A
C K
NO
W
L E
DG M E N T S
T h is r e s e a r c
h w
a sp
e rf
o rm
ed
u nd
e r ap p
oin
tm
e nt to th
eU S
D
ep
a rtm
e nt of E
n e rg y
,I
nd
u st
ria
l H y g i
e n eG
r ad
u ateF
el lo
w
sh i p P
r og
r am
, ad m i
ni
ste r ed b y O
ak R i d g
eIn s
tit
utef
o rS
cie n c e
a nd E d
u c at io n
F
u rt h
e r,t h i
s r e s e a r ch w
a sp
e rf
o rm
ed in
c o o
p
e r ati
o nw it
h
th
eU S E
n vir o n
m
e ntal P
r ote ctio n
A g
e n cy
,N
ati
o n al H
e al th
a nd
E
n vir o n
m
e ntal E f fe c
tsR
e s e a r ch L
ab
o r ato ry
.T h
e a uth
o rw
o uld li ke
t
ot h
a nk th
ef
oll
ow i
ng
o rg
a niz a
t i
o n s a nd in
d iv
i d
u al
s,w i th
o ut
w h
o mt h is
p
r oj
e ct w
o uld
n ot h
a v eb
e e n c om
p
le
te
d
:O
ak R id g
eI
n st it
ut
ef
o rS
ci
e n c e a nd E d
u c at i
o nf
o rf
u nd i
ng t h i
s r e s e a r ch
;D
rJ
a n eE lle n
S i m
m o n s ,E P A N H E E R L
,f
o rp
r o vid in
g l
ab
sp
a c e ,g
uid
a n c e ,m
o r al
s up p
o rt, a nd
te ch
nic a
l
a s sis
t
a n c e ;D
r sL
o uis e
B
al l
a nd D
a vi d H
ol b
r o ok f
o r a s si
sta n c ei
n c o n c ep t
u ali
zin
g t h i
s stud y
;Y
u s up h
aS
ey
a nd T
o ny M
cD
o n ald f
o rth
eir e x c e
p t i
o n al
a s sis
t
a n c ein e v e r
y
p
h
a s e of t h i
s st
ud y
,in c
l
ud in
g i
nit ia
l p l
a n nin
g
, r e s o u r c e al l
o c at io n
, s am p l
ec o
l l
e ct io n a n
d p
r ep
a r at io n
, a nd d
at
a a n al y
si
s;
D
rG
a ry H
at
ch
a nd R
al p h
S
la
d
ef
o rt h
eir a s s
i
st
a n c ew it h th
el i p i d
e xtr a ct io n
s ep
a r at io n a s s a
y
s;T h
eE f f
e cts of A
c uteI
s op
r op
a n ol
o rE t h
a n ol E
xp
o s u r e o nt h
eH
ep
at i
cP
a rtit i
o ni
ng
of C
a rb
o nT
et
r a ch l
o rid
e :A
nA d d it
i
o n al M
e ch
a ni
sm f
o rA l
c oh
ol
-M
ed i
at
ed P
ot
e nt i
at i
o nB y J
am
e sK
S
t
a nt
o n(
U
nd
e rt h
eD i
r e ct i
o n of D
rJ
a n eE l l
e nS
im m
o n s a nd D
rL
o ui
s eM
B
al l
)
P
o s si b l
em
e ch
a ni
sm
s u nd
e rly i
ng i
s op
r op
a n ol
a nd
eth
a n ol p
ote nti
ati
o n of
c a rb
o nte
t
r a ch l
o rid
e(
C C I
4)
h
ep
at
ot
o xi
cit
y w
e r ei
n v e st i g
at
ed i
n mal
eF i
s ch
e r-3 4 4
r a
t
s(
6 7
-7 -7 d
ay
s old
)
I
n s ep
a r at
e e xp
e ri m
e nt
s, a ni
mal
sw
e r ed
o s ed w it h i
s op
r op
a n ol
(
0
,2 5
,5
,1 0
o r2 0 m m
ol/ k g
,p
o)
o r et h
a n ol
(
0
,5
,1 0
,2 0
o r4 0 m m
ol/ k g
,p
o)
i
na
q
u e o u s s ol
ut i
o n sE ig h t
e e nh
o u r sl
at
e r, a ni m
al
sw
e r e eit h
e r te rm i
n ated t
od
ete rm i
n e th
e ef f
e ct
s of
al
c oh
ol
al
o n e o rd
o s ed w i th C C I
4(
0 0
o r0 5 m m
ol/ k g i
n1 0
p
e r c e ntA lk
am
ul
s s ol
uti
o n,p
.o)
T
e rm i
n ati
o n of
al
c oh
ol p l
u sC C I
4 a n
im
al
s o c c u r r ed
2 4 h
o u r sp
o stC C I
4 e xp
o s u r eN
oi
n c r e a s e si
n a sp
a rt
at
e am i
n ot
r a n sf
e r a s e(
A S T
)
,a
l
a ni
n e am i
n ot
r a n sf
e r a s e(
A L T
)
,l
a ct
at
ed
eh y d
r og
e n a s e(
L D H
)
a nd
s o rb i t
ol
d
eh y d
r og
e n a s e(
S D H
)
a ct i
vit i
e sw
e r e s e e nf
o r ei th
e r al
c oh
ol
al
o n eR
el
at i
v et
oC C I
4 al
o n e, sig
nif i
c a n ti
n c r e a s e si
nA S T
,A L T
,L D H
a nd S D H w
