Bioinformatics methods shows the probability of miR-142, miR-146 & miR-150’s role in differentiation of naïve cd4+ to Th17 cells in multiple sclerosis.

Download (0)

Full text

(1)

* لوئسم هدنسیون : ناهفصا -اهفصا هاگشناد ن -ور هاگشهوژپ ی نا -ز هدکشهوژپ ی تس روانف ی اد داهج هاگشن ی -قحت زکرم ی تاق لولس مولع ی -هورگ تسیز یلولس یروانف :نفلت 09133294917 ، E-mail:kamranghaedi@yahoo.com

پی

ش

ب

ی

ن

ی

راذگرثا

ی

miR-142

،

miR-146a

و

miR-150

امت رد

ی

ز

اه لولس

ی

naive CD

4+

اه لولس هب

ی

Th17

ب رد

ی

رام

ی

تلام

ی

لپ

زورلکسا

ی

س

سح فراع

ین

ی

1

نارماک ،

دئاق

ی

2 و 3 *

ت هرهش ،

ی

روم

ی

1

وقن اضر ،

ی

نا

1

سح دمحم ،

ی

ن

ناهفصا رصن

ی

3 1 ز هورگ ی تس سانش ی لولس ی لوکلوم و ی ، ناهفصا هاگشناد ، هفصا نا ، یا نار ؛ 2 ز هورگ ی تس ،یلوکلوم ناهفصا هاگشناد ، ناهفصا ، یا نار ؛ 3 هورگ ،یلولس یروانف تسیز قحت زکرم ی تاق لولس مولع ی ، ز هدکشهوژپ ی تس روانف ی هاگشناد داهج ی ، ور هاگشهوژپ ی نا ، هاگشناد ناهفصا ، یا نار . :تفایرد خیرات 12 / 3 / 94 خیرات شریذپ : 24 / 6 / 94 :همدقم ( سیزورلکسا لپیتلام یرامیب Multiple Sclerosis ) دوخ جیار یرامیب کی یزکرم یبصع متسیس نمیا (CNS) دهد یم خر لاس نایم و ناوج دارفا رد هک تسا ( 1 ) نیا . ًلاومعم یرامیب نس دودح 20 ات 40 و دوش یم زاغآ یگلاس ا رد یتحارج ریغ یاه یناوتان یرس کی داجیا ثعاب نی زا لبق ردان یلیخ تروصب ییادتبا یاه هناشن .دوش یم دارفا 10 نس زا دعب ای یگلاس 60 نانز .دبای یم زورب یگلاس ًلاومعم 2 دوش یم لاتبم یرامیب نیا هب نادرم ربارب ، رد رگم و نانز رد عویش هک یرامیب ییادتبا ی هدنور شیپ تلاح تسا ربارب نادرم ( 2 ). قطانم زا یکی ناهفصا لامتحا اب هک دهد یم ناشن تاعلاطم و تسا دایز ات طسوتم یلاتبا تسا شیازفا هب ور ناهفصا رد یرامیب نیا دشر خرن ( 3 ). دوجو یرامیب تفرشیپ یوگلا ای پیتونف نیدنچ دنور ینیب شیپ یارب اهنت هن اه پیتونف نیا هک دراد دنتسه مهم یرامیب ، یارب یریگ میمصت تهج هکلب رد شور نییعت اه پیتونف نیا .دنتسه مهم مه ینام لماش :هدیکچ

:فده و هنيمز

miRNA ا هتسد اه ی زا RNA اه ی غ ي ر هدنوشدک ارف رد هک دنتسه ی اهدن ی لولس فلتخم ی ا ی اف ی شقن م ی .دننک خا ي ًار غت يي ر ب ي نا ا ی ن ب رد اه لوکلوم ي رام ی اه ی سب ي را ی تم .تسا هدش شرازگ أ ب هنافس ي رام ی تلام ي لپ زورلکسا ی س ناونع هب هزورما ی ک ب ي رام ی ا دوخ ی نم ا رد ی نار ازفا هب ور ی ش ولس .تسا ل اه ی Th17 رت مهم ی ن اه لولس ا رد ی ن ب ي رام ی م ی ا رد .دنشاب ی ن لامتحا شقن لابند هب ام هعلاطم ی miRNA اه ی miR-142 ، miR-146a و miR-150 رد امت دنور ی ز اه لولس ی TH17 دوب ی م دب هک ی ن م هطساو ی ب دنور و عورش رد دنناوت ي رام ی MS .دنشاب راذگ رثا

