5 Structural Estimation
6.3 The Value of Learning
SELECCIÓN INDUCCIÓN: 6 ciclos de KRd HDT-ASCT CONSOLIDACIÓN: 2 ciclos de KRd MANTENIMIENTO: 24 ciclos de Rd Final de tratamiento o Interrupción SEGUIMIENTO -30 a -1 +1 (±4) Antes 3 meses después +1 (±4) 4 semanas
después +1 (±4) Cada 3 meses
Consentimiento informado X
Datos demográficos X
Historia clínica X
Exploración física (1) X X X X X X X
Categoría funcional ECOG X X X X X X X X
Electrocardiograma (2) X
Ecocardiografía / MUGA X
Serie ósea (3) X
RMN (4) X X X
PET-TC X X X
Muestra de sangre: hemograma
completo y bioquímica (5) X X X X X X X X X
Muestra de sangre (suero): componente monoclonal e Ig con inmunofijación (6)
X X X X X X X X X
Prueba de embarazo (7) X X X X X
Prueba de TSH (8) X X X
Muestras de orina: Proteinograma, componente monoclonal e inmunofijación (6) X X X X X X X X X sFLC (9) X X X X X X X X X Hevylite® (10) X X X X X B2-microglobulina y PCR X Movilización con G-CSF (11) X
PERIODO DE TRATAMIENTO SELECCIÓN INDUCCIÓN: 6 ciclos de KRd HDT-ASCT CONSOLIDACIÓN: 2 ciclos de KRd MANTENIMIENTO: 24 ciclos de Rd Final de tratamiento o Interrupción SEGUIMIENTO -30 a -1 +1 (±4) Antes 3 meses después +1 (±4) 4 semanas
después +1 (±4) Cada 3 meses
Aspirado de médula ósea (12) X X X X X X X X X
Evaluación de la respuesta
Medicación concomitante X X X X X X X X X
Registro de AA (13) X X X X X X X X X
Supervivencia X
(1) La exploración física se realizará completa en la visita de selección y dirida a los síntomas en las subsiguientes visitas del estudio. (2) Esta evaluación se repetirá a lo largo del estudio si es necesario.
(3) En selección, se realizará de forma obligatoria una serie ósea completa de radiografías óseas o una TC de baja dosis. Después, se repetirá a discreción del investigador.
(4) En selección, se realizará de forma obligatoria una RMN de columna vertebral dorsal, lumbar y pelvis. Y, si es posible, una RMN de cuerpo entero. Si los resultados fueron positivos en selección, se realizará de nuevo 4 semanas después del tratamiento de consolidación y en la visita final o interrupción del tratamiento.
(5) Adicionalmente, los días 8 y 15 de los ciclos de inducción y consolidación.
(6) La inmunofijación en suero y/u orina se llevará a cabo únicamente cuando el componente monoclonal desaparezca en la electroforesis.
(7) La prueba de embarazo (en suero u orina) se realizará únicamente en mujeres fértiles y que hayan recibido tratamiento, cada 28 días ó 14 días, en el caso de mujeres con ciclos menstruales irregulares. No será necesario si se confirma el estado menopáusico, definido como ausencia de menstruaciones durante más de 2 años o menopausia quirúrgica.
(8) La prueba de la TSH se realizará cada 3 meses durante el estudio.
(9) La determinación de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) se realizará durante la selección, al final del tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, 4 semanas después del tratamiento de consolidación, en la visita final o de interrupción de tratamiento, y en las visitas de seguimiento. También se realizará si el paciente alcanza la remisión completa en cualquier momento diferente a los anteriormente mencionados (durante el tratamiento de inducción, consolidación o mantenimiento, el día 1 de los ciclos).
(10) El ensayo Hevylite® se realizará al final de los 6 ciclos de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, 4 semanas después del tratamiento de consolidación (antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento), y durante el tratamiento de mantenimiento cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses durante el segundo año.
(11) La movilización con G-CSF se realizará después de 3 primeros ciclos de inducción con KRd.