e r e ob
s e r v ed
at
al l
i
s op
r op
a n ol d
o s ag
e s e x am i
n ed
a nd
o nly th
et w
oh i g h
e st eth
a n ol d
o s ag
e s.I
s op
r op
a n ol
al
o n ei
n c r e a s ed C Y P 2 E 1
a cti
vi
ty
b
eg i
n ni
ng
at 5 m m
ol/ k g
T h
ei
s op
r op
a n ol d
o s ag
e el i
cit i
ng p
e ak A S T
,A L T
,L D H
a nd
S D H
l
e v el
sf
ol l
ow i
ng
i
s op
r op
a n ol
a nd
C
C I
4 e xp
o s u r ed i d
n ot
c o r r e sp
o nd w it h t h
ed
o s ag
e el i
ci ti
ng p
e ak
C Y P 2 E 1 i
nd
u ct i
o nT w
od
o s ag
e s of i
s op
r op
a n ol
r e s ult
ed i
n si m i l
a rC
Y P 2 E 1
i
n c r e a s e s,b
u td if f
e r ed g
r e atly i
n th
ei
rp
o te nti
a ti
o n of C C I
4h
ep
atotoxi
cit
y
E t h
a n ol
a
l
o n ed i d
n oti
nd
u c eC Y P 2 E 1
a ct i
vi ty
A d
o s e-r el
at
ed i
n c r e a s ei
nli
v e r :b l
o od C
C
I
et ha n o
l
al
o n e Ne it he r al
c oh
ol alo n ew
a s ob
s e r v ed
to af fe cth
ep
a t ic l ip
idc o n c e ntr a
t io n s
.In
c o n cl
u sio n
,i t
ap p
e a r st h
at C Y P 2 E 1 in
d
u ctio n
is
n ot t h
e s ole
m
e ch
a nis
m
r e sp
o n sib le
f
o r a c ute a
l
c oh
ol p
ot
e nt i
at io n o
f
C C
I
4h
ep
a to to xic
ity
.T h
ed
a taf
r om th i
s st
ud y
s ug g
e st C Y P 2 E 1 i
nd
u ct io n
a nd
al te r a
tio n
of h
ep
a tic
C C I
4p
a rtit
i
o nin
g
(
b
ut
n ot alt
e r at io n
of h
ep
atic
l ip id
c o n c e nt
r ati
o n s)
a sm
e ch
a ni
sm
s of
a c u
t
eis o
p
r op
a n ol p
ote n
t ia
t io n o
f C C I
4h
ep
ato
to x
ic
it y
In c o n
t
r a st
, n ei th
e rC
Y P 2 E 1
in
d
u cti
o n n o r alt
e r ati
o n of h
ep
at ic
C
C I
4p
a rt it i
o ni
ng
ap p
e a r s tob
ein v o
l
v ed i
n a c ut
eet
h
a n ol
p
ote n
t ia
tio n
of
C C I
4h
ep
at
oto xic
it y
,i m p ly i
ng
t h
at a n oth
e r, a sy
e tT A B L E O F C O N T E N T S
L i
st
of T
ab l
e si i
L i
st of F ig
u r e si ii
I
In
tr o
d
u ct i
o n1
II
L it
e r atu r eR
e vie
w
6
A
Is o
p
r op
a n ol P
ote nti
atio n o
f C
a rb
o nT
etr a ch lo r
id
eT
oxi
cit
y
9
B
E t
h
a n ol P
ot
e nt i
at io n o
f
C
a rb
o nT
et
r a ch l
o ri d
eT
o xic
ity
1 8
C
C
a rb
o nT
et
r a ch l
o rid
eH
ep
at ic
P
a rt it io n
in
g
2 8
II I
M
eth
od
ol
og y
3 0
A
A lc o
h
ols
A l
o n e3 0
1
A
ni m
al
s3 1
2
D
o si
ng
3 2
3
S
e r um E
n zy
m eA
cti
vit ie s
3 3
4
H i
stop
at h
ol
og y
3 3
5
D
ete rm in a
tio n o
f P
a rtit
io n
C
o ef fi
ci
e nt
s3 4
6
C Y P 2 E 1 A
ctiv
it
i
e s3 6
7
L iv e r
L i p id C
o n c e n tr at io n
3 7
B
P
ote n
t ia
tio n
C
o nf ir
m
at i
o n3 9
1
A
nim
al
s3 9
2
D
o si
ng
4 0
3
.S
e r um E
n zy m
eA
ct i
vit ie s
4 2
C
P
r e s e nt
ati
o n of D
at
a a nd
S
t
at is
t ic a
l A
n aly
s e s4 2
IV
.R
e s ult
s4 4
A
H
ep
ato
to x
ic
i ty
:E
xp
o s u r et
oI
s op
r op
a n ol
o rEt h
a n ol A lo n e
4 4
B
H
ep
ato
to xic
i ty
:E
xp
o s u r e toC
a rb
o nT
et
r a ch l
o rid
eA lo n e
4 5
C
H
ep
a to toxic
it
y
:E
xp
o s u r e toA lc o
h
ol P lu s
C
a rb
o nT
e tr a ch lo r
i d
e4 5
D
P
ote nti
at i
o nM
e ch
a nis
m
s :C Y P 2 E 1
4 6
E
P
ote n
t ia
t i
o nM
e ch
a nis
m
s :A lt
e r at io n o
f H
ep
at ic
P
a rt
it i
o nin
g
4 7
F
P
ot
e nt ia
t i
o nM
e ch
a nis
m
s :L
i
p i d D
et
e rio r a
t i
o n4 7
V
D is c u s s
io n
4 9
V I.
