Así, se hidrogenaron (H2, 45 psi) los aldoles empleando Pd/C (10%) como
catalizador en metanol y, para el caso de 15a y 15b, en presencia de ácido clorhídrico. Bajo estas condiciones tuvieron lugar la transformación del grupo azido a amina, la posterior aminociclación reductora y la desprotección de los grupos acetales. De este modo se obtuvo el iminoazúcar 13 (esquema 2.10) cuantitativamente. Los aldoles 15b y 20a dieron sin embargo mezclas 1.7:1 y 6:1 de los diastereisómeros 14a,b y 18a,b, respectivamente. Para el caso de
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enantiómero, dando lugar a una mezcla 6:1 de los productos ent-18a,b. Estos resultados indican que la estereoselectividad de la hidrogenación es dependiente de la orientación de la configuración de los centros 3 y 4 (precisamente los creados en la reacción aldólica) de los aldoles 15 y 20.
La caracterización de los iminoazúcares finales obtenidos fue sencilla, dado que, además de que la mayor parte de los centros estereogénicos estaban ya caracterizados en las etapas previas, derivados de este tipo han sido extensamente estudiados, y pudimos comparar los datos espectroscópicos obtenidos con los descritos en la bibliografía.73,74,75 Además, tanto en el caso de 13 como de 14a, los espectros de 13C únicamente presentaban tres señales, lo cual nos indicaba que se trataba de compuestos con un plano de simetría en su estructura, no dejando lugar a dudas sobre cuál debía ser la configuración del nuevo centro creado en la etapa de reducción.
La baja diastereoselectividad obtenida en la reducción de 15b, dadas las dificultades que conlleva la separación de estas mezclas, y problemas en el aislamiento tras la reducción para el caso de ent-18a, nos obligaron a prescindir de los correspondientes iminoazúcares a la hora de llevar a cabo las evaluaciones biológicas.
Podemos concluir así que la estrategia iniciada en nuestro grupo para la síntesis de los iminoazúcares de seis miembros, ha sido completada en el presente trabajo para los de cinco miembros. Esta síntesis ascendente76 permite la obtención de una variedad de iminoazúcares combinando los enantiómeros del producto de partida (tartrato de dietilo) y los de la prolina. En la figura 2.13 se representa el origen de los centros estereogénicos en las síntesis de los iminoazúcares de anillos de cinco y seis miembros, los cuales provienen bien del tratrato de dietilo elegido o bien de la estereoselectividad de las reacciones.
73 Singh, S.; Han, H. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6349-6352.
74 Izquierdo, I.; Plaza, M. T.; Rodríguez, M.; Franco, F.; Martos, A. Tetrahedron 2005, 61, 11697-11704.
75 Espelt, L.; Bujons, J.; Parella, T.; Calveras, J.; Joglar, J.;Delgado, A.; Clapés, P. Chem. Eur. J. 2005, 11, 1392-1401.
76 El término síntesis ascendente hace referencia a métodos de síntesis de carbohidratos basados en la elongación de la cadena de un determinado producto de partida. Otros métodos son: síntesis descendente o degradación (basados en el acortamiento de la cadena de un determinado azúcar) y epimerización: Györgydeák, Z.; Pelyvàs, I. F. en Monosaccharide Sugars. 1998, Academic Press, San Diego, California.
57 N H HO OH OH OH R tartrato de dietilo reacción aldólica aminación reductora N H OH R tartrato de dietilo reacción aldólica aminación reductora R= OH, H HO OH
Figura 2.13. Centros estereogénicos introducidos en las distintas etapas de síntesis del iminoazúcar
2.2.2 Evaluación biológica de los iminoazúcares obtenidos como inhibidores de enzimas glicosidasas
2.2.2a Iminoazúcares como inhibidores de glicosidasas
Es sabido que alcaloides que mimetizan las estructuras de los monosacáridos están ampliamente extendidos en plantas y microorganismos. Entre ellos, aquéllos en los cuales el oxígeno del anillo ha sido reemplazado por un átomo de nitrógeno, normalmente llamados iminoazúcares, han sido uno de los descubrimientos más interesantes en el campo de los productos naturales de los últimos años. Se pueden clasificar en seis tipos según su estructura (figura 2.14): piperidinas polihidroxiladas, entre las cuales la Nojirimicina (6) es el ejemplo más representativo;12 pirrolidinas como DMDP (2,5-didesoxi-2,5-imino-D-manitol, 56) encontrada en las hojas de Derris
elliptica en 1976;77 indolicidinas (polihidroxiheterociclos bicíclicos con un anillo
de cinco miembros y otro de seis fusionados) como la Swainsonina (57), aislada de Swainsona canescens en 1979;78 pirrolicidinas, de nuevo polihidroxiheterociclos bicíclicos pero en este caso con dos anillos de cinco miembros fusionados, como Alexina (58), aislada de Alexa leiopetala;79
nortropanos, que poseen tres características estructurales en común: un anillo
de nortropano, de dos a cuatro grupos hidroxilo que varían en posición y estereoquímica, y una nueva funcionalidad aminoacetal, la cual genera un
12 Inouye, S.; Tsuruoka, T.; Niida, T. J. Antibiot. 1966, 19, 288-292.
77 Welter, A.; Jadot, J.; Dardenne, G., Marlier, M.; Casimir, J. Phytochemistry 1976, 15, 747- 749.
78 Colígate, S. M.; Dorling, P. R.; Huxtable, C. R. Aust. J. Chem. 1979, 29, 2487-2490.
79 Nash, R. J.; Fellows, L. E.; Dring, J. V.; Fleet, G. W. J.; Derome, A. E.; Hamor, T. A., Scofield, A. M.; Watkin, D. J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2487-2490.
58
grupo hidroxilo terciario en la cabeza de puente del anillo bicíclico, como la Calistegina B3 (59) presente en las raíces de Physalis alkekengi.80 Además,
desde el año 2000, una nueva familia de desoxiaminoazúcares como (+)-
adenoforina (60) han sido aislados de distintas plantas.81
Estas moléculas son capaces de alterar un amplio abanico de procesos biológicos interesantes, pero son conocidas principalmente por su capacidad de inhibición de enzimas implicadas en el metabolismo de carbohidratos,11,14a,82 tanto de glicosidasas como de glicosiltransferasas, lo que hace interesante su uso en diferentes aplicaciones terapéuticas, tales como el tratamiento de diversas infecciones virales,83,84 como el HIV,84a-c hepatitis humana B,83,84b hepatitis humana C,84d,e virus de la encefalitis japonesa84f y virus del dengue,84f así como cáncer, 85 diabetes,86 tuberculosis87 y malaria.87b
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59 N H OH HO OH HO OH N H OH OH N OH H OH OH N HO H OH OH OH N H OH HO OH OH Nojirimicina 6 DMDP 56 Swainsonina 57