(12) Las pruebas de MO incluirán análisis morfológicos, pruebas citogenéticas, biología molecular y citrometría de flujo. El aspirado de MO es obligatorio durante la selección, al final del tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, durante el tratamiento de consolidación y 4 semanas después, y con una periodicidad anual durante el tratamiento de mantenimiento. También se realizará si el paciente alcanza la remisión completa en cualquier momento diferente a los anteriormente mencionados.
(13) Esto aplica a todos los AA, incluyendo segundas neoplasias primarias, independientemente de la relación o no con los fármacos en estudio, y que ocurran hasta 30 días después de haber recibido la última dosis de fármaco en estudio, y aquéllos que ocurran en cualquier momento y se sospeche estén en relación con la medicación de estudio.
ANEXO 2 ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG
En la siguiente tabla se muestra las escalas de funcionalidad de Karnofsky y ECOG 48:Karnofsky Descripción ECOG
100 Normal, sin quejas; no presenta signos de la enfermedad. 0
90 Capaz de realizar las actividades normales. 0
80 Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas
de la enfermedad. 1
70
Capaz de cuidarse, pero incapaz de llevar a cabo
actividades normales o de realizar trabajo activo. 1
60 Requiere atención ocasional, aunque es capaz de
satisfacer la mayoría de sus necesidades. 2
50
Requiere una considerable asistencia y frecuentes
cuidados médicos. 2
40 Incapacitado; necesita cuidados y atención especiales. 3
30
Incapacidad grave; debe ser hospitalizado, aunque no
corre peligro inminente de muerte. 3
20 Muy enfermo; precisa hospitalización; precisa tratamiento
complementario activo. 4
10 Moribundo; rápida progresión de la enfermedad. 4
ANEXO 3 CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS
PARA
EL
MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO
Los criterios diagnósticos del mieloma múltiple asintomático (indolente) incluyen:49
Proteína monoclonal sérica en los niveles de mieloma (≥ 30 g/L ó 3 g/dl) y/o Infiltrado de células plasmáticas en médula ósea ≥ 10%.
Ausencia de afectación de tejidos u órganos -en relación con el MM- (insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas o hipercalcemia).
ANEXO 4
A) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD
EN
MIELOMA ASINTOMÁTICO (GEM-CESAR)
Respuesta Criterios de respuesta1
RC con EMR negativa
mantenida
RC con EMR negativa en MO (por CMF y/o molecular) tal como se define a continuación, confirmado con un año de seguimiento.
Remisión molecular
completa (RCm)
RC y ausencia de células plasmáticas clonales en muestras de MO analizadas mediante técnicas de secuenciación masiva con una sensibilidad mínima de 10-5 (1 célula en 105 células nucleadas).
Remisión inmunofenotípica completa (RC - citometría de flujo)
RC y ausencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormal en la MO, habiéndose analizado según las recomendaciones estándar EuroFlow para detección de EMR en MM (sensibilidad mínima de 1 célula en 105 células nucleadas).
Respuesta completa estricta (RCe)
Se requiere que se cumplan todas las siguientes condiciones:
1. Desaparición de la proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudios de inmunofijación.
2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos. 3. < 5% de CPMO.2
4. Relación kappa/lambda normal en suero, de acuerdo con las determinaciones de sFLC.
5. Ausencia de células clonales en la MO3, de acuerdo con los resultados de las pruebas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia.
Respuesta completa (CR) 1. Desaparición de proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudio de inmunofijación.
2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos 6 semanas.
3. < 5% de CPMO2
Respuesta parcial muy
buena (MBRP)
1. Desaparición del componente monoclonal en suero y/u orina (de acuerdo con los resultados de la electroforesis), incluso aunque sea detectable en la prueba de inmunofijación, o
2. ≥ 90% de reducción en el componente monoclonal en suero y menos de 100
mg de componente monoclonal en la muestra de orina de 24 horas.
