DAFP VARTM vs OOA Prepreg

La adhesión de Candida a las células del huésped es un requerimiento esencial durante las primeras fases de colonización del tejido humano, al mismo tiempo esta relación permite el desarrollo de una infección (Silva et al., 2012). Este aspecto está reforzado por diferentes estudios que vieron como cepas avirulentas del hongo Candida no eran capaces de adherirse a la célula huésped (Calderone & Braun, 1991; Murciano et al., 2012; Oh et al., 2005; Phan et al., 2007; Zhao et al., 2004). El principal punto de anclaje de Candida a las células humanas o a los distintos dispositivos es mediante unas proteínas de la superficie de la pared del hongo denominadas adhesinas (Calderone & Fonzi, 2001; Gonçalves et al., 2016; Murciano et al., 2012; Swidergall & Filler, 2017; Verstrepen & Klis, 2006). Estas proteínas son capaces de reconocer distintos componentes entre las proteínas séricas, componentes de la matriz (laminina, fibronectina, colágeno, vitronectina y entactina) o también promover uniones a superficies abióticas mediante interacciones hidrofóbicas (Chaffin, 2008).

La familia de proteínas de Candida más estudiada es la de Agglutinine like sequence (ALS). Esta incluye ocho proteínas, Als1, Als2, Als3, Als4, Als5, Als6, Als7, Als9 (Zordan & Cormack, 2012).

Estas codifican para el glicosilfosfatidilinositol (GPI) asociado a la superficie celular de las glicoproteínas. De todas ellas, la más importante es la Als3, cuya sobreexpresión se ha observado in vitro con células epiteliales orales y durante infección vaginal in vivo (Cheng et al., 2005; Mayer, Wilson, & Hube, 2013; Murciano et al., 2012).

En este gran grupo de adhesinas se incluyen también los miembros de la familia de la hyphal wall protein (Hwp1) (Sundstrom, 2002; Zordan & Cormack, 2012). Esta sirve de sustrato para las transglutaminasas de mamíferos y su actividad podría ser

necesaria para la unión de C albicans a las células de huésped catalizando la formación de enlaces isopeptídicos. Se ha visto como cepas mutantes del gen HWP1 (hwp1Δ/Δ) presentan una capacidad de adhesión reducida y una menor virulencia en un modelo murino de CI (Mayer et al., 2013; Staab et al., 1999; Sundstrom, 2002). La familia de proteínas de adherencia aumentada a poliestireno (EAP1) (Zordan & Cormack, 2012), derivan de un gen que codifica sitios de unión al glicosilfosfatidilinositol para proteínas de la pared, que son puntos de unión al glucano, e interfiere en la adhesión y formación de biopelículas in vivo e in vitro. Se ha visto que cepas mutantes del gen EAP1 presentan adhesión y formación de biopelículas reducida a poliestireno y células epiteliales (Li et al., 2007).

Otros genes que codifican adhesinas son INT1 (integrinin-like) y MNT1 (α-1,2 manosil transferasa). La proteína Int1 facilita la filamentación, adhesión a las células epiteliales y contribuye a la virulencia en un modelo murino de CI (Kinneberg et al., 1999). Se ha visto que cepas mutantes de C. albicans para el gen INT1 eran menos virulentas, presentaban un 40% menos en la adherencia a células epiteliales, así como una reducción en la filamentación (Calderone & Fonzi, 2001). Por otro lado, el gen MNT1, codifica una manosil transferasa que añade residuos de manosa a la pared celular del hongo mediante enlaces O y N-glicosidicos. Las cepas mutantes en este gen presentan una reducción en la capacidad de adhesión a células epiteliales y en su virulencia (Buurman et al., 1998; Calderone & Fonzi, 2001).

Entre los factores de adhesión también hay que incluir componentes de la pared celular del hongo, que no son adhesinas, pero que de alguna forma ayudan y/o participan en el proceso de adhesión del hongo. Es el caso de las fimbrias, mediante las cuales la levadura se une a los glicofosfolípidos que se presentan en la superficie de las células epiteliales orales (Vitkov, Krautgartner, Hannig, Weitgasser, & Stoiber, 2002). También se han identificado polisacáridos (Fukazawa & Kagaya, 1997) y lípidos (Chaffin, 2008) que se encuentran en la pared celular de hongos y que juegan un papel importante en el proceso de adhesión.

1.5.3 Dimorfismo

El dimorfismo es el cambio de un morfotipo levaduriforme unicelular, a uno filamentoso. En este sentido C. albicans tiene la capacidad de cambiar reversiblemente su morfología de blastospora a una forma filamentosa (Calderone & Fonzi, 2001). Este cambio morfológico viene estimulado por una serie de factores como una temperatura de 37˚C, un pH mayor o igual a 7 y una concentración de CO2 de 5,5% en presencia de suero o fuentes de carbono. Por otro lado, las levaduras suelen crecer a temperaturas más bajas, con pH más ácidos (pH < 6) y fuentes de glucosa (Mayer et al., 2013).

Se ha visto que cepas mutantes incapaces de formar micelios presentan generalmente una virulencia atenuada en comparación con cepas capaces de germinar (Braun & Johnson, 1997; Braun et al., 2000; Lo et al., 1997). En un estudio genómico a gran escala con 177 cepas mutantes que presentaban defectos en la filamentación, se estableció una correlación con una virulencia atenuada o incluso avirulencia (O’Meara et al., 2015). La mayoría de las cepas que eran capaces de filamentar poseían un alto grado de virulencia, mientras que las que presentaban una virulencia atenuada tenían graves defectos en el crecimiento (Kadosh, 2017). Aún y todo hay que tener en cuenta que la relación entre virulencia y la capacidad que tiene Candida para filamentar es mucho más compleja y que el morfotipo filamentoso no es imprescindible en determinados aspectos de la patogenicidad. En este sentido, aunque ya hay evidencias de que la forma filamentosa es más invasiva que la forma levaduriforme, ambos morfotipos son necesarios en una CI (Jacobsen et al., 2012; Mayer et al., 2013). Dependiendo del órgano infectado se pueden observar una morfología u otra. Por ejemplo, se pueden observar micelios de C. albicans en infecciones invasoras en el riñón, pero no en el bazo o en el hígado. Aunque no haya ninguna evidencia clara de la predominancia de un morfotipo u otro implicado en el comensalismo del hongo, se ha propuesto que la fase levaduriforme, por su diminuta forma ovoide (3-9 x 2-8 µm), es fundamental para la diseminación en sangre (Jacobsen et al., 2012).