C
o n clu s
i
o n s5 5
L I S T
O
F TA
B L E S1
B
od y
a nd L iv e r
W
eig h t A ft
e rE
xp
o s u r et
oI
s op
r op
a n ol A lo n e
6 3
2
B
od y
a nd L iv e r
W
eig h t A ft
e rE
xp
o s u r e toE
th
a n ol A lo n e
6 4
3
C l i
nic a
l C h
em i
stry A f
te rE
xp
o s u r et
oIs o
p
r op
a n ol A lo n e
6 5
4
C l in
ic a
l C h
em i
stry A f
te rE
xp
o s u r e toE
th
a n ol A lo n e
6 5
5
.B
od y
a nd L iv e r
W
ei g h t A f t
e rE
xp
o s u r et
oC
C
I
4A lo n e
6 6
6
B
od y
a nd L iv e r
W
ei g h t A f t
e rE
xp
o s u r et
oI
s op
r op
a n ol
a nd
C
C I
46 6
7
B
od y
a nd L i
ve rW
ei g h
tA ft
e rE
xp
o s u r e toE
th
a n ol
a nd C C I
46 7
8
C C I
4P
a rt it
io n
C
o ef f i
cie n
ts
A f te r
E
xp
o s u r et
oIs o
p
r op
a n ol A lo n e
6 8
9
C C I
4P
a rt i tio n
C
o ef f i
cie n
tsA f te r
E
xp
o s u r e toE t h
a n ol A lo n e
6 8
1 0
H
ep
at ic
L ip i d
sR
e c o v e r ed A f te r
E
xp
o s u r et
oIs o
p
r op
a n ol A l
o n e6 9
1 1
P
ola r a n
d N
e ut
r al L i p id F
r a ct io n s
A ft
e rE
xp
o s u r et
oI
s op
r op
a n ol A lo n e
6 9
12
H
ep
at ic
L i p i d
sR
e c o v e r ed A f
te rE
xp
o s u r et
oE th
a n ol A lo n e
7 0
L IS T O F F IG U R E S
F ig
u r eL
eg
e nd
s7 1
1
S
e r um E
n zy m
eA
ct i
vit y A f
te rC C
I
4E
xp
o s u r e7 4
2
A
S
T A
ct i
vi ty A f t
e ri
s op
r op
a n ol
+C
C I
4
E
xp
o s u r e7 5
3
A L T A
ctiv
it
y A f t
e rIs o
p
r op
a n ol
+C C I
4
E
xp
o s u r e7 6
4
L D H A
ct iv
it
y A f t
e rI
s op
r op
a n ol
+C C
I
4
E
xp
o s u r e7 7
5
S D H A
ctiv
it y A f t
e rIs o
p
r op
a n ol
+C
C I
4
E
xp
o s u r e7 8
6
A S T A
ct iv
it y A f t
e r et h
a n ol
+C C I
4
E
xp
o s u r e7
9
7
A L T A
ct iv
ity A f t
e rE th
a n ol
+C
C
I
4E
xp
o s u r e8 0
8
L D H A
ctivity A f
te rE
th
a n ol
+C
C
I
4
E
xp
o s u r e8 1
9
S D H A
ct iv
ity A f t
e rE t h
a n ol
+C
C I
4E
xp
o s u r e8 2
1 0
H
ep
atic
C Y P 2 E 1 A
ct iv
i ty A f t
e rE
xp
o s u r et
oI
s op
r op
a n ol A lo n e
8 3
T he E f fe c ts o f
A
c u te Is op
r op a n o l o r E t ha n o l Ex p o s ur eo n
t h
eH
ep
atic
P
a rt it
io n
in
g
of C
a rb
o nT
e tr a ch lo r
i d
e :A
nA d d it
io n a
l M
e ch
a nis
m
f
o rA l
c oh
ol
-M
ed i
at
ed P
o te nt i
at i
o nI N T R O D U C T IO N
O
v e r th
ep
a st s e v e r al d
e c ad
e s , th
ed
a ng
e r sp
o s ed b y
a c ute ,h ig h
-
le v e
l
e xp
o s u r e st
o ch
em i
c al
sh
a v eb
e e nl
a rg
ely
r e c og
niz e
d
, e v al
u at
ed
a nd m it ig
at
ed
In
t h
eU
S
,r e
g
ula
to ry
sta n
d
a rd
sh
a v eb
e e ni m p l
em
e nt
ed
f
o rm
a ny
a r e a s of
ch
em ic a
l
m
a n ag
em
e nt.In c
lu
d i
ng
o c c up
a tio n a
l
e xp
o s u r e st
o ch
em ic a
l
s, tr a n sp
o rtati
o n of
h
a z a rd
o u sm
at
e ria
ls
,h
a z a rd
o u sw
a st
eid
e nt if ic a
t i
o n a nd m
a n ag
em
e nt, c o n sum
e rp
r ote ct io n
f
r om h
a rm f
ul f
o od
ad d it iv e s o r c
h
em ic a
l p
r od
u cts, a nd p
ub l ic
a c c e s st
oi
nf
o rm
atio n a
b
o ut
ch
em ic a
l m
a n uf
a ct
u rin
g
a nd
e n vir o n
m
e nt
al
r el
e a s e s.G
e n e r al ly
,r e
g
ula
t io n s
h
a v eb
e e nb
a s ed
o n r e s e a r ch f
o c u s ed
o n sin
g l
et
o xic a n
t
s ad m i
ni
ste r e
d
a
t h i g h d
o s ag
e s, r at h
e rth
a nlo
w
-d
o s ag
e ,m
ul ti p l
e- c
h
em ic a
l
e xp
o s u r e s of
v a ry i
ng
s
p
at ia
l
a nd t
em p
o r al
s c ale s
C
om p
a r ed t
o sin
g l
e ch
em ic a
l
st
ud ie s
, r ela
tiv e
ly l i
t tle
is
k
n ow
n ab
o ut
th
eh
e alt
h
ef f
e ct
s a nd m
e ch
a nis
m
s u nd
e rly i
ng m
ult i p l
e ch
em i
c al
e x
p
o s u r e s a nd i
nt
e r a ct i
o n s , e v e n th
o ug h
s u ch
e xp
o s u r e s a r et h
e n o rm
a nd t h
ei
rp
ote ntia
l
ad
v e r s eh
e al th
ef f
e ct
sm
ay b
e s ub
st
a nt ia
l
G
i
v e nt h
e v a st
n um b
e r of
sy
nt h
et ic
a nd
n at
u r al
ch
em ic a
l
sin
t h
e e n vir o n
m
e nt
(
in c
lu
d i
ng th
e n at
u r al
,h
om
e a nd
o c c up
at io n a
l
e n vir o n
m
e nt
s)
, a n al m
o st l i m i t le s s
m i
xtu ref
o r toxic
i ty
O
n t he ot he r ha nd, t he s ocieta
