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El estado del conocimiento de la etiología de la EA es comparable al del cáncer al considerarse una enfermedad de largo tiempo de gestación y origen multifactorial. La mayoría de los casos son esporádicos (más del 95%), y un pequeño porcentaje son formas familiares con alta carga genética Los factores etiológicos de la EA son mixtos, genéticos y ambientales algunos conocidos y otros aún no bien aclarados.

73 Hasta hace muy poco tiempo se creía que la EA era una enfermedad prácticamente exclusiva del ser humano. Sin embargo, un porcentaje elevado de primates y también algunos carnívoros, presentan depósitos de β-amiloide, en general de forma difusa, pero a diferencia del ser humano, contienen muy pocas placas seniles. En ninguna otra especie se ha encontrado ovillos neurofibrilares[95].

Las formas familiares de la EA constituyen una entidad hereditaria resultado de mutaciones en los genes situados en los cromosomas 1,14 y 21. Estos casos suelen ser de inicio precoz y se transmiten en forma autosómica dominante. En la mayor parte de los casos, sin embargo, la EA parece estar causada por la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, todavía no bien conocidos, entre los que destacan la edad, bajo nivel educativo (por la disminución de la reserva funcional), los antecedentes de traumatismos craneales (podría dañar la BHE, e incrementar la expresión cerebral de β-amiloide), haber sufrido ictus, determinados tóxicos y el ser portadores del alelo ε 4 de la APOE, el cual regula los niveles de colesterol en sangre. También se ha descrito la influencia de factores protectores: ingesta crónica de anti-inflamatorios, terapia con estrógenos, buena salud y ejercicio físico habitual, dieta mediterránea y participación en redes sociales, pero los datos no son aún concluyentes[96].

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APP

APP

Catabolismo alterado

β

β--amiloideamiloidey y oligoligóómerosmeros

Dep

Depóósito cerebral de sito cerebral de ββ--amiloideamiloide

Muerte neuronal Muerte neuronal Demencia Demencia Mutaciones APP, PS1 y PS2 Apo E4 FR genéticos y ambientales Envenjecimiento

De entre las distintas hipótesis fisiopatológicas que pretenden explicar el desarrollo de la EA en un cerebro previamente sano, la más aceptada es la llamada hipótesis de la cascada amiloide propuesta por Hardy y Higgings en 1992[97] que data de investigaciones realizadas a mediados de la década de 1980[98], y sostiene con base patológica y experimental, que el depósito de β-amiloide es el factor prínceps en la génesis de la EA (Figura 12).

Figura 12. Fisiopatología de la EA. Cascada amiloide.

En los últimos años se han ido acumulando cada vez más datos que apoyan la idea de que la disfunción neurovascular contribuye al déficit cognitivo y a la neurodegeneración en la EA, alterando así la visión neurocéntrica tradicional[99]. La llamada “hipótesis vascular” es en la actualidad el principal

75 contendiente de la hipótesis de la cascada amiloide para explicar la fisiopatología de la EA.

Aunque Alois Alzheimer describió inicialmente la afectación de vasos cerebrales como parte del cuadro histológico de la enfermedad[100], tradicionalmente la existencia de patología vascular cerebral se había considerado un criterio de exclusión para poder diagnosticar EA[101]. En la actualidad se reconoce la participación vacular en la EA, y derivado de ello se ha propuesto incluso una hipótesis neurovascular para la patogénesis de la EA[102] que utiliza la existencia de múltiples cascadas patogénicas, entre las que se incluirían la desregulación del flujo sanguíneo cerebral, la hipoperfusión[103], una eliminación deficiente de los péptidos β-amiloides y la angiogénesis aberrante[104], para explicar la patogénesis de la EA.

La hipótesis vascular esta reforzada por datos de estudios epidemiológicos que encontraron factores comunes al desarrollo de Demencia Vascular y la propia EA, y entre los que se mencionan la diabetes, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la hiperhomocisteinemia y el genotipo de la APOE ε4 [105]. Además los estudios histopatológicos también han sido capaces de describir cambios anatómicos y funcionales en los grandes vasos cerebrales y en las arteriolas de los pacientes con EA[106].