شور

سررب

ی

:

اب اپ زا هدافتسا ی هاگ هداد ی miRwalk ناونع هب هک ی ک اپ ی هاگ زا هک عماج هداد 10 روگلا ی مت ارب ی پ ي ش بي ن ی اه شنک مه رب ی miRNA-mRNA م هدافتسا ی اه شنک مه رب ،دنک ی لمتحم miRNA اه یی ب رد هک ي اهرام ی دوخ ای نم غت راچد يي ر ب ي نا م ی نژ اب ار دندش اه یی امت هک ی ز اه لولس ی TH17 م لرتنک ار ی سررب ار دننک ی درک ی م .

ی

هتفا

:اه

رب پ ساسا ي ش ب ين ی م لامتحا هتفرگ تروص ی دور miR-142 ، miR-146a و miR-150 اقلا اب ی امت ی ز تمس هب اه لولس ی Th17 ب زنژوتاپ لماع ي رام ی تلام ي لپ زورلکسا ی س دنشاب ؛ اربانب ی ن ا راهم اب ی ن miRNAs ناکما مئلاع شهاک ای ن ب ي رام ی .دراد دوجو

تن

ي

هج

گ

ي

ر

ی

:

رد اهن ی ت م راظتنا ی دور miR-142 ، miR-146a و miR-150 اه لولس رد ی Th17 ب ي نارام هب لاتبم MS ازفا ی ش ب ي نا دنشاب هتشاد ، سانش هداد تاعلاطم هک ارچ ی ز ی تس ی هدنهد ناشن ی ظنت راهم ي م اه هدننک ی فنم ی امت ی ز Th17 ا طسوت ی ن 3 miRNA م ی تن رد .دنشاب ي هج م ی دنچ ناوت ی ن نامرد هار ی ا زا هدافتسا اب ی ن miRNA ،تفرگ رظن رد اه ا رب هولاع ی ن م ی اه صخاش دنناوت ی ب ي ژولو ی ک بسانم ی ارب ی پ ي ش ب ين ی خشت و ي ص ب فلتخم لحارم ي رام ی .دنشاب و هژا :یديلک یاه تلام ي لپ زورلکسا ی ،س miRNA اه لولس ، ی Th17 .

(2)