l m
a nd
a te top
r o te cth
um
a nh
e al
th
a nd t h
e e n vi
r o nm e nt m
ak
e sit
e s s e nt ia
l f
o rin
d
u st
ry
a nd
r eg
ul
at
o r st
oa
d d
r e s sm
ult i p l
e ch
em ic a
l
e xp
o s u r e s a nd i
nt
e r a ct i
o n sin a
t
a ng i b l
ew
ay
P
ub l ic
a nd
p
ri
v atein
d
u st
ria
l h y g i
e nis
ts c u r r e nt l y
u s e a n ad d it i
v e ap p
r o a ch
e s
t
ab l is
h
ed b y t h
eA m
e ri
c a nC
o nf
e r e n c e of
G
o v e r nm
e ntal I
nd
u stria
l H y g i
e nis
t
s(
A C G IH
,1 9 9 6
)
to
d
e al w it h m
ult i p l
e ch
em i
c al
e xp
o s u r e sI
nt h is
ap p
r o a ch
,in
d
u stria
l h y g i
e nis
ts
m
e a s u r e ai
r a nd /
o r s u rf
a c e c o nt
am in a
t i
o nl
e v els
f
o rin
d iv
id
u al
c
h
em ic a
ls
a nd
c om p
a r eth
e r e s ult
st
o e st
ab li
sh
ed
o c c up
ati
o n al
e xp
o s u r el im i
tsW
h
e n th
e ch
em ic a
ls
h
ave sim i l
a rh
e al t h
ef fe c
ts,t h
ein
d
ustria
l h y g i
e ni
sts c al
c ula
t
et
h
e r at io o
f th
e ob
s e r v ed
c o n c e ntr ati
o n ag
ain s
tt h
e e stab l i
sh
ed
e xp
o s u r el i m it fo r
e a c
h
ch
em ic a
l
S
um m in
g th
e r ati
o s al lo
w
st h
ein
d
u st
ri
al h y g i
e nis
t
to e sti m
at
ew h
eth
e r ap
ote nt ia
l h
e al
th h
a z a rd
e xis
t
sA C G IH
r e c og
niz e s
th
at t h i
sis
a si m p l if i
ed
a
p p
r o a ch th
at h
a sli m it
at io n s
, e sp
e cia
l ly w h
e n sy
n e rg i
st ic o r
p
ot
e nt i
at in
g
ef fe c
ts a r ep
o s sib l
ef
r om
ch
em ic a
l
sw i
th
r el
at iv e
ly d i
s sim i la r
h
e alt h
eff
e ctsI
n ad iff
e r e nt
ap p
r o a ch
, r eg
ul
ato r sh
a v eg
e n e r al ly
tu r n ed t
oth
ep
r o c e s s of
ri
sk
a s s e s s
m
e nt f
o rg
ui d
a n c ein
m
ak in
g p
oli
cy d
e ci
sio n s
T h
e ris
k
a s s e s sm
e nt p
r o c e s sp
r o vi d
e s af
r am
ew
o rk f
o rid
e nt ify i
ng th
eh
a z a rd
sp
o s ed b y
ch
em i
c al
e xp
o s u r e s,a s s e s s
i
ng th
ep
ot
e ntia
l fo r
a nd le v e
ls
of
e xp
o s u r el i k
ely
tob
e e xp
e rie n c e
d b y
m
em b
e r s of
th
ep
ub l ic
,id
e ntif y i
ng
th
em
aj
o r to xi
c olo
g i
c al
e nd p
oin
t
s of
c o n c e r n,o r
d
e r to ha v e am
a n age a b le pr o c e s s, risk a s s e s s o r s ha v e h isto ric a l lym
a de c e rta ind
ef
a ult
a s s um p ti
o n s ab
o ut m i
s si
ng i
nf
o rm
at i
o n,p
a rt i
c ul
a rl y w h
e n s u ch d
at
ai
n v ol
v ee x
t
r ap
ol
at i
o n of
r e s ul t
sf
r om
a ni m
al
st
oh
um
a n s o rf
r om h ig h d
o s ag
e st
ol
ow
d
o s ag
e sT h
e s e a s s um p
ti
o n s ,w h i l
e al l
ow i
ng p
oli
cy d
e ci
si
o n st
ob
em
ad
e,h
a v er e s u
lt
ed i
nh ig h ly
c o n s e r v ati
v e ri
sk
e st im
at
e st h
at h
a v eb
e e n ch
al l
e ng
ed b y i
nd
u stry
a s to o e xtr e
m
eT h
e a c c u r a cy
of
si
ng l
et
o xi
c a nt
ri
sk
a s s e s sme nt h
a sb
e e n e nh
a n c ed th
r o ug h t h
eu s e o
f p h y
si
ol
og i
c al ly
-b
a s ed
p
h
a rm
a c ok i
n et i
c(
P B P K
)
m
od
eli
ng
,w h i
ch
al l
ow
sv a r
i
o u st i
s s u e s a nd
o rg
a n si
nt h
eb
od y
tob
ed
e s c rib
ed
a s c om p
a rt m
e ntsi
nw h i
ch
m
et
ab
ol i
c a nd
p h y
si
ol
og i
c a cti
vit i
e s a r e r ep
r e s e nt
ed
m
at h
em
at i
c al ly
.P B P K
m
od
el i
ng
c o up l
ed w it h p h
a rm
a c od y
n am i
c(
P D
)
m
od
el i
ng h
a s sh
ow
n s ub
st
a nt i
al
p
ote nt i
al f
o r e st i m
at i
ng th
et
o xi
cit
y
of
si
ng l
et
o xi
c a nt
e xp
o s u r e si
n vi
v o a nd m
ay
p
r o vid
e a u s ef
ul t
o ol i
n e st im
ati
ng th
et
o xi
c ol
og i
c ai
ri
sk
s a s s o ci
at
ed w it h m
ult i p l
ec
h
em i
c al
e xp
o s u r e sH
ow
e v e r, u s e of P B P K m
od
eli
ng
a nd /
o rP B P K / P D m
od
el i
ng
f
o rm
ult i p l
e to xi
c a nt e xp
o s u r e s c e n a ri
o si
s r a r eb
e c a u s ew h i l
e c e rt
ai
nP B P K
p
a r am
et
e r s c a nb
em
e a s u r ed
e xp
e ri m
e ntal ly
a nd
e xp
r e s s ed m
at h
em
at i
c al ly
,r e
l
ati
v ely l it t l
ei
sk
n ow
n ab
o ut t h
ef
a ct
o r st h
at i
nf l
u e n c et h
e s ep
a r am
et
e r sT h
eP B P K / P D p
