerviosa presináptica, lo que en consecuencia conduce a un aumento de la concentración extracelular del neurotransmisor (Mlinar y Corradetti., 2003). Por lo tanto, se ha propuesto que el SERT sólo contribuiría con la liberación del neurotransmisor, mientras que el vaciamiento de las vesículas presinápticas y el bloqueo de la VMAT es el proceso esencial que determina el aumento de los niveles de 5-HT tras la administración de la MDMA (Mlinar y Corradeti., 2003; Giannaccini y cols., 2007).
La MDMA también interfiere con el metabolismo de la 5-HT (Leonardi y Azmitia, 1994). De esta forma, se produce un incremento en la acumulación intraneuronal de 5-HT, lo que
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podría contribuir con la liberación de 5-HT hacia la hendidura sináptica (Gudelsky y Yamamoto, 2008). La administración de precursores de 5-HT podría favorecer los efectos de la MDMA sobre la liberación de éste neurotransmisor. La inyección de 5- hidroxitriptofano (5-HTP) produce un aumento modesto de la concentración extracelular de 5-HT (Gartside y cols., 1992), y la magnitud de este efecto se favorece mediante la administración conjunta de un inhibidor de la descarboxilasa o de un inhibidor del SERT (Perry y Fuller, 1993; Gudelsky y Nash, 1996). Aunque la liberación de 5-HT inducida por la 5-HTP implica procesos dependientes de los impulsos (Gartside y cols., 1997), el aumento de la síntesis de 5-HT inducido por este precursor, también podría facilitar la liberación de 5-HT a través del SERT. Gudelsky y Nash (1996) demostraron que la co- administración de carbidopa y 5-HTP produce un incremento significativo en la concentración extracelular de 5-HT, 10 veces mayor que la producida por cualquiera de estos compuestos de forma individual. La contribución de la 5-HT recién sintetizada a la liberación del neurotransmisor inducida por la MDMA, también fue demostrada por Brodkin y cols., (1993), quienes han descrito que la inhibición de la síntesis de 5-HT atenúa el aumento de los niveles extracelulares de éste neurotransmisor.
La MDMA y la p-metoxianfetamina (PMA) facilitan la liberación y previenen la recaptación de 5-HT, aunque esta última también inhibe la monoaminooxidasa A (MAO A). La MAO A es particularmente importante en el catabolismo de monoaminas, y es vital para la inactivación de los neurotransmisores monoaminérgicos. En un estudio reciente, se comparó la capacidad de ambos compuestos para incrementar la concentración extracelular de 5-HT en la substancia negra de ratas con MAO A funcional, o cuando la actividad de esta enzima fue inhibida mediante la administración de clorgilina. Las muestras fueron obtenidas mediante microdiálisis y las concentraciones extracelulares de 5-HT y del 5- HIAA (metabolito principal de la 5-HT) fueron determinadas mediante HPLC (cromatografía líquida de alta precisión). La MDMA y la PMA incrementaron los niveles de 5HT, pero sólo la MDMA fue capaz de potenciar este efecto cuando se administró en combinación con la clorgilina. Por lo tanto, se ha sugerido que la inhibición de la actividad
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de la MAO A podría potenciar la liberación de 5-HT inducida por la MDMA, pero no la producida por la PMA (Hewton y cols., 2007).
5.2. Dopamina
En preparados sinaptosomales, la liberación de DA inducida por la MDMA puede ser modulada parcialmente por mecanismos dependientes de Ca2+, posiblemente a través de exocitosis, así como también por el DAT (Crespi y cols., 1997; Hansen y cols., 2002). La liberación aguda de DA podría ser consecuencia de una interacción selectiva entre el DAT y la MDMA, la cual, funciona como un substrato para el transportador monoaminérgico (Crespi y cols., 1997; Iravani y cols., 2000; Verrico y cols., 2007). De acuerdo con lo anterior, se ha observado que el incremento de la concentración extracelular de DA producido por la MDMA, puede ser bloqueado mediante inhibidores de la recaptación de DA como el mazindol y el GBR 12909 (Koch y Galloway, 1997; Shankaran y cols., 1999b). En contraste, algunos grupos de investigación sugieren que el DAT quizás no esté implicado en la liberación de DA inducida por esta droga, ya que tanto en ratas como en ratones, se ha observado que el GBR 12909 no suprime la liberación del neurotransmisor inducida por la MDMA (O’Shea y cols., 2001; Mechan y cols., 2002b; Camarero y cols., 2002). En algunos casos incluso, este inhibidor de la recaptación puede favorecer los efectos de la MDMA sobre la liberación de DA (O’Shea y cols., 2001; Camarero y cols., 2002). Asimismo, debido a la liposolubilidad de la MDMA, se ha sugerido que esta droga podría penetrar la terminal nerviosa dopaminérgica mediante difusión pasiva (O’Shea y cols., 2001; Mechan y cols., 2002b; Camarero y cols., 2002), tal y como ocurren en los sinaptosomas (Zaczek y cols., 1990).