Respuesta parcial (PR) ≥ 50% de reducción en el componente monoclonal en suero y una reducción ≥ 90% en
el componente monoclonal en orina, o una excreción en la muestra de orina de 24 horas < 200 mg.
Enfermedad estable (EE) Cuando no se satisfagan los criterios de RCe, RC, MBRP, RP o progresión.
Progresión Biológica (PB)* --> SIEMPRE EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS O EVENTOS QUE DEFINAN
MIELOMA y/o datos de progresión sintomática:
-Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición de la proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la paraproteína en una segunda determinación.
- Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la inmunofijación, vaya o no acompañada alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero (sFLC, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain).Para considerarlo progresión biológica se requiere confirmación en dos determinaciones
- Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones separadas.
- Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas lesiones óseas líticas ni plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes (confirmado en dos determinaciones separadas): Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal
(cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/L).
Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas).
Progresión sintomática
(PS)**
Requiere que se cumplan uno o más de uno de las siguientes condiciones:
- Aumento del 25% con respecto al valor más bajo alcanzado de uno o más de los siguientes, SIEMPRE ACOMPAÑADO DE ALGUN EVENTO QUE DEFINA MIELOMA
Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/L).
Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una
muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas).
En relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable en suero y/u orina: incremento absoluto >10% en la diferencia entre la concentración de cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas.
- Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de partes blandas o aumento del tamaño de los existentes previamente
- Aparición de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11.5 mg/dL) que pueda atribuirse al mieloma únicamente.
1 En todas las categorías de respuesta se requieren 2 medidas consecutivas, que se hayan realizado en cualquier momento previo al inicio de una nueva línea de tratamiento. Por otra parte, en todas las categorías se requiere la ausencia de progresión de la enfermedad y que no aparezcan nuevas lesiones óseas. Estos criterios de respuesta no precisan la realización de las pruebas radiológicas habituales.
2 No es necesario repetir la biopsia ósea para confirmar la ausencia de infiltrado en la MO.
3 En todas las categorías relativas a la recidiva o progresión se requieren 2 mediciones consecutivas antes de determinar la recidiva o progresión de la enfermedad. Ello es obligatorio antes del inicio de una nueva línea de tratamiento.
*La Progresión Biológica (PB) implica cambio de actitud terapéutica pero el paciente continúa en estudio dentro del ensayo clínico GEM-CESAR.
B) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA
SINTOMÁTICO (tras tratamiento en periodo de seguimiento fuera
de estudio GEM-CESAR por progresión a mieloma sintomático)
Respuesta Criterios de respuesta1
Respuesta completa estricta (RCe)
Se requiere que se cumplan todas las siguientes condiciones:
1. Desaparición de la proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudios de inmunofijación.
2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos. 3. < 5% de CPMO.2
4. Relación kappa/lambda normal en suero, de acuerdo con las
determinaciones de sFLC.
5. Ausencia de células clonales en la MO3, de acuerdo con los resultados de las pruebas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia.
Respuesta completa (CR) 1. Desaparición de proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado
mediante estudio de inmunofijación.
2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos
6 semanas. 3. < 5% de CPMO2
Respuesta parcial muy buena (MBRP)
1. Desaparición del componente monoclonal en suero y/u orina (de acuerdo
con los resultados de la electroforesis), incluso aunque sea detectable en la prueba de inmunofijación, o
2. ≥ 90% de reducción en el componente monoclonal en suero y menos de
100 mg de componente monoclonal en la muestra de orina de 24 horas.
Respuesta parcial (PR) 1. ≥ 50% de reducción en el componente monoclonal en suero y una
reducción ≥ 90% en el componente monoclonal en orina, o una excreción en la muestra de orina de 24 horas < 200 mg.
2. En caso de ausencia de enfermedad mensurable en suero u orina, se requerirá una reducción ≥ 50% en el nivel de sFLC (en vez de en el componente monoclonal).
3. En caso de ausencia de enfermedad mensurable en suero o sFLC, se requerirá una reducción del 50% en el infiltrado de CP en la MO, siempre que el infiltrado basal fuera superior al 30%.