a r am
et
e r of
c o n c e r ni
nth i
sp
ap
e ri
st h
ep
a rt it i
o n c o ef fi
ci
e nt
,w h i
ch
,f
o r ag i
v e n ch
em i
c al
,i
st h
e r at i
o of
eq
ui l ib
ri
um
c o n c e nt
r at i
o n s of t h
at
ch
em i
c al i
np
a r am
e te r s bec a u se t hey
r ep
re s e nt th
e r ela
tiv e
af fi
nit
y f
o r a ch
em ic a
l
of
o n em
ed iu
m
o v e r a n oth
e r.B i
olo
g i
c al ly
,p
a rtit io n c o e
ff ic
ie n
t
s a r ek
ey
c om p
o n e nts of th
ew h
ole
-b
o
d y
a nd t is s u e
-s
p
e cif
icd is
p
o siti
o n of
a ch
em ic a
l
T h
u s , a s s um i
ng
al l
ot h
e rf
a cto r s r em
ai
n c o n sta n t, at ag i
v e nb lo o
d
c o n c e ntr atio n
, al i
v e rb l
o od p
a rti
ti
o nc o e
ff ic
ie n
tf
o r a ch
em i
c al
(
eg
, c a rb
o n tetr a ch l
o rid
e o rC
C
I
4)
d
e s c ri b
e s th
e r el
at i
v eamo u n
t
of
ch
em i
c al t h
atw i l l b
et
ak
e n up b y t h
el iv e r a n
d w i l l b
e c om
e a v ai la
b le
f
o rm
et
ab
ol i
sm
.P
a rt it i
o n c o ef f i
cie n
ts
a r e r at h
e r e xp l i
cit ly
a s s um
ed to
b
e sp
e cie s
i
n v a ria n
t(
K
ri
sh
n a n a nd A
nd
e r s e n ,1 9 9 1
)
a nd
a r e of
te ni m p l i
cit
ly
a s s um
ed
tob
ec o n sta nt,
w i
th i
n a r a ng
e of
a c c ep t
ed
v a ria
b i l it y
(
G
a rg
a s et
al
,1 9 8 9 ; B
ois
et
al
,1 9 9 0
)
F
o r e x am p l
e ,G
a rg
a s et
al
(
1 9 8 9
)
c o n clu
d
ed t h
at t h
ei
r r ep
o rted p
a rti t i
o nc o e
f f i
cie n
ts c o ul d b
e u s ed i
n a v a rie
ty
of
n ew P B P K m
od
el
sfo r
u s ein
ch
em i
c al
d i
sp
o sit io n s
t
ud i
e s a nd
ri
sk
a s s e s sm
e nt
T h is s
tud y i
s a nin
ve sti g
a tio n
i
ntot h
ep
o te ntia
l f
o r e xp
o s u r e(
s)
to o n e ch
em i
c al
toa
f fe c
t th
ep
a rtit io n c o eff ic
ie n
t of
a n ot h
e rT h
e e xp
e ri m
e nt
al m
od
el
em p l
oy
ed in
t h is
s
t
ud y i
st h
ep
ote ntia
t io n
of C
C
I
4h
ep
ato
t
o xic
ity b y
al i p h
at ic
alc o
h
ols
, sp
e cif ic a
l ly
is o
p
r op
a n ol
a nd
et h
a n ol
T h
ep
ot
e nt i
at io n
in
t
e r a ct io n s
b
etw
e e ni
s op
r op
a n ol
o re
t h
a n ol
a nd
C C I
4 a r ew
el l
e stab l i
sh
ed
.H
ow
e v e r,t h
em
e ch
a ni
sm
of t h
e s ep
ot
e nt ia
t i
o nin
t
e r a ct io n s
,th
o ug h
c om m
o nly
a c c ep t
ed
a sin
d
u ct io n
of h
ep
at ic
A
c ute e xp
o s u r e s tob
oth is o
p
r op
a n ol
(
R
a o et al
,1 9 9 6
)
a nd
eth
a n ol
(
R
ub in
a nd
L ie
b
e r,1 9 6 8
a; 1 9 6 8 b
)
h
a v eb
e e n ob
s e r v ed t
oi
n c r e a s e c el lu
la r
f
at
c o n c e ntr ati
o nin
t h
el iv e r
S i
n c eC
C
I
4i
s al i p
op h il i
c c om p
o u nd
(
A T S D R
,1 9 9 4
)
,it i
sp
la u s
i b le
t h
at
in c r e a s
in
g t h
e c o n c e nt
r at io n o
f h
ep
at ic
c el lu
la r
f
at
th
r o ug h
a c ute alc o
h
ol
e xp
o s u r em
ay i
n c r e a s eC C I
4h
ep
atic
s eq
u e st
e r atio n
,t h
e r eb y i
n c r e a sin
g
th
e am
o u nt
of C C I
4a v a
i la
b le
f
o rm
et
ab
ol i
sm
S
u ch
a n ef f
e ct h
a sb
e e nh y p
ot h
e siz e
d
(
b
ut
n ot
sh
ow
nc o n c
lu s
iv e
ly
)
f
o r ch lo r o
f
o rm(
K
ut
ob
a nd P l
a a,1 9 6 2
)
,w h ic
h m
ay b
em
et
ab
ol iz e
d
toto x
i
cin
te rm
ed ia
te s
th
r o ug h
sim ila r
p
ath w
ay
s a sC C I
4F
u rt h
e r,P
o ul i
n a nd K
ris
h
n a n(
1 9 9 6
a ,1 9 9 6 b
)
s ug g
e st
ed
th
a t tis s u e : a
i
rp
a rt i
tio n
c o ef fi
cie n
t
s c o ul d b
ep
r ed ic
t
ed
b
a s ed
o nt is s u e
li p i d
c om p
o sit io n
T h i
s s ug g
e st
st h
eh y p
oth
e sis
t h
at th
em
a ny
ch
em i
c als a n
d h
e al th
c o nd it i
o n sth
at
c a u s e
f
att y d
eg
e n e r at io n
in
th
el iv e r c o u
l d
als o
p
ot
e nt i
at
et h
e ef fe c
ts of C
C
I
4 o rl i p
op h i l i
ch
ep
at
oto xic a n
t
sT h
u s,i
n v e st i g
at io n
in
to alc o
h
ol
-p
ote n
t ia
te
d
C
C I
4h
ep
atoto xic
i
ty
c o uld p
r o vi d
e u s ef
ul in
f
o rm
at i
o n r eg
a rd i
ng
th
e si m i la r
l y p
o te nt ia
ted
h
ep
atot
o xic
i
tie s o
f
ch l
o r of
o rm
,t
ric
h l
o r o et h
a n e ,t
ric
h lo r o e
t h y l
e n e , a c eta
m i
n op h
