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enfermedad crónico degenerativa como DM2

Kobayashi y colaboradores reportaron que alteraciones en el sistema inmunitario influyen en el metabolismo oxidativo y viceversa106. En este sentido, se ha demostrado un status de inmunosupresión ante agentes infecciosos en neonatos y adultos115-117; esto demostrado en un estudio reciente de Valero y colaboradores en el cual evaluaron la respuesta oxidativa dependiente de la edad en cultivo de monocitos de neonatos, ancianos y adultos que fueron infectados con los 4 serotipos del DENV, encontrando una respuesta oxidante/antioxidante reducida tanto en monocitos de neonatos como de ancianos118 .

Con lo anterior ,podemos inferir que la respuesta de estrés oxidativo variará dependiendo de la base inmunológica de cada individuo teniendo en cuenta comorbilidades , como enfermedades crónico degenerativas, que afectan la respuesta del sistema inmune innato. Un ejemplo es la diabetes mellitus tipo 2 , la cual ha sido asociada a un incremento en la susceptibilidad a infecciones como tuberculosis; dicha susceptibilidad a micobacterias se ha atribuido a las alteraciones en el sistema inmune inato con incremento en la expresión de CCR2 (impide el tráfico de monocitos al pulmón) ; disminución de células CD11b (asociado a mayor edad) y sobreexpresión de RAGE (receptor for advanced glycated endproducts, el cual es un receptor de PAMPs que activa vías proinflamatorias). Por lo que concluyen, que los monocitos de diabéticos tipo 2 , obesos y de mayor edad tendrán mayor alteración viéndose afectada la actividad antituberculosa119 .

En este sentido, es importante investigar la respuesta del sistema inmunitario innato en pacientes con infecciones virales con comorbilidad con enfermedad metabólica crónica .

La diabetes mellitus es proyectada por la OMS como la 7ª causa de muerte para el 2030, siendo la tipo 2 la más frecuente y el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. La DM2 es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, su etiología es multifactorial y se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma y alteración en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas como resultado del defecto de la secreción de insulina ,acción de la insulina o ambas. La resistencia a la insulina se ha relacionado principalmente con obesidad y en ambas se ha documentado un estado inflamatorio crónico de baja intensidad120,121 .

En la obesidad, la acumulación excesiva de triglicéridos conduce a una hipertrofia de los adipocitos y a una desregulación en la secreción de adipocinas,tales como: adiponectina, resistina, leptina,MCP-1, IL-8, IL-6, IL-1, TNF-α e IL-10. Esto conduce a una infiltración de numerosas células del sistema inmune al tejido adiposo, así como un incremento en la producción de citocinas proinflamatorias.Estas alteraciones del sistema inmune pueden participar en la inducción de la resistencia a la insulina por la inhibición en las proteinas de sustrato del receptor de insulina o inducir la lipólisis con posterior liberación de ácidos grasos saturados de los adipocitos . De esta manera se desencadena un proceso que activa a los macrófagos a través de TLR2 y TLR4120,121.

Recientes evidencias demuestran la participación de las células del sistema inmune tanto innato como adaptativo en la patología de la DM2 y la obesidad. Las células más estudiadas involucradas en el desarrollo de la inflamación del tejido adiposo son los macrófagos del tejido adiposo, los cuales se infiltran en procesos obesogénicos. Estas células se han clasificado en dos categorías basadas principalmente en el perfil de citocinas que secretan. Los macrófagos M1 (activados clásicamente) producen citocinas como TNF-α e IL-6. En contraste, con los macrófagos M2 (activados alternativamente)

secretan citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-β. Las citocinas estimuladoras de macrófagos M1 son IFN-γ y lipopolisacárido (LPS), mientras que de los macrófagos M2 son IL-4 IL-13. En la obesidad,se ha encontrado un incremento importante de los macrófagos M1 en el tejido adiposo; esto, aunado a una reducción en los niveles de moléculas antiinflamatorias como IL-10 y arginasa, con un consecuente incremento de citocinas proinflmatorias como TNF- α, que ha sido ampliamente descrito como factor proinflamatorio en obesidad, resistencia a la insulina y DM2. El mecanismo por el cual se incrementan los macrófagos M1 no ha sido descrito completamente, pero se ha propuesto que el aumento de peso induce inflamación local y producción de citocinas que promueven el reclutamiento de monocitos proinflamatorios circulantes los cuales en el tejido adiposo se diferencian a macrófagos M1 y su acumulación produce un desbalance entre las poblaciones de M1 y M2 . Los macrófagos M1 inducen un estado inflamatorio y de resitencia a la insulina a través de la inhibición de la señalización de la insulina, producido indirectamente por las citocinas TNF-α e IL-6122, mientras que los macrófagos M2 protegen de la resistencia a la insulina a través de un mecanismo dependiente de IL-10; a este respecto se ha descrito que en adipocitos 3T3-L1, la IL-10 bloquea la sobrerregulación de genes proinflamatorios inducidos por TNF-α, incluyendo IL-6 y RANTES (Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted)123. Por otro lado, la IL-10 también reduce la expresión de MCP-1 y protege contra la resistencia a la insulina en el hígado124.