4. Además de los criterios anteriores, se requiere una reducción ≥ 50% en el tamaño del plasmocitoma (en caso de que estuviera presente en el momento basal).
Enfermedad estable (EE) Cuando no se satisfagan los criterios de RCe, RC, MBRP, RP o progresión.
Progresión (PD) Requiere que se cumplan uno o más de uno de las siguientes condiciones:
1. Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (debe ser también un incremento absoluto de al menos 5 g/L).
2. Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una
muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas).
3. En relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable en suero
y/u orina: incremento absoluto > 10% en la diferencia entre la concentración de cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas.
4. Incremento > 25% en las CPMO, que también debe ser un incremento absoluto de, al menos, el 10%.
5. Claro incremento en el tamaño de las lesiones óseas líticas o en los plasmocitomas de tejido blando, o desarrollo de nuevas lesiones o plasmocitomas.
6. Desarrollo de hipercalcemia (concentración de calcio en suero corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/L, no atribuible a ninguna otra causa).
Recaída tras una RC (Recidiva)
Se requiere al menos 1 de los siguientes criterios:
1. Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria o en la electroforesis.
2. Incremento de la proporción de CPMO ≥ 5%.
3. Aparición de cualquier dato indicativo de progresión, por ejemplo, desarrollo de nuevas lesiones óseas líticas o de plasmocitomas en tejido blando, o incremento patente en el tamaño de las lesiones óseas residuales (sin incluir las fracturas de compresión) o hipercalcemia.
1. En todas las categorías de respuesta se requieren 2 medidas consecutivas, que se hayan realizado en cualquier momento previo al inicio de una nueva línea de tratamiento. Por otra parte, en todas las categorías se requiere la ausencia de progresión de la enfermedad y que no aparezcan nuevas lesiones óseas. Estos criterios de respuesta no precisan la realización de las pruebas radiológicas habituales.
2. No es necesario repetir el estudio de MO para confirmar la ausencia de infiltrado en la MO.
En todas las categorías relativas a la recidiva o progresión se requieren 2 mediciones consecutivas antes de determinar la recidiva o progresión de la enfermedad. Ello es obligatorio antes del inicio de una nueva línea de tratamiento.
ANEXO 5 CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE
SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA ÓSEA
El Hospital Clínico Universitario de Salamanca (HUSA), la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y el Hospital Universitario 12 de Octubre se han designado como los laboratorios de referencia.
EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO
Médula ósea
En el momento del diagnóstico se deberá extraer una muestra de médula ósea MO (al menos las siguientes cantidades):
10 cc en EDTA: este volumen se utilizará para:
o 1 cc: extracción de ADN. Volumen suficiente en el momento del diagnóstico.
o 9 cc: para realizar estudios con citometría de flujo (CMF) y proceder a la separación de células mediante un clasificador celular.
o Se recomienda además extraer una pequeña muestra adicional de 10 ml por si se produjera el deterioro de cualquier muestra.
10 cc en heparina: este volumen se utilizará en el proceso de separación con el AutoMacs®, antes
de los estudios de hibridación fluorescente in situ (FISH). La muestra separada se congelará para realizar estudios genéticos con células plasmáticas purificadas.
Para que las muestras de MO sean válidas deberán extraerse de diferentes puntos, a fin de evitar la contaminación con sangre medular.
Sangre periférica (SP)
Durante la visita de selección se recogerá sangre periférica de todos los pacientes. 10 cc en EDTA, (x2):
o 10 ml para realizar un análisis mediante CMF, a fin de identificar, contabilizar y separar las células plasmáticas circulantes. También se recogerán otras supuestas células clonales que se hubieran identificado.
o 10 ml para realizar estudios genéticos. Se separará el plasma y las células. El plasma se congelará para extraer ácido nucleico y realizar análisis genéticos. Las células se utilizarán para extraer ADN de células germinales.