e n,L IT E R A T U R E R E V I E
W
C C I4
h
a sb
e e n u s ed in a v a r
i
ety
of f
a sh i
o n s ,i
n cl
ud i
ng
a s a cl
e a nin
g
s olv
e nt a nd
a sr a
w m
at
e ri
al f
o rth
ep
r od
u ct i
o n of
ch l
o r of lu o r o c a r
b
o n s(
A T S D R
,1 9 9 4
)
.I
n1 9 9 6
,C C I
4 u s ein
t h
ep
r od
u ctio n o
f
ch lo r o
f l
u o r o c a rb
o n s{
a sw
el l
a s ai l
e nd
-u s e s o
f
C
C I
4)
w
a sp h
a s ed
o utin c o
m p l i
a n c ew it h
th
eM
o nt
r e al P
r ot
o c ol
a nd T it l
eV I
of t h
eC
le a n
A ir
A
ctA m
e nd m
e nts
of 1 9 9 0
,w h i
ch
ad d
r e s sC C I
4, ch l
o r of lu o r o c a r
b
o n s, a nd
oth
e ro z o n e-
d
ep l
et in
g
s ub
st
a n c e s.H
ow
e v e r,m
o r et h
a n1 m i ll io n
p
o u nd
s of
C
C I
4w
e r ep
r od
u c ed in
1 9 9 5
(
U
S
E P A
,1 9 9 5
;E D F
,1 9 9 8
)
a nd th
e v a st m
aj
o ri ty
of t h is
w
a su s e
d
a sf
e ed
st
o ck in c
h
em ic a
l m
a n ufa c
t
u rin
g
p
r o c e s s e sA lt h
o ug h t h
ep h
a s e o ut
o
f
e nd
-u s eC C
I
4 a n
d
ch lo r o
f l
u o r o c a rb
o np
r od
u ct io n
w i l l
r ed
u c et
ot
al
C C I
4m
a n uf
a ctu rin
g i
nt h
ef
ut
u r e ,U S
p
r od
u ct io n
w i l l
c o nt in u e
t
ob
eh i g h
A
sl
o ng
a sC
C I
4is
u s ed i
n ch
em ic a
l m
a n uf
a ct
u rin
g
,it w i l l
r em
ain a
s e ri
o u s th
r e at to
h
um
a nh
e alt
h in
th
e o c c up
ati
o n al
s ett i
ng
C C I
4is
h ig h l y p
e r sis
t
e nt in
t h
e at m
o sp
h
e r e,d
u ein
p
a rt
toi
ts r e si
sta n c et
op h
oto ch
em ic a
l d
eg
r ad
at io n
in
t h
et
r op
o sp h
e r e(
A T S D R
,1 9 9 4
)
.W
h i le
r ep
o rt
ed
d
eg
r ad
at io n r a
te s v a ry
,C C I
4is e s
t im
ate
d g
e n e r al ly t
oh
a v e a n at m
o sp h
e ric
h
alf
-lif
eo
f
ap p
r o xi m
at
ely 5 0 y
e a r s(
A T S D R
,1 9 9 4
)
F
u rt h
e r,C C I4
is
a c om m
o n s oi l
a nd
g
r o u nd w
ate r c o nt
am in a n
t,
r a nk
ed
a st h
e2 5 th
mo st
c om
mo n ch
em ic a
l
c o nt
am i
n a ntC
C I
4h
a s th
ep
ote nt ia
l t
op
r e s e nt
a sig
nif ic a n
th
a z a rd t
oh
a z a rd
o u sw
a st
e sit
ew
o rk
e r s a nd p
e r s o n sl iv
in
g
n e a rh
a z a rd
o u sw
a ste si te s
.I
nh
um
a n s a nd
a ni m
als
,in
to xi
c atio n
b y C C I4
p
rim
a ri ly
r e s ult
si
nh
ep
atoto xi
cit
y
,a
l t h
o ug h
r e n al,
c e ntr al
n e r v o u s sy
st
em
, a nd d
e v el
op m
e ntal
eff
e ctsh
a v eb
e e no
b
s e r v ed
(
A T S D R
,1 9 9 4
)
H
ep
atic
ef fe c
ts
of
C C I
4 e xp
o s u r ein c
lu
d
ef
a ta c c umu
la
t i
o n,h
ep
ati
cd
eg
e n e r at i
o n, c e ntr
i l
ob
ula r n e c r o s
is
,j
a u nd ic e
,d
e c r e a s ed
s e r um
le v e
ls o
f h
ep
ati
c-sy
nth
e siz e
d p
r otein s
, a nd
r ele a s e o
f h
ep
at ic e n z
y m
e st
ot h
es e r um
(
S
ny d
e r a nd A
nd
r ew
s,1 9 9 6
;M
o sl
e n,1 9 9 6
;A T S D R
,1 9 9 4
)
H
ep
atic
e n z
y m
e r ele a s e
is
a s e n sit i
v em
a rke r
of
a c ut
eh
ep
at ic
n e c r o sis
in
g
e n e r al
, a nd
n e c r o s
i
sin
d
u c ed b y C C I
4 e xp
o s u r ein
p
a rt ic u
la r
(
Z i m m
e rm
a n,1 9 8 2
)
.A
sp
a rt
at
ea
m i
n ot
r a n sf
e r a s e(
A
S
T
)
, ala n
i
n e am i
n ot
r a n sfe r a s e
(
A L T
)
,la c
ta
te
d
eh y d
r og
e n a s e(
L D H
)
a nd
s o rb ito
l d
eh y d
r og
e n a s e(
S D H
)
a r ein c r e a s e
d m
a rk
ed ly
u nd
e r c o nd it io n s
o
f
a c ute n e c r o sis
(
Z im m
e rm
a n,1 9 8 2
)
A S T
,A L T
a nd
L D H
a r ep
r e s e ntin
e x
t
r ah
ep
at ic
t i
s s u e s,w h i l
eS
D H is
sp
e cif ic
to th
el i
v e rIn c o
m b i
n at io n
, a s s ay
sf
o rt
h
e s ef
o u r e n zy m
e sp
r ovi d
e am p l
e evid
e n c e of h
ep
a tic(
a s op p
o s ed
to e xt
r ah
ep
at ic
)
i
nj
u ry
T h
eU
S
E
n vi
r o nm
e ntal P
r ote ct io n
A g
e n cy
(
U
S
E P A
)
u s ed
r el
e a s e of
h
ep
at ic e n z
y m
e s tot h
e s e r um
a s ab
a sis
f
o rit
sC
C
I
4i
nh
ala
t i
o nm i
nim
um
ri
sk l
e v el
d
et
e rmin a
t io n s
(
A T S D R
,1 9 9 4
)
I
tis
a c c ep t
ed
w id
el y
t h
at
C C
I
4m
et
ab
ol i
sm
p
r o c e ed
st h
r o ug h
r ed
u ct iv e
r a
d ic a
l
(
R
a u cy
et
al.