La acumulación de macrófagos en el tejido adiposo blanco (WAT) parece estar relacionada con dos procesos. En primer lugar, los adipocitos y macrófagos residentes en el tejido adiposo de ratas obesas secretan citocinas como MCP-1 que promueven el reclutamiento de monocitos circulantes Ly6C+125 , así como citocinas implicadas en la acumulación de macrófagos e intolerancia a la glucosa como LTB4 (leucotrieno B4), MIP

factor) y MCP3 (monocyte chemotactic protein 3)126 .Además de la secreción de citocinas en el tejido adiposo de ratas obesas , las células CD11c+ (macrófagos,células dendríticas y neutrófilos) producen IL1b promoviendo la mielopoyesis perpetuando la inflamación en el tejido adiposo127. En segundo lugar, los macrófagos tienen una alta capacidad de proliferación; esto demostrado por Jenkins y colaboradores, quienes demostraron que la IL-4 es un fuerte promotor de la proliferación de macrófagos y mantiene la población de M2128 .

Estudios en sujetos obesos, han encontrado acumulación de macrófagos en tejido adiposo129 y de macrófagos CD11c asociados a resistencia a la insulina130.

A pesar de las evidencias presentadas de la participación de macrófagos en el desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina y en consecuencia de diabetes mellitus , existen inconsistencias en los resultados de las funciones de los dos fenotipos de macrófagos en tejido adiposo (M1 y M2) en modelos murino y humano. Sin embargo, en términos generales, los estudios más recientes sugieren los efectos positivos de la subpoblacion M2 en la obesidad y DM2 131,132 .

Figura 15. Proceso inflamatorio crónico de baja intensidad en DM2

En resumen, se puede inferir que la diabetes mellitus comparte con la presentación clínica severa de dengue las alteraciones en la respuesta del sistema inmune innato como la disfunción del estado proinflamatorio .

Diversos investigadores en el campo del estudio de la infección por DENV, han planteado la posibilidad de que la diabetes mellitus sea un factor de riesgo para el desarrollo de una presentación clínica severa de dengue. Htun y colaboradores publicaron un metaanálisis de pacientes diabéticos infectados por DENV; en el cual se incluyeron solo 10 estudios de los 32 estudios arrojados inicialmente por la base de datos Pubmed. De los incluidos en el análisis, cinco estudios fueron casos y controles (únicamente un estudio fue basado en dos poblaciones en Brasil)comparando prevalencia de DM en personas con infección aguda sin o con datos de alarma; y los otros 5 estudios fueron serie de casos en los cuales se caracterizaba clínicamente a los pacientes diabéticos con manifestaciones clínicas

Muerte celular, hipoxia, estrés de RE, estrés Redox, LPS, citocinas

Macrófago) M1)

Macrófago) M2)

Tejido adiposo obeso Células inmunes promueven: resistencia a

la insulina, lipólisis, quimiotaxis Tejido adiposo normal

Células inmunes promueven: remodelación tisular y supervivencia de sistema inmuna Capacidad de proliferación Monocitosis y reclutamiento de monocitos Switch) feno3pico) Acidos grasos libres,adipocinas

vía de señalización implicada en la probable susceptibilidad a desarrollo de dengue grave en pacientes diabéticos. Podemos citar algunos estudios como el de Lee y colaboradores en el cual se infectaron células mononucleares de diabéticos con DENV encontrando un incremento en la producción de IL-4 y de IL-10, IL-4 y GM-CSF ( factor estimulador de colonia de granulocitos-macrofagos) al primer y tercer día postinfección, respectivamente134.

Limonta y colaboradores reportaron los hallazgos de autopsias realizadas a pacientes que fallecieron por dengue severo y choque por dengue; dentro de las cuales se encontró , a diferencia de las otras muertes, un paciente diabético con ascitis, alteración en la serosa intestinal y datos de apoptosis en las células endoteliales de la microvasculatura135. Bajo esta premisa, se han sugerido que el daño en la microvasculatura de los pacientes diabéticos puede incrementar el riesgo de extravasación de líquidos en la infección por dengue; por otro lado, se ha sugerido que la hiperglicemia genera hipovolemia lo cual eleva el hematocrito ; este es considerado un parámetro de alarma y puede clasificar a los diabéticos como dengue grave sin tener evidencia clínica de extravasación de líquidos, por tanto, es muy importante determinar los lineamientos de administración de líquidos en pacientes con comorbilidades vasculares, pero hasta el momento no existen estudios que definan el tratamiento en pacientes con comorbilidades como DM2.

CAPÍTULO III