4 پیتونف .دنشاب یم ریز ی هدش حرطم هورگ ریز هدنوش دوع هب یرامیب زا هورگ ریز نیا هک ریذپ دوبهب کی یارب سپس و دنک یم دوع ینیب شیپ لباق ریغ تروص هناشن نودب یشوماخ زاف دراو هلاس دنچ ای ههام دنچ ی هرود یم یرامیب تیلاعف زا خر هک یا هلمح ره رد ،دوش دهد یم ، زا ییاه بیرخت و تارثا یرس کی تسا نکمم ب دوخ ه نیا زا یرادقم دنناوت یم دارفا هچرگا ،دراذگب اج رد یرامیب زا زاف نیا .دننک ناربج تدم زارد رد ار تامدص دودح 80 راچد یرامیب نیا هب یگزات هب هک یدارفا زا % دنا هدش ، دهد یم خر ( 4 ) د . دودح ر 65 هک یدارفا زا % هدنوش دوع زاف یاراد -دنتسه ریذپ دوبهب . یتدم زا سپ یم هیوناث ی هدنور شیپ مان هب یرامیب زا یدیدج زاف دراو یکیژولورون بیسآ راچد پیتونف نیا اب دارفا هک دنوش شیب .دنوش یم ریذپ دوبهب زاف نودب هک یا هلصاف نیرت نیا نیب تسا نکمم 2 د دوجو زاف دشاب هتشا 19 لاس تسا ( 5 ) دودح رد هیلوا ی هدنور شیپ پیتونف . 10 ات 20 % زا سپ زاف نیا ،دارفا رد هک دوش یم لماش ار لاتبم دارفا زا ًلاومعم .دوش یمن هدید یدوبهب زاف هیلوا میلاع زورب نس زاف رد دارفا نس زا رتلااب دارفا نیا رد یرامیب عورش هدننک دوع -سا ریذپ دوبهب نس دودح اه نآ نس و ت هدننک دوع زاف زا هک تسا یدارفا زاف دراو ریذپ دوبهب دودح هک دنا هدش هیوناث ی هدنور شیپ 40 .دشاب یم هدننک دوع -زا یردان لکش هدنور شیپ تسا یرامیب نیا رادیاپ بیسآ کی راچد یرامیب عورش یادتبا زا دارفا هک دنوش یم یبصع ( 6 ). شن هدرتسگ تاعلاطم یاه لولس هک دهد یم نا Th17 یرامیب ی هیلک میلاع زورب رد ار یرثوم شقن یاه .دننک یم افیا سیزورلکسا لپیتلام هلمج زا نمیا دوخ یاه لولس Th17 یاه لولس زا یدیدج سلاک CD4+ T هک دنتسه IL-22 ، IL-21 ، IL-17F ، IL-17A و GM-CSF یاه لولس زیامت .دننک یم حشرت ار T هب رکب س یاه لول Th17 لماش نیاکوتیاس نیدنچ ی هلیسو هب IL-1β ، IL-23 ، IL-21 ، IL-6 و TGF-β تروص دریگ یم ( 7 ). Th17 لباقم رد خساپ ندرب لااب لوئسم رد نینچمه اه نآ .