,1 9 9 3
)
H
ep
a tic
P 4 5 0 2 E 1
(
C Y P 2 E 1
)
s e em
sp
ri m
a ri l y
r e s
p
o n sib le
f
o rfo r
m i
ng th
etr
ic
h l
o r om
eth y l
r ad i
c al ; h
ow
e v e r,C Y
P
2 B 1 m
ay
als o
b
ei
n v olv e
d
(
B
r ad y
et
al
,1 9 9 1
;T i
e r n ey
et
al
.,
1 9 9 2
;J
oh
a n s s o n a nd
I
ng
el m
a n-S
u nd b
e rg
,1 9 8 5
)
T h
em
e ch
a ni
sm
(
s)
b y w h i
ch t h
et
ri
ch lo r o
m
eth y l
r ad ic a
l
c a u s e sh
ep
a tot
o xi
city
a r e n ot
c om p l
et
el y
u nd
e r st
o od
T h
et
ri
ch l
o r om
e th y l
r ad ic a
l,
in
c o n
j
u n ctio n
w ith m
ole c u
la r o x
y g
e n,m
ay i
nit i
at
eli p i d p
e r o xi d
at io n
a nd
s et i
nm
o ti
o na s e r
ie s o
f d
eg
e n e r at iv e e v e n
t
s(
S
ny d
e r a nd A
nd
r ew
s,1 9 9 6
)
A lt
e r n ativ e
l y
,it m
ay
c o v a
l
e nt ly b i
nd w it h C Y P 2 E 1
o r oth
e rim
p
o rta nt
e nd
og
e n o u sm
ole c u
l
e s, r e s ul
tin
g
in
to xic
ef fe c
ts(
R
e ck
n ag
el
et al
,1 9 7 7
)
F in a
l ly
, c a rb
o n tet
r a ch l
o ri d
em
etab
oli
sm
m
ay
d is r u
p t
c el lu
la r
c alc
iu
m
h
om
e o st
a sis
,l
e ad i
ng t
o n e c r o sis
(
S
ny d
e r a nd
A
nd
r ew
s,1 9 9 6
)
It h
a sy
e t tob
e sh
ow
nw h
et h
e r c alc
i
um d is r u
p t i
o n o c c u r sb
ef
o r eth
e o n s et
of
to xic
it y
o ri
s a s e c o nd
a ry
e v e nt
R
a u cy
et
al
(
1 9 9 3
)
a nd Z im m
e rm
a n(
1 9 7 8
)
p
r o vi d
e e x c elle n
t
r e vie
w
s o nt h
ep
ote n
t ia
l m
e ch
a nis
m
s of C C I
4to x
i
cit y
T h
e r ole o
f
C
Y P 2 E 1 in
C
C I
4h
ep
at
oto xic
it
y i
sq
uit
ei m p
o rt
a nt b
e c a u s et h i
s e n zy m
eh
a s aw i d
e r a ng
e of
s ub
st
r at
e s(
in c
lu
d in
g
ch l
o r of
o rm
, a c eta
m in o
p h
e n a nd
tr
ic
h l
o r o et h y l
e n e)
a nd
a n e xte n s
iv e
c ap
a cit y t
ob io a c
t iv a
te
d
r ug
s , s olv e n
t
s a nd
p
r o c a r cin o
g
e n s(
K
o op
,1 9 9 2 ; R
a u cy
et
al
,1 9 9 3
)
F
u rt h
e r,C Y P 2 E 1
a ct i
vit y i
sr e
g
ula
ted b y
a v a rie
t y
of f
a ct
o r s,i
n cl
ud i
ng d i
ab
e te s, ob
e sit
y
, n ut
rit io n a
l
st
at
u s,g
r ow t h h
o rm
o n ele v e
ls
,g
e n et ic
p
oly m
o rp h i
sm
s, a nd
e xp
o s u r et
o ot h
e r ch
em ic a
ls
a r e us e
f
ul i
np
r o vid i
ng
aw
e al
th
of i
nf
o rm
at i
o n ab
o ut t
o xi
c e v e nt
si
nit i
at
ed b
y ot h
e rh
ep
at
ot
o xi
c a nt
s a nd p
ot
e nt i
all y
s u s c ep t i b l
ep
op
ul
at i
o n s(
M
o sl
e n,1 9 9 6
)
.I
s op
r op
a n ol P
o te nti
ati
o n of C
a rb
o nT
etr a ch l
o ri d
eT
o xi
ci
ty
T h
e ab i li
ty
of i
s op
r op
a n ol
top
ote nti
ateC C I
4 to xi
ci
ty w
a sd i
s c o v e r ed l
ate r th
a n th
atof et
h
a n ol
C
o r ni
sh
a nd A d
ef
ui
n(
1 9 6 7
)
f i
r std
e s c rib
ed th
e ab i l it y
of i
s op
r op
a n ol
top
ot
e nti
at
eC C I
4h
ep
atoto xi
cit y i
nt h
ei
rl
a nd m
a rk i
n v e st ig
at i
o n of t h
ei
nt
e r a ct i
o nb
et
w e e n ni
n e ali p h
at i
c al
c oh
ol
s a nd
C C
I
4T
h
e st
ud y
c o n si
st
ed
of
ad m i
ni
st
e ri
ng
as
i
ng l
ed
o s e of
al
c oh
ol t
om
al
eS p
r ag
u eD
aw l
ey
r ats(
1 7 5
-2 5 0 g
r am
s)
vi
ai
nt
u
b
at i
o ne
i t h
e r2 h
o u r s o r1 6 t
o1 8 h
o u r sp
ri
o r toC
C
I
4 e xp
o s u r e at1 0 0 0 p p m f
o r2
to2 5
h
o u r sT
r e atm
e nt g
