The new variant BMP2 E83Azide induces formation of ectopic bone tissue in vivo

La EE es una enfermedad de muy reciente descripción, por lo que disponemos de pocos datos sobre su historia natural. Sin embargo, distintas observaciones sugieren que los síntomas podrían tender a persistir a lo largo del tiempo, con severidad progresiva y con una peor respuesta al tratamiento en caso de retrasarse su instauración207_{. Se ha sugerido que este hecho podría} relacionarse con fenómenos de remodelación del esófago y depósito de colágeno en la pared del órgano49,175_.

Existen pruebas claras de remodelación fibrosa en el asma bronquial de larga evolución, enfermedad que, como hemos expuesto, guarda múltiples similitudes con la EE, tanto en su naturaleza alérgica como en los mecanismos celulares y moleculares que comparten ambas enfermedades, entre los que destaca la infiltración de la mucosa por eosinófilos208_{. Los leucocitos eosinófilos} poseen mecanismos moleculares que pueden determinar fibrosis tisular, tanto por los fenómenos inespecíficos de reparación tisular tras las acción citotóxica de las proteínas contenidas en sus gránulos, como por la producción de sustancias profibrogénicas directas, como TGF-β22_.

Contamos con escasas descripciones en la literatura de remodelación fibrosa en EE infantil98_{. Sin embargo, y debido fundamentalmente a limitaciones} de carácter técnico, hasta la fecha no ha podido ser sistemáticamente demostrada la existencia de remodelación fibrosa en el esófago de pacientes

adultos con EE, y especialmente su resolución o permanencia tras la aplicación de medidas de tratamiento anti-inflamatorio. Este hecho se debe principalmente a que los fórceps de biopsia estándar empleados para la obtención de las muestras de mucosa a través de endoscopia digestiva, necesarias para el diagnóstico de EE, generalmente son de apertura frontal, y toman muestras de forma tangencial a la mucosa del órgano, con lo que sólo incluyen el estrato epitelial. En comunicaciones aisladas en las que sí se obtuvo tejido conjuntivo de la lámina propia del esófago de niños con EE se muestra depósito de colágeno en el mismo91_{. Un trabajo ha determinado que el tratamiento con} budesonida de niños con EE (aquéllos con menor tiempo de evolución de la enfermedad y menor daño potencial en el subepitelio) es capaz de revertir la expresión de TGF-β y los fenómenos de activación vascular, pero las limitaciones expresadas previamente impiden valorar adecuadamente los cambios en la fibrosis114_.

En este contexto, se torna de gran importancia el conocimiento exacto del depósito de colágeno en la pared del esófago de pacientes con EE, y en especial de los casos en adultos, aquéllos con más tiempo de evolución de la enfermedad, un fenómeno importante desde el punto de vista clínico, en tanto que condicionaría una remodelación del órgano que se asociaría a deterioro de la capacidad dinámica del mismo, con rigidez y deterioro clínico del paciente. Además, podría implicar irreversibilidad de estos cambios inflamatorios desde el punto de vista clínico y la necesidad de cambios en el abordaje terapéutico de

esos pacientes, en los que las dilataciones endoscópicas podrían sustituir al tratamiento con corticoides.

Los estudios sobre la reversibilidad del depósito de colágeno subepitelial en el asma bronquial tras el tratamiento con corticoides tópicos han mostrado resultados dispares: la mayoría de los estudios muestran que los corticoides inhalados inhiben la remodelación165-167 _{mientras que otros menos estudios no} muestran efecto en la remodelación147,168_{. La duración de la terapia con} corticoides parece ser un factor importante en determinar la remodelación de la vía aérea, una cuestión que podría estar en la base de estas diferencias.

Nuestro estudio pretende analizar de manera prospectiva el depósito de colágeno subepitelial en una serie de pacientes adultos con EE, mediante muestras tisulares adecuadas, y compararlo con el contenido en condiciones normales y en la ERGE. Además, y de modo más importante, pretende valorar los cambios inducidos sobre los fenómenos de remodelación por el tratamiento esteroideo prolongado (mantenido durante 12 meses) con el fin de garantizar el tiempo suficiente como para poder observar cambios. Este análisis se realizará sobre el propio tejido, sobre el infiltrado inflamatorio tisular y sobre la expresión génica de las principales moléculas reguladoras de la remodelación fibrosa (TGF-β, FGF-9, IL-5 y CCL18).

Nuestra hipótesis de trabajo implica que el tratamiento esteroideo prolongado sería eficaz para reducir la expresión de citoquinas profibrogénicas al inducir la remisión del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, hipotetizamos que los cambios fibrosos establecidos en el órgano no serán reversibles, unos hallazgos paralelos a los observados con mayor frecuencia en el asma bronquial.

OBJETIVOS

OBJETIVOS PRINCIPALES:

1) Cuantificar el depósito de colágeno en la lámina propia de la pared del esófago de una serie de pacientes adultos con EE, determinar el nivel de expresión génica de citoquinas profibrogénicas responsables de estos fenómenos, en comparación con sujetos controles normales y con pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

2) Valorar los cambios inducidos por el tratamiento tópico con propionato de fluticasona sobre la el depósitos de colágeno en el subepitelio esofágico y sobre la expresión génica de las citoquinas profibrogénicas en los pacientes con EE.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

1) Definir las posibilidades de remisión de los fenómenos de

remodelación de la pared esofágica en los pacientes adultos con EE.

2) Contribuir al conocimiento sobre la historia natural de la EE, aportando datos sobre la posible evolución de la enfermedad a largo plazo, y sus consiguientes implicaciones clínicas y terapéuticas.