تسا یلولس جراخ چراق و یرتکاب یاه نیاکوتیاس .دنراد شقن مه ینمیا دوخ یرامیب داجیا لماش نآ یدیلک رثوم IL-22 ، IL-21 ، IL-17F و IL-17A .تسا IL-17 یاه نیاکوتیاس یاقلا ثعاب Proinflammatory لماش هک دوش یم TNFα ، IL-1 ، IL-6 یاه نیاکومک نینچمه و Proinflammatory تیلاعف هک شیازفا باهتلا لحم هب ار یباهتلا یاه لولس کیسکاتومک دنهد یم ( 8 ) . IL-21 ن یارب یریثکت نیاکوتیاس هارمه هب وم Th17 ندرک لاعف لماش هک دراد یفلتخم یاهدرکلمع یاه لولس T یاه لولس یاقلا ، B هب زیامت تهج یاه لولس ندرک لاعف و هرطاخ یاه لولس و تیاسومسلاپ NK دشاب یم ( 9 ) . IL-22 ثعاب مه و یباهتلا خساپ ثعاب مه دوش یم یتفاب تظفاحم ( 10 ). یاه لولس Th17 و درب یم شیپ ار باهتلا رد دوخ یاه یرامیب زا یرایسب ییاز یرامیب شقن ینمیا .دراد TGF-β یاه لولس دیلوت یارب یزیامت روتکاف T اب هارمه هک یلاح رد دشاب یم رگ میظنت IL-6 یاقلا ثعاب یاه لولس زیامت Th17 ومن ریسم .دوش یم کینژوتاپ ندش لیدبت لیم و تسا طبترم رگید مه هب اه نآ ( plasticity هب ) نیا رد رگیدکی 2 .دراد دوجو لولس هدر نیا نیب لداعت ندروخ مه رب 2 یرامیب داجیا ثعاب لولس اب دنا هداد ناشن اه یسررب .دوش یم یباهتلا ای ینمیا دوخ ت تحت أ ریسم نداد رارق ریث IL-17 شهاک ثعاب ناوت یم دش یرامیب ( 7 ، 11 ) یکینیلکاراپ و یکینیلک تاعلاطا . س هک دهد یم ناشن یاه لول Th17 دوخ یرامیب نیدنچ اب ،سیسایروس ،تیرترآ لماش هک تسا طابترا رد ینمیا تسا سوپول و سیزورلکسا لپیتلام ( 12 ) رد . نارامیب لاتبم لپیتلام هب سیزورلکسا تیعمج ریز هدر یلولس Th17 و رد هجیتن نازیم نیکوتیس IL17 رد لولس کت یاه هتسه یا نوخ ،یطیحم عیام یزغم ن یعاخ و لحم تاعیاض ای کلاپ یاه هب یبصع هژیو رد زاف دوع یم شیازفا ،دوبهب هب تبسن بای .د نیکوتیس IL17 هب هارمه IL22 یم دنناوت اب یاقلا نایب نیاکومک اه طسوت لولس یاه لایلتودنا و زین میظنت یشهاک نیئتورپ یاه لاصتا بجوم مکحم شیازفا یریذپذوفن دس ینوخ -یزغم و باهتلا هاگتسد یبصع