10 cc de suero (en Gelosa o tubo de SP sin aditivo): o Hevylite® y otros análisis de proteínas.
MUESTRAS DE SEGUIMIENTO
Médula ósea
Se requerirá extraer una muestra de MO en cualquier momento en el que el paciente alcance la remisión completa, siempre que dicho momento no coincida con alguno de los momentos puntuales en los que esté previsto extraer muestras de MO. Estos momentos puntuales, aparte de durante la selección, son:
Tras el tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de sangre periférica.
3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Tras el tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento. Anualmente, durante el tratamiento de mantenimiento.
Durante todos estos momentos puntuales de seguimiento se enviará un tubo de 10 ml en EDTA que se distribuirá en el laboratorio central del siguiente modo:
5 ml en EDTA, para evaluar la presencia de enfermedad mínima residual (EMR) mediante CMF. 5 ml en EDTA, para evaluar la presencia de EMR mediante biología molecular.
Para que la CMF y la biología molecular (BM) sean comparables ha de analizarse la EMR del mismo tubo, siendo por tanto necesario un volumen real de 10 ml. Se recomienda extraer una muestra adicional de 10 ml de EDTA por si se produjera el deterioro de cualquier muestra.
Sangre periférica Se requerirán:
10 ml (x2) en EDTA, para evaluar la presencia de EMR mediante biología molecular en el plasma y en las células.
10 ml en un tubo sin aditivos (suero) para realizar análisis proteicos (HevyLite®).
Estas muestras se recogerán:
Tras el tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de sangre periférica.
3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Tras el tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento de mantenimiento:
Cada 3 meses durante el primer año.
Posteriormente, cada 6 meses hasta el final del tratamiento.
En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa. MUESTRAS EN EL MOMENTO DE LA RECAÍDA / PROGRESIÓN
Todos los procedimientos serán exactamente los mismos que los llevados a cabo en el momento del diagnóstico.
En caso de que se observe la presencia de enfermedad extramedular, es muy recomendable extraer una muestra de la enfermedad (mediante aspirado o biopsia) e incluirla en suero fisiológico con EDTA.
REQUISITOS Identificación
Se requerirá que todas las muestras estén correctamente identificadas: Código del paciente
Número de protocolo
Momento puntual durante la enfermedad (diagnóstico u otra situación, por ejemplo, notificación de una RC).
Hospital que envía la muestra y
Médico de contacto (con el número de teléfono). Envío
Se requieren varios conjuntos de muestras, tanto en el momento del diagnóstico como durante el seguimiento y cuando se notifique la RC. La información de envío y de contacto será la siguiente:
Recipientes. PETHEMA enviará los recipientes necesarios a todos los hospitales participantes. En caso de que se produzca cualquier error en la distribución o no se haya obtenido algún artículo, se podrán solicitar recipientes a la secretaría de PETHEMA en Madrid (Rocío Aguirre, Tel: 629 853 789, E-mail: [email protected]). La petición de envases deberá hacerse necesariamente con al menos una semana de antelación a su uso previsto.
Horario. Las muestras se aceptarán desde el lunes hasta las 10h del viernes (esto es, las muestras deberán extraerse de lunes a jueves). La hora de entrega deberá ser antes de las 10h. Consúltese con el servicio de mensajería de cada centro. Cualquier entrega que se desee realizar fuera de este horario deberá concertarse mediante una llamada telefónica, pero es muy importante intentar respetar al máximo posible las reglas de envío de muestras biológicas para que éstas sean de óptima calidad para su estudio y no se pierda ninguna.
Servicio de mensajería. La Fundación PETHEMA ha concertado el transporte con la empresa MRW. A fin de solicitar este servicio deberá informarse al operador del número de cliente.
Las muestras se enviarán a: Salamanca:
A/A: Noemi Puig / Norma Gutiérrez / Ramón García Sanz. Unidad de Inmunopatología/Biología Molecular/citogenética. Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca Paseo de San Vicente 58-182, 37007 Salamanca.