Tourism Performance between 2006 and 2015

Las deficiencias en los complejos respiratorios se asocian mayoritariamente al CI, tanto en niños como en adultos (Loeffen, Smeitink et al. 2000; Scaglia, Towbin et al. 2004). Las manifestaciones clínicas son extremadamente heterogéneas, sin embargo aquellos defectos de CI debido a mutaciones en genes nucleares generalmente debutan en la infancia, mientras que la mayoría de defectos asociados a mutaciones en mtDNA se presentan en la infancia tardía, en la adolescencia o incluso en edad adulta.

Mutaciones en genes mitocondriales

Se han descrito mutaciones patogénicas en cada uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades del complejo I (MTND) en humanos. Las presentaciones clínicas incluyen la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), el síndrome de Leigh, y desórdenes multisistémicos como el MELAS (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica).

LHON es una causa común de pérdida de visión temprana en adultos. Se caracteriza por ser una neuropatía óptica, bilateral y a menudo secuencial. En algunos pacientes aparecen también otras alteraciones como enfermedad neuromuscular o esclerosis múltiple. Tres mutaciones puntuales son las principales causantes del LHON: G3460A en ND1, G11778A en ND4, y T14484C en ND6. Otras mutaciones asociadas a LHON se han descrito en ND2, ND5 Y ND4L, aunque ND1 y ND6 se consideran “hot spots” para LHON.

El síndrome de MELAS es probablemente la encefalomiopatía mitocondrial más común y en el 80% de los casos se encuentra asociada a la mutación m.3243A>G en el mt-tRNALeu(UUR). Se caracteriza por retraso mental, deterioro psicomotor, convulsiones, acidosis láctica en suero o líquido cefalorraquídeo. Se presenta en la infancia o adolescencia y puede desarrollar sordera y diabetes en etapas posteriores. Se han encontrado mutaciones en ND1, ND5 y ND6 asociadas a este síndrome. Se han descrito casos de solapamiento entre MELAS y otros síndromes mitocondriales: LHON/MELAS (Pulkes, Eunson et al. 1999), MELAS/MERRF (Naini, Lu et al. 2005) y Leigh/MELAS (Crimi, Galbiati et al. 2003), todos ellos con afectación de ND5.

El síndrome de Leigh (1951) es un desorden neurológico progresivo que se caracteriza por un retraso en el desarrollo intelectual y motor, y niveles elevados de lactato en sangre y líquido cefalorraquídeo (Rahman, Blok et al. 1996). Otros signos clínicos son la atrofia óptica, hipotonía, ataxia y distonía. Esta enfermedad se asocia principalmente a defectos en genes nucleares, pero se han descrito casos con mutaciones en los genes mitocondriales ND3, ND4, ND5 y ND6.

Mutaciones en genes nucleares

Suelen debutar en la infancia. Hay cinco manifestaciones principales: acidosis láctica severa neonatal (FILA), síndrome de Leigh, cardiomiopatía neonatal con acidosis láctica, leucodistrofia con macrocefalia y hepatopatía con tubulopatía renal.

Se han encontrado mutaciones en 14 genes nucleares pertenecientes a subunidades estructurales de CI. Mutaciones en NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFA12 y NDUFA2 causan defectos cerebrales y del tronco cerebral, mientras que mutaciones en NDUFS2 Y NDUFV2 están relacionados con cardiomiopatía y encefalomiopatía. Mutaciones en NDUFS6, NDUFA11 causan enfermedad mitocondrial infantil letal o acidosis láctica severa en neonatos (Pagniez-Mammeri, Rak et al. 2012).

43 También se han descrito mutaciones en factores de ensamblaje de CI como CIA30 humana (NDUFAF1), B17.2L (NDUFAF2, mimitina), C6ORF66 (NDUFAF4), C20ORF7, C3ORF60 (NDUFAF3) (McKenzie & Ryan, 2010), ACAD9 (Haack, Danhauser et al. 2010; Nouws, Nijtmans et al. 2010), C8ORF38 (McKenzie, Tucker et al. 2011) o HuInd1 (Pagniez-Mammeri, Rak et al. 2012).