r o up
si
n cl
ud
ed
si
x a nim
al
s e a ch
a nd
c o n si
sted
of
c o nt
r ol
s,a
l
c oh
ol
o nly
,C
C I
4 o nly
, a nd
al
c oh
ol p l
u sC C I
4,w it h
th
ed
o s ag
e of i
s op
r op
a n ol b
ei
ng
2 3 4 g / k g
(
o r3 9 m m
ol/ k g
)
H
ep
at
oto xi
city w
a sm
e a s u r ed b y
s e r um g l
ut
am i
co x a
l
o a c eti
ct
r a n s am i
n a s e(
S G O T
, al
s ok
n ow
n a sA S T
)
I
s op
r op
a n ol
al
o n ew
a s n oto
b
s e r v ed t
o ch
a ng
e si g
nif i
c a nt ly A
S
T l
e v el
s c om p
a r ed
to c o ntr ol
s , n o rw
a st h
e r ee v
i d
e n c e of
ap
ot
e nt i
at i
ng
ef f
e ct ob
s e r v ed w h
e nC C I
4w
a s ad m i
ni
st
e r ed 2 h
o u r sa
f
te ri
s op
r op
a n ol
e xp
o s u r eW
h
e nC C
I
4w
a s ad m i
ni
st
e r ed 1 6 t
o1 8 h
o u r s aft
e ri
s op
r op
a n ol
e xp
o s u r e , a7 9
- a n
d 1 0
-f
ol d i
n c r e a s ei
nA
S
T w
a s ob
s e r v e
d
o v e rC C
I
4o n
ly
a nd
et h
a n ol p l
u sC
C
I
4, r e sp
e ct i
vel y
T
r ai g
e r a nd P l
a a(
1 9 7 1
)
i
n v e st ig
at
ed t h
et
im
e c o u r s e of
al
c oh
ol
-i
nd
u c ed C
C
I
4
A l
s o, th is stud y
e stab l i
sh
ed
thatp
e ak A L T i
n c r e a s e sw
e r e ob t
ai
n ed w h
e nC C
I
4w
a sa
d m i
ni
ste r ed 2 4
h
o u r s af t
e ri
s op
r op
a n ol
e xp
o s u r e,b
utt h
att h
e r ew
a sl i tt l
ed if f
e r e n c eb
etw
e e nA L T l
e v el
sw h
e n e xp
o s u r e sw
e r e s ep
a r ated b y
eit h
e r1 8
o r2 4
h
o u r sT h
e a uth
o r s c o n cl
ud
ed t h
at t h
ep
r od
u ct i
o n of h y p
e rb i l i
r ub i
n em i
ab y 0 1
m l/ k g
(
1 m m
ol/ k g
)
C C I
4 a nd
i
s op
r op
a n ol
s ug g
e st
ed t h
ati
s op
r op
a n ol
c a u s ed
q
u al it
a tiv e a sw
el l
a sq
u a ntit
at i
v e ch
a ng
e sb
e c a u s e n o s u ch
ch
a ng
e o c c u r sw i t h 1
.0
m l/ k g
(
1 0 m m
ol/ k g
)
C C I
4 al
o n e.T
od
at
e,t h i
si
st h
e o nl y p
ap
e rt
op
r o vi d
e e vi d
e n c eo
f
aq
u alit
at i
v ed if f
e r e n c ei
ni
s op
r op
a n ol
-i
nd
u c ed C
C
I
4
h
ep
at
oto xi
cit y
c om p
a r ed
to th
at
of C C I
4 al
o n eE
a rly i
n v e stig
ati
o n s of i
s op
r op
a n ol
-i
nd
u c ed p
ote nti
at i
o n of C C I
4t
o xi
cit y
eli
cit
ed th
at
t
h
e ef f
e ctw
a s n oti
s ol
at
ed t
o s e r um
e n zy m
ei
nd i
c at
o r sT
r aig
e r a nd P l
a a(
1 9 7 3
)
a
d m i
ni
st
e r ed 2 5 m l
(
o r3 2 m m
ol
)
i
s op
r op
a n ol/ k g
(
2 5 p
e r c e nt
aq
u e o u s s ol
uti
o n)
b y
g
a v ag
et
om
al
eS p
r ag
u eD
aw l
ey
r at
s(
2 5 0
-3 0 0
g
r am
s)
1 8 h
o u r sp
ri
o rt
oi
nt
r ap
e rit
o n e al i
nj
e ct i
o n of C
C
I
4(
0 1 m l/ k g
o r1 m m
ol /k g i
n1 0 p
e r c e nt
c o r n oi l
s o
l
ut i
o n)
.T w
e nty
-f
o u r
h
o u r s af
te rC C I
4 ad m i
ni
str ati
o n ,th
eli
v e r s we r e r em
o v ed f
o rp
e rf
u si
o nS
e r um A L T
,h
ep
at i
c trig ly
c e rid
e s, a nd b
a s al
r e si
st
a n c et
ob l
o od f l
ow
w
e r e me a s u r ed
a si
nd i
c ato r s of h
ep
at
ot
o xi
cit y
I
s op
r op
a n ol p l
u sC
C I
4w
a so
b
s e r v ed t
oi
n c r e a s eh
ep
at i
ct
ri g ly
c e rid
e s a nd A L T
o v e rC C I
4 al
o n ei
n a st
at i
sti
c al l y
s
ig
nif i
c a nt f
a sh i
o nL ik
ew i
s e ,b
a s al
r e sis
t
a n c et
ob l
o od f l
ow f
ol l
ow i
ng i
s op
r op
a n ol
a n