(3)

یزکرم یلحم دیلوت .دنوش IL-17 یاه لولس طسوت Th17 اه لیفورتون بذج ثعاب یزکرم یبصع متسیس رد دوش یم یرامیب تفرشیپ و عورش و ؛ مه چ نین IL-17 نایب عورش اه تیسولونارگ شیازفا ثعاب G-CSF و GM-CSF نایب هچرگا .دوش یم GM-CSF زیامت یارب Th17 اعلاطم ،تسین مزلا نیا هک دهد یم ناشن ریخا ت یبصع باهتلا یارب نیاکوتیاس ینمیا دوخ ( Autoimmune neuroinflammation ) قیرط زا متسیس هب خساپ رثوم زاف لوط رد دیئولیم یاه لولس دنک یم ذوفن یبصع ( 7 ). microRNA یاه لوکلوم اه RNA کچوک لماش هک دنتسه هدنوش دک ریغ 22 و دنشاب یم دیتوئلکون د .دنوش یم تفای اه سوریو یخرب و ناروناج ،ناهایگ ر ندرک شوماخ رد هاتوک یاه یلاوت نیا RNA میظنت و دنراد شقن یسیونور زا سپ حطس رد نژ نایب ( 13 ) . درکلمع miRNA هب لاصتا هطساو هب mRNA فده یاهتنا اب ندش لمکم نیا ناروناج رد .دریذپ یم ققحت 3'UTR دهد یم خر . هک یلاح رد ًلاومعم ناهایگ رد اب دنوش یم لصتم هدنوش دک ی هیحان ( 14 ) اصتا رگا . ل miRNA-mRNA ب ه ثعاب ،دریگب تروص لماک تروص ی هتشر هک دوش یم mRNA دوش مضه و هدیرب ، رد یلو دهدن خر لماک تروص هب ندش لمکم نیا هک یتروص هتشر mRNA دوش یمن بیرخت ، زا مه تروص نیا رد اما ولج نآ همجرت دوش یم یریگ ( 15 ) ینمیا متسیس میظنت . یرامیب لیبق زا کینژوتاپ یاه یرامیب زا یریگولج یارب .تسا یتایح رما کی اه ناطرس و ینمیا دوخ هدهاشم ًاریخا هک تسا هدش miRNA خساپ میظنت رد ار یمهم شقن اه زا یمک دادعت نونکات .دننک یم افیا ینمیا miRNA یاه خساپ میظنت رد هک صاخ دنتسه مهم ینمیا ، دنا هدش فشک تسا هتفرگ رارق یسررب دروم اه نآ شقن و ( 16 ). ندرک صخشم شهوژپ نیا زا ام فده یکیتامروفناویب miRNA هب زیامت ریسم رد هک تسا ییاه یاه لولس TH17 یباهتلا یاه نیاکوتیاس حشرت راهم زین و نآ طسوت شیب اه ب ات دنشاب هتشاد ار رثا نیرت ه هلیسو ی .میهد شهاک ار یرامیب میلاع و تدش اه نآ یسررب شور : یرظن عون زا یسررب نیا یتسیز یسانش هداد تاعلاطا هاگیاپ زا هدافتسا اب هک دشاب یم miRWalk ماجنا هب هعلاطم نیا .تسا هتفرگ 3 زا تاعلاطا یروآ عمج شخب تاعلاطا هاگیاپ رد اه هداد یسررب سپس ،یملع تلااقم miRWalk هک دوب یریگ هجیتن و جیاتن یسررب تیاهن رد و .تسا هدش هدروآ همادا رد نونکات تاعلاطم یرایسب هب روظنم فشک ریسم ه یا یلانگیس لیخد رد زیامت ریز هدر یلولس Th17 تروص هتفرگ تسا و زا یرایسب میظنت هدننک یاه تبثم و یفنم لیخد رد زیامت ریز هدر یلولس Th17 صخشم هدش تسا . ی تبثم یاه هدننک میظنت ناونع هب اه نژ نیا زا یرس ک یاه لولس هب زیامت هب رجنم و دنتسه Th17 هک دنوش یم لماش SMAD6/7 ، STAT3 ، IL-23 ، RORc ، IL-6 و mTOR ، یاه هدننک میظنت ءزج اه نآ زا یرسکی یلو دنشاب یم یفنم ، لیبق زا PTEN ، BCL6 ، T-bet ، STAT1/4/6 و FOXP3 امت ریسم هک ریاس تمس هب ار یزی یاه لولس T لثم Th2 ، Th1 ای Treg رد .دننک یم تیاده ،هعلاطم رگید شخب miRNA یرامیب رد رثوم یاه یاه زیامت رد رثوم دیدناک ناونع هب نمیا دوخ Th17 .دش باختنا هرامش لودج 1 : و تبثم یاه هدننک ميظنت نیرت مهم یاه لولس یزیامت ريسم یفنم Th17 نک ميظنت یفنم یاه هدن تبثم یاه هدننک ميظنت IL-12 IL-6 IL-12R IL-6R IL-4 IL-23 INF-gama IL-23R T-bet IL-17F STAT1 IL-17A STAT4 IL-22 STAT6 IL-21 STAT5b IL-21R STAT5a IL-1R GATA3 STAT3 SMAD2 RORC SMAD3 mTOR SMAD4 RORa FOXP3 FOXO1 SMAD7 SMAD6 PPARg Hif1α