Desde un punto de vista clínico, muchos autores postulan que la enfermedad vascular comórbida, sin desempeñar realmente un papel etiológico, es capaz de agravar la EA y convertir a sujetos en fase preclínica en enfermos

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manifiestos. De hecho, se encuentra enfermedad vascular en una proporción sustancial de pacientes diagnosticados de demencia, incluso en presencia de un grado menor de cambios neuropatológicos característicos de la EA[107].

Otras datos experimentales que también vinculan la vasculopatía y la EA es la observación, tras una parada cardiorrespiratoria prolongada, de la posibilidad de detectar la aparición de ovillos neurofibrilares y placas seniles en el cerebro de los pacientes, o el hecho de que el 90% de las placas seniles en pacientes con EA se localizen muy próximas a los vasos,y finalmente, que exista una clara asociación entre la diseminación aumentada de placas seniles y la gravedad del depósito de amiloide en los capilares.

Además, la isquemia cerebral no sólo es capaz de activar la betasecretasa - enzima clave en la formación de β-amiloide, ver figura 5- sino que además induce una permeabilidad anómala de la BHE, permitiendo el paso de sustancias, entre ellas la misma β-amiloide, y de componentes celulares, principalmente leucocitos y plaquetas. De esta manera, el daño vascular cerebral podría contribuir a aumentar la concentración de β-amiloide encefálica, potente vasoconstrictor que a su vez ayudaría a empeorar la isquemia y generar daño endotelial, con agregación plaquetaria y microtrombosis subsecuente que cerraría el círculo fisiopatológico de depósito amiloide[108].

77 Ya en el plano puramente epidemiológico, existe evidencia clara de que en la patología de la EA intervienen los factores de riesgo vascular acelerando la producción, agregación o depósito de péptido Aβ 40-42[109].

Tres son los factores de riesgo vascular más importante para el desarrollo de EA:

Ictus: su asociación con la EA se ha comprobado en numerosos estudios[110]. En algunos de ellos se ha demostrado que las lesiones microvasculares son tan frecuentes en dicha enfermedad como los marcadores clásicos[111, 112].

Enfermedad Cardiaca: tanto el infarto de miocardio[113], como la fibrilación auricular[114] y la insuficiencia cardíaca congestiva[115] son factores de riesgo de EA. Un factor de gran relevancia para dicha enfermedad es la cirugía cardíaca, especialmente el bypass coronario. Se ha demostrado que tras dicha intervención, aproximadamente el 50% de los pacientes muestran algún grado de deterioro cognitivo[116].

Arteriosclerosis: el riesgo de padecer EA o demencia vascular se multiplica por tres en personas con arteriosclerosis grave.[117]. Silvestrini demostró que la estenosis carotidea grave es un marcador de progresión en el declive cognitivo en la EA [118]. Asimismo, se ha objetivado que la presencia de una alteración de la RHC ipsilateral a estenosis carotidea grave asintomática se asociaba con incremento del riesgo de deterioro cognitivo[119].

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La enfermedad cardiaca y el infarto cerebral producen claramente una disminución del flujo sanguíneo cerebral, produciendo una hipoperfusión cerebral que contribuye al deterioro cognitivo en la EA. Se ha demostrado como esta hipoperfusión cerebral produce una crisis energética neuronal reduciendo la síntesis de ATP y esta crisis energética neuronal afecta con mayor importancia a las neuronas más sensibles a la isquemia que son las del hipocampo y el córtex parietal posterior[120]. De hecho, hay autores que claramente introducen el concepto de “umbral de hipoperfusión cerebral crítico” para referirse al flujo sanguíneo de perfusión cerebral a partir del cual los eventos patológicos son desencadenados en la EA[121].

Por tanto, los hallazgos más recientes ponen de manifiesto que la hipótesis vascular y el concepto de perfusión cerebral alterada han alcanzado un primer plano en el estudio de la fisiopatología de la EA. Y para comprender mejor la perfusión cerebral, es necesario conocer el concepto de reactividad vasomotora cerebral.

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