semanalmente, por 8 semanas).
Nota. El metanálisis más reciente, que excluyó el estudio TACT – Taxotere as Adjuvant Chemotherapy –, incluyó 22,903 pacientes de otros 13 estudios, evaluó el valor de la adición de taxanos a la QT basada en antracíclicos y mostró beneficio con la adición de taxanos en la reducción del riesgo relativo de recurrencia (HR=0,83; IC de 95%:0,79-0,87; P < 0,00001) y en el riesgo de muerte (HR=0,85, IC de 95%: 0,79-0,91; P < 0,00001) [J Clin Oncol 26:44, 2008]. El beneficio fue independiente de la expresión del RE, de grado de comprometimiento
ganglionar, tipo de taxano, edad, estado menopáusico y tipo de administración del taxano (secuencial o concomitante). El estudio TACT, el mayor estudio que evaluó la función de un taxano en la adyuvancia, incluyó 4,162 pacientes (aproximadamente 80% con ganglios linfáticos positivos y 20% con ganglios linfáticos negativos de riesgo alto) y comparó 8 ciclos de un esquema con antracíclico (elegido a criterio de la institución), el cual incluyó
FEC o E-CMF versus FEC por 4 ciclos,
seguido de docetaxel, 100 mg/m² IV, por 4 ciclos (importante: ambos brazos tuvieron el mismo número de ciclos de QT). Después de seguimiento mediano de 62 meses, no se observó ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad entre el brazo experimental con docetaxel y el brazo con antracíclico (HR=0,95, IC de
95%:0,85-1,08, P = 0,44) [Lancet 373:1681, 2009]. Un metaanálisis realizado por los propios autores, el cual incluyó el estudio TACT, mostró que el beneficio de la adición de taxanos en la supervivencia libre de enfermedad persiste a pesar de los resultados negativos de ese estudio (HR=0,85; IC de 95%: 0,81-0,90, P = 0,004) [Lancet 373:1681, 2009]. En relación al estado del receptor hormonal y al beneficio de los taxanos, pueden hacerse las siguientes observaciones: 1) el docetaxel
beneficia a los pacientes con el receptor hormonal positivo y negativo. Un análisis combinado de los estudios BCIRG 001 (TAC versus FAC) e PACS 01 (6 ciclos de FEC100 versus 3 ciclos de
FEC100, seguidos de 3 ciclos de docetaxel) involucrando 3,329 pacientes con la determinación
centralizada y estandarizada de los receptores mostró una reducción de 21% (HR=0,79; IC de 95%: 0,66-0,93) en el riesgo de recurrencia para las pacientes con RE positivo y de 31% (HR=0,69; IC de 95%: 0,54-0,97) para aquellas con RE negativo [J Clin Oncol 26:2636, 2008]. Eso se traduce en un beneficio absoluto en la supervivencia libre de enfermedad en 5 años de 5 y 11% para las pacientes con RE positivo y negativo, respectivamente [J Clin Oncol 26:2636, 2008]; 2) la administración de paclitaxel semanal beneficia a las pacientes con RE negativo y positivo, mientras que la administración cada 3 semanas o en régimen de dosis densa no muestra beneficio significativo para las pacientes con RE positivo. Dos estudios dan soporte a esa afirmación. El estudio GEICAM 9906 aleatorizó 1,246
pacientes para 6 ciclos de FEC90 y 4 ciclos de FEC90, seguidos de 8 semanas consecutivas de paclitaxel [J Natl Cancer Inst 100:805, 2008]. El brazo con paclitaxel semanal mostró una reducción de 23% (HR=0,77; IC de 95%; 0,62-0,95, P = 0,022) en el riesgo de recurrencia y no hubo interacción con el estado del RE. El estudio E1199 realizó una comparación entre 4 ciclos de AC, cada 3 semanas, seguidos de 4 ciclos de paclitaxel, cada 3 semanas, con paclitaxel semanal (12 semanas consecutivas de 80 mg/m²), docetaxel cada 21 días (4 ciclos) y docetaxel semanal (12 semanas consecutivas de 35 mg/m² [N Engl J Med 358:1663, 2008]. Después del seguimiento mediano de 63,8 meses no existió diferencia significativa entre paclitaxel y docetaxel (HR=1,03; IC de 95%: 0,91-1,17, P = 0,61).Entretanto, en
comparación con el esquema elegido como estándar en el estudio (AC seguido de paclitaxel cada 3 semanas), hubo reducción de 27% en el riesgo de recurrencia para el paclitaxel semanal (P = 0,006) y de 23% para el
docetaxel cada 3 semanas (P =
0,002). La administración semanal de
paclitaxel fue superior en la supervivencia libre de enfermedad tanto para las pacientes con RE positivo (reducción relativa de riesgo de 31%, P = 0,05) como para RE negativo (reducción relativa de riesgo de 37%, P = 0,07). En contrapartida, el impacto del esquema ACT en dosis densa no fue significativa en pacientes tratadas con
tamoxifeno (reducción del riesgo de
recurrencia de 14%, P = 0,26), aunque significativo solamente en pacientes con RE negativo (reducción de riesgo de 25%, P = 0,031) [JAMA 295:1658,
2006]. En relación al modo de administración del docetaxel, es decir, secuencial versus comcomitante con antracíclico, existen dos estudios que evaluaron esa cuestión. En el estudio BCIRG 005, con 3,298 pacientes, todas con HER-2 negativo, la administración concomitante de antracíclico y taxano utilizando el esquema TAC fue comparada a la administración secuencial (4 ciclos de AC, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m², cada 3 semanas) [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 77, 2009]. Después del seguimiento de 65 meses, el análisis final no mostró ninguna diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad en 5 años (78,9% para