3.2 Patología asociada a Complejo II

Existen mutaciones patológicas en todas las subunidades que forman el complejo II: SDHA (Bourgeron, Rustin et al. 1995; Parfait, Chretien et al. 2000), SDHB (Astuti, Latif et al. 2001), SDHC (Niemann y Muller 2000; Lemarie y Grimm 2009) y SDHD (Baysal, Ferrell et al. 2000; Astuti, Douglas et al. 2001). Además, se ha encontrado asociación molecular entre deficiencias en el complejo II y la formación de tumores mediante regulación a través de la subunidadde factor inducible por hipoxia 1 (HIF1-) (Selak, Armour et al. 2005). Recientemente se han publicado dos mutaciones patológicas en un factor de ensamblaje del complejo SDHAF1 (Ghezzi, Goffrini et al. 2009) y una mutación en el gen SDH5 (Hao, Khalimonchuk et al. 2009).

3.3 Patología asociada a Complejo III

Las patologías asociadas con deficiencia en complejo III son heterogéneas en su presentación clínica y relativamente raras. Hasta 27 mutaciones diferentes se han encontrado en el gen mitocondrial MTCYB.

Las mutaciones en MTCYB se encuentran asociadas a distintas enfermedades, como la encefalopatía mitocondrial (De Coo, Renier et al. 1999; Keightley, Anitori et al. 2000), cardiomiopatía (Valnot, Kassis et al. 1999; Andreu, Checcarelli et al. 2000), displasia septo-óptica (Schuelke, Krude et al. 2002), y fallo multisistémico (Wibrand, Ravn et al. 2001). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con estas mutaciones, presentan una miopatía aislada con fibras rojo rasgadas (RRF), caracterizada por intolerancia al ejercicio, debilidad y mioglobinuria (Andreu, Hanna et al. 1999).

Es importante destacar que existen mutaciones en MTCYB, que se pueden asociar con una deficiencia combinada de CI y CIII, debido a la dificultad en la formación de los supercomplejos (Bruno, Santorelli et al. 2003; Acin-Perez, Bayona-Bafaluy et al. 2004).

Sin embargo, tan sólo se han descrito mutaciones nucleares para las subunidades estructurales UQCRB (Haut, Brivet et al. 2003) y UQCRQ (Barel, Shorer et al. 2008). También hay defectos producidos por mutaciones en dos factores de ensamblaje. Se conocen casos de más de 20 mutaciones patológicas en BCS1L que se asocian con una gran variedad de manifestaciones fenotípicas: desde el síndrome GRACILE (retraso del crecimiento, aminoaciduria, colestasis, sobrecarga de hierro, acidosis láctica y muerte prematura) (Visapaa, Fellman et al. 2002), hasta acidosis metabólica congénita, tubulopatía proximal neonatal, fallo hepático y encefalopatía, encefalopatía mitocondrial aislada o el síndrome de Björnstad (de Lonlay, Valnot et al. 2001; De Meirleir, Seneca et al. 2003; Fernandez-Vizarra, Bugiani et al. 2007; Hinson, Fantin et al. 2007). Mutaciones en un nuevo factor de ensamblaje, TTC19, son causa de encefalopatía asociada con un déficit de CIII (Ghezzi, Arzuffi et al. 2011).

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3.4 Patología asociada a Complejo IV

La deficiencia en COX es uno de los defectos de la cadena respiratoria más común en humanos y se asocia con distintos fenotipos debido a causas genéticas heterogéneas.

Entre las mutaciones en subunidades estructurales se encuentran las codificadas en el mtDNA que afectan al ensamblaje o estabilidad del complejo (Bruno, Martinuzzi et al. 1999; Tiranti, Corona et al. 2000; Campos, Garcia-Redondo et al. 2001). Dichas mutaciones se asocian a un amplio rango de fenotipos incluyendo miopatía, MELAS, encefalomiopatía y fallo neuronal (Barrientos, Barros et al. 2002).