La MDMA disminuye el transporte vesicular de DA en preparados del sinaptosomales del estriado (Hansen y cols., 2002). No obstante, en fechas recientes se ha observado que la MDMA funciona como un substrato para la VMAT, con lo cual, esta droga impediría el almacenamiento del neurotransmisor que se acumula en el citoplasma, favoreciendo como resultado al aumento de la concentración extracelular de DA (Partilla y cols., 2006).
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Es posible que la liberación de DA inducida por la MDMA sea regulada por mecanismos serotoninérgicos. El aumento de los niveles de 5-HT en el estriado, producido como consecuencia de la administración de la MDMA, podría afectar la concentración extracelular de DA. Con el empleo de la microdiálisis, se ha observado que la administración de la MDMA incrementa el contenido extracelular de DA en el estriado. Sin embargo, este efecto es considerablemente menor en presencia de fluoxetina. Por lo tanto, se ha sugerido que la liberación de 5-HT inducida por la MDMA contribuye, al menos en parte, a los efectos de esta droga sobre la liberación de DA in vivo (Koch y Galloway, 1997). Además, el aumento de la transmisión serotoninérgica en el estriado, no tiene efecto sobre la liberación de DA en condiciones basales. Sin embargo, la movilización de la 5-HT endógena en esta estructura cerebral, sólo favorece el flujo de DA cuando la transmisión dopaminérgica negro-estriada es activada (Lucas y cols., 2000a; 2000b).
Por otra parte, se ha demostrado que la infusión en el estriado de MDL 100907 o de amperozida (antagonistas del receptor 5-HT2), inhibe la liberación de DA inducida por la administración sistémica de MDMA. En consecuencia, se ha sugerido que la activación de los receptores 5-HT2 localizados en el estriado favorece la liberación de DA inducida por la MDMA (Schmidt y cols., 1994). Además, la activación de estos receptores disminuye la concentración del GABA en la substancia negra (Yamamoto y cols., 1995). De acuerdo con lo anterior, se ha observado que tras la administración de la MDMA se produce una estimulación de los receptores 5-HT2 en el estriado y la substancia negra, la cual, contribuye desinhibiendo la liberación de DA en el estriado a través de una atenuación del control del GABA (Yamamoto y cols., 1995). En contraste, el aumento de los niveles de GABA en el ATV, y la subsecuente activación de los receptores 5-HT2B/2C, limita al parecer la liberación de DA en el NAcc (Bankson y Yamamoto, 2004). Por lo tanto, el decremento a largo plazo de la transmisión serotoninérgica originado como consecuencia de un tratamiento neurotóxico de MDMA, podría causar un descenso de la actividad de los receptores 5-HT2C, conduciendo a una pérdida del control inhibitorio GABAérgico sobre la transmisión dopaminérgica mesolímbica, y de forma importante a un incremento en la vulnerabilidad a los efectos recompensantes de esta droga, u otros psicoestimulantes
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(Bankson y Yamamoto, 2004). Cabe destacar que el aumento de la temperatura ambiente favorece la liberación de DA en el NAcc, pero no en el estriado (O’Shea y cols., 2006). En consecuencia, los efectos de la MDMA sobre la liberación de DA (así como también de 5- HT) en el NAcc, sugiere que las propiedades reforzantes de esta droga podrían ser potenciadas a una elevada temperatura ambiente, en consecuencia, la magnitud de los efectos psicoactivos de la MDMA podría ser mayor en los individuos que consumen esta droga en lugares de elevada temperatura y con muchedumbre (O’Shea y cols., 2006).
A pesar de que el hipocampo muestra una pobre inervación dopaminérgica, la administración de la MDMA induce un aumento considerable de los niveles extracelulares de DA en la región ventral (Shankaran y Gudelsky, 1998). El incremento de la liberación de DA en el hipocampo, pero no en el estriado, puede ser bloqueado mediante la administración de desipramina (inhibidor de la recaptación de NA), así como también, mediante una lesión de la neuronas noradrenérgicas inducida por la inyección de DSP-4 (N- (2-cloretil)-N-etil-2-bromobencilamina). Por consiguiente, se ha propuesto que las terminales nerviosas noradrenérgicas son la fuente de la DA extracelular que se libera en el hipocampo tras la administración de la MDMA (Shankaran y Gudelsky, 1998).
Un mecanismo adicional mediante el cual la MDMA podría aumentar los niveles extracelulares de DA en el hipocampo, es a través del incremento de tirosina (Breier y cols., 2006). No obstante, este efecto quizás no sea consecuencia de la activación de la tirosina hidroxilasa, sino de la hidroxilación no enzimática de la tirosina (para obtener DOPA) llevada a cabo por los radicales hidroxilo que se forman tras la administración de la MDMA (Colado y cols., 1997; Shankaran y cols., 1999a, 1999b). Por lo tanto, la L-DOPA que se produce mediante este mecanismo podría ser convertida a DA en las neuronas serotoninérgicas. Esta formación aberrante de DA dentro, presumiblemente, de las neuronas serotoninérgicas, podría no solo contribuir a la liberación de DA inducida por la MDMA en el hipocampo, sino también, con el daño oxidativo de las neuronas serotoninérgicas (Breier y cols., 2006).
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