TAC y 78,6% para AC-docetaxel,
HR=1,002; IC de 95%:0,86-1,16, P = 0,98) o en la SG (88,1% para TAC y 88,9% para AC-docetaxel, HR=0,91; IC
de 95%: 0,75, 1,11, P = 0,37). En comparación al AC-docetaxel, el esquema TAC presentó más neutropenia febril (17,9 versus 8,3%, P = 0,0001), entretanto menor tasa de neuropatía, alteraciones inguinales y mialgia [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 77, 2009]. El estudio NSABP B-30 comparó 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m², cada 3 semanas , con solamente 4 ciclos de
TAC y 4 ciclos TAC y 4 ciclos de AT ( doxorubicina, 50 mg/m², y docetaxel,
60 mg/m²) en 5,351 pacientes [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 75, 2009]. Después de un seguimiento mediano de 73 meses, existió reducción relativa significativa de 17% para supervivencia libre de enfermedad con AC-docetaxel (P = 0,006) al compararlo con 4 ciclos de TAC; también, en relación a 4 ciclos de AT, hubo una reducción relativa
significativa de 20% para la supervivencia libre de enfermedad con
AC-docetaxel (P = 0,001) [Cancer Res
69 (Suppl 2):abstr 75, 2009]. En conjunto, esos estudios muestran que el AC-docetaxel muestra una eficacia similar a TAC x 6 y que la duración del tratamiento también es fundamental, ya que TAC x 4 es inferior a AC-
docetaxel. Hasta la actualidad, la
estrategia de dosis densa fue evaluada en 4 estudios aleatorizados, resumidos en la siguiente tabla: RR de riesgo (%) SM Estudi o Descri pción N Recurr encia Muert e (m) CALG B 9741 [ J Clin ACT dosis densa versus 2,005 20 (P = 0,018) 15 (P = 0,12) 69
Oncol 21:14 31, 2003] ACT clásic o NCIC CTG MA.21 [J Clin Oncol 28:77, 2009] CEF x 6 versus ACT clásic oECT dosis densa versus ACT clásic o 2,104 3340 NR 30,4 AGO trial [ Breast Cance r Res Treat ECT dosis densa versus ECT clásic 1,284 28 (P = 0,001 6) 24 (P = 0,028 5) 62
100 ( Suppl 1): abstr 43, 2006] o GONO -MIG [J Natl Cance r Inst 97:17 24, 2005] FEC1 4 versus FEC2 1 1,214 12 13 125 Abreviaciones: A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; T: paclitaxel; E: epirubicina; F: 5-fluorouracil; m;
meses; NR: no reportado; RR: reducción relativa; SM: seguimiento mediano.
mostró claramente beneficiosa en la supervivencia libre de enfermedad y en la SG en los estudios que analizaron la densificación de dosis como única diferencia entre los grupos estudiados (
AC-T en el CALGB 9741 e INT C9741 y EC-T en el AGO Trial). En el estudio
GONO-MIG, no hubo comparación entre las dosis adecuadas de epirubicina (60 mg/m²); por lo tanto, ese no puede ser considerado un estudio verdadero de dosis densa. El estudio canadiense NCIC CTG MA-21 utilizó como estándar el esquema CEF y como tratamientos experimentales los siguientes esquemas: 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel, cada 3 semanas, o administración de antracíclico en dosis densa (6 ciclos de epirubicina, 120 mg/m², y ciclofosfamida, 830 mg/m², cada 14 días) seguido de 4 ciclos de
Oncol 28:77, 2009]. La administración de 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel, cada 3 semanas, fue inferior al esquema CEF en la supervivencia libre de recurrencia en 3 años (85,0% para AC/T y 90,1% para CEF; HR=AC/T versus CEF de 1,49; IC de 95%: 1,12-1,99, P = 0,0050). En conjunto, considerándose todos los estudios reportados, se puede concluir que la adición de taxanos a antracíclicos, así como la estrategia de dosis densa en la adyuvancia, adiciona un pequeño, aunque real, beneficio absoluto en la supervivencia de pacientes con riesgo elevado de recurrencia. La elección del esquema de tratamiento debe tener en cuenta la experiencia de cada oncólogo, la conveniencia de pacientes, comorbilidades y la capacidad de soporte a las complicaciones.
Consejo. Con TAC, usar
dexametasona, 8 mg VO, 12/12 h, del
D1 al D3. El riesgo elevado de neutropenia febril descrito con el uso del esquema TAC (24,7%) [N Engl J Med 352:2302, 2005] puede reducirse con el uso del factor de crecimiento profiláctico. El más eficaz es el uso de
pegfilgrastim, dosis única de 6 mg SC,
24 h después de la finalización de la QT (con o sin ciprofloxacino preventivo), de acuerdo a lo mostrado en el estudio aleatorizado en comparación con el
G-CSF convencional ( filgrastim o
lenograstim) [Ann Oncol 19:292, 2008]. Hubo una reducción en el número de pacientes con neutropenia febril (18% con G-CSF versus 7% con
pegfilgrastim y 5% con
pegfilgrastim + ciprofloxacino, P <
0,0001). Epífora (lagrimeo excesivo) es un problema relativamente común con
docetaxel (principalmente con el esquema semanal), originándose en la estenosis del ducto lagrimal. Es altamente recomendable que la paciente sea derivada a un oftalmólogo experimentado, para la colocación precoz de un tubo de silicona, evitando, así, la necesidad de una cirugía más radical [Cancer 98:504, 2003].