La primera mutación en una subunidad estructural codificada en el genoma nuclear fue descrita por el grupo de Zeviani en 2008 en dos casos de encefalopatía mitocondrial y deficiencia aislada en COX. Se trata de la mutación G221A en el exón 2 del gen COX6B1, presente en homocigosis (Massa, Fernandez-Vizarra et al. 2008). Hasta entonces, se pensaba que las mutaciones en proteínas estructurales nucleares del complejo IV eran incompatibles con la vida extrauterina (Adams, Lightowlers et al. 1997; Jaksch, Hofmann et al. 1998).

En cuanto a las mutaciones en factores de ensamblaje de complejo IV se han descrito mutaciones en muchos de ellos, y también se dispone de modelos animales para el estudio de alguno de estos defectos. Por ejemplo, se han descrito más de 40 mutaciones patogénicas en el gen SURF1, todas ellas causan síndrome de Leigh con deficiencia en COX (LSCOX). Mutaciones en COX10 pueden determinar leucodistrofia y tubulopatía

renal (Valnot, von Kleist-Retzow et al. 2000), síndrome de Leigh o cardiomiopatía hipertrófica infantil fatal (Antonicka, Leary et al. 2003; Coenen, van den Heuvel et al. 2004). Mutaciones en COX15 también pueden causar cardiomiopatía hipertrófica infantil fatal (Antonicka, Mattman et al. 2003) o síndrome de Leigh (Oquendo, Antonicka et al. 2004; Bugiani, Tiranti et al. 2005). SCO1 y SCO2 son dos genes parálogos que codifican dos metalochaperonas responsables, junto con otros factores como la subunidad COX17, de la inserción del cobre en el centro catalítico del complejo. Mutaciones en SCO1 o en SCO2 se han asociado con hepatopatía neonatal y coma cetoacidótico (SCO1) o cardiomiopatía infantil (SCO2), ambas caracterizadas por una deficiencia grave de actividad COX (Papadopoulou, Sue et al. 1999; Valnot, von Kleist-Retzow et al. 2000). Mutaciones en el gen que codifica la proteína LRPPRC, implicada en la estabilización de los mensajeros de COI y COIII, causan el síndrome de Leigh francocanadiense (LSFC) (Mootha, Lepage et al. 2003; Xu, Morin et al. 2004).

3.5 Patología asociada a Complejo V

La deficiencia en CV es rara, y las mutaciones se concentran principalmente en el gen mitocondrial MTATP6. Las dos mutaciones más frecuentes son T8993G y T8993C, causantes de diferentes síndromes como neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP) o el síndrome de Leigh heredado maternalmente (MILS), en función de la carga mutacional del paciente (Houstek, Pickova et al. 2006). Otra mutación en el gen MTATP6 es una microdeleción de 2 pb en la posición 9205-9206 (ΔT9205) descrita en un recién nacido con acidosis láctica y en un niño con encefalopatía severa y acidosis láctica. Dichas mutaciones producen la desaparición del codon stop y el sitio de corte entre los genes MTATP6 y MTCO3, produciendo un defecto combinado de complejo V y complejo IV (Seneca, Abramowicz et al. 1996; Jesina, Tesarova et al. 2004). Existen observaciones contradictorias sobre las consecuencias moleculares de las mutaciones en el gen

45 MTATP6. En un estudio (Nijtmans, Henderson et al. 2001) muestran una reducción en el complejo ensamblado y una acumulación de varios subcomplejos de bajo peso molecular, mediante técnicas de BNGE. En otro encuentran que el complejo V en líneas celulares con las mutaciones T8993C o T8893G, mantiene su integridad estructural, aunque la actividad se ve seriamente afectada (Cortes-Hernandez, Vazquez-Memije et al. 2007). También se ha descrito una mutación en MTATP8 en un paciente con cardiomiopatía hipertrófica y neuropatía. Esta mutación se asocia con disminución de la actividad, del ensamblaje del complejo entero y con la acumulación de subcomplejos (Jonckheere, Hogeveen et al. 2008).

En cuanto a los factores de ensamblaje, una mutación sin sentido en la proteína ATP12 se ha descrito en un paciente con defecto de CV que presentaba acidosis láctica severa, cardiomiopatía hipertrófica y aciduria metilglutagónica (De Meirleir, Seneca et al. 2004). Se han descrito mutaciones en TMEM70 asociadas a déficit de CV (Cizkova, Stranecky et al. 2008).