(4)

ای ن ظنت ی م رط زا اه هدننک ی ق سم ی اهر ی لولس فلتخم ی و راهم هب رجنم یا اقلا ی امت ی ز اه لولس هب ی Th17 م ی .دنوش هاگیاپ miRwalk کی هاگیاپ شیپ ینیب نایم ک شن miRNA-mRNA تسا هک طسوت هورگ یتسیز یسانش هداد هاگشناد Heidelberg ناملآ یحارط هدش تسا و اب سردآ http://www.umm.uni-heidelberg.de/apps/ zmf/mirwalk/ هب تروص ناگیار رد سرتسد مومع هاگیاپ نیا .تسا هن اهنت ناکما یسررب و شیپ ینیب نایم شک miRNA-mRNA ار اب هدافتسا زا متیروگلا دوخ یم مهارف ،دنک هکلب ناکما هسیاقم ی نامزمه جیاتن پی ش ینیب هن هاگیاپ هداد ی شیپ ینیب نایم ک شن miRNA-mRNA ی رگید ار هک کی ره متیروگلا یاه فلتخم ،دنراد مهارف یم دروآ . هب نیا بیترت هک رد یتروص هک ره زا کی 10 هاگیاپ شیپ ینیب نایم شنک miRNA-mRNA لامتحا لیکشت کی نایم شنک ار شیپ ینیب دنک ، رد نآ لباقم هاگیاپ ددع کی و رد ریغ نیا تروص رد لباقم نآ ددع رفص رارق هداد یم ؛دوش رد ،هجیتن ره یم نا شنک ددع کی زا 10 ادیپ یم دنک هک فرعم دادعت هاگیاپ ییاه تسا هک لامتحا داجیا نآ نایم شنک ار شیپ ینیب هدرک دنا . بلاج تسا هک رد نیا شور ًلاومعم نایم شنک ییاه هک زا قیرط شور یاه یهاگشیامزآ تأ هدش دیی ،دنا دادعا 6 و ای رتلااب ار بسک یم دننک هک دوخ یلیلد رب ربتعم ندوب و لباق دامتعا ندوب نیا شیپ شور ینیب کیتامروفناویب .تسا 10 هاگیاپ کیتامروفناویب هک رد هاگیاپ miRwalk شیپ ینیب یم نا شک miRNA-mRNA ماجنا ار یم دنهد ، دنترابع زا DIANA-mT ، miRanda ، miRDB ، miRwalk ، RNAhybride ، PICTAR ، PITA ، RNA22 ، TargetScan و miRwalk هب روظنم شیپ ینیب و دیدناک ندرک miRNA یاه لیخد رد زیامت ریز هدر لولس Th17 ، ادتبا یتسیل زا miRNA ییاه هک رد هنومن ی ،نوخ لولس یاه کت هتسه یا نوخ یطیحم و ای تفاب یاه ریگرد رد یرامیب دوخ یاه نمیا فلتخم رییغت نایب ناشن هداد دوب دن و لقادح رد 2 هعلاطم حرطم هدش ،دندوب هیهت دیدرگ ؛ سپس اب هدافتسا زا هاگیاپ هداد miRwalk نایم شک یراهم نیا تسیل miRNA رب یور میظنت هدننک یاه تبثم و یفنم زیامت ریز هدر یلولس Th17 ، تروص تفرگ . :اه هتفای هئارا هب رجنم هتفرگ تروص یاه یسررب miR-142 ، miR-146a و miR-150 ناونع هب زیامت رد لیخد یاه هدننک میظنت Th17 یرامیب ءاقلا و تیمها و شقن هب همادا رد .دش سیزورلکسا لپیتلوم .میزادرپ یم مادک ره miR-150 شقن ینوخ یاه لولس تخاس رد زیامت تهج رد ار دوخ تسد نییاپ یاه نژ و دراد یم شیپ اه تیاسویراکاگم هب یداینب یاه لولس درب ؛ یاه لولس زیامت لرتنک رد هک دسر یم رظن هب نینچمه B و T دنک یم افیا شقن ( 19 -17 ) ینایب یوگلا . miR-150 یداینب یاه لولس هدر زیامت لوط رد شیب و تسا توافتم کیتیوپوتامه ار ینایب حطس نیرت یاه لولس تحارتسا و غلاب تلاح رد B و T .دراد miR-146a زا یا هداوناخ microRNA دشاب یم اه رد و دوش یم تفای ناسنا لیبق زا ینارادناتسپ رد هک ینمیا متسیس رد هک یرگید یاهدنیارف و باهتلا میظنت دننک یم لمع یتاذ ، دنک یم تکرش ( 20 .) miR-142 یاه لولس رد یتوافتم تروص هب هک CD4+ نایب دوش یم ، نیا نیوکت و زیامت اب هک تسا هدش صخشم ترم اه لولس تسا طب ( 21 ). نایم یسررب رد یاه شنک miRNA-mRNA ، نآ اهنت ت دروم هک ییاه أ لقادح دیی 6 دندوب هداد هاگیاپ ، رد هک دوب هلئسم نیا رگنایب رضاح جیاتن .دش هتفرگ رظن miR-150 هدننک میظنت یوررب هک یگدننکراهم رثا اب ه یا ریسم یفنم یاه لولس هب زیامت Th17 ءاقلا بجوم ،دراد ا .دوش یم لولس هدر نی mRNA نیا فده یاه miRNA لماش STAT4 ، STAT5b و GATA3 دنشاب یم ( 22 ، 23 ) . GATA3 و STAT4 ناونع هب یاه لولس زیامت رد هک یسیونور یاهروتکاف Th1 و Th2 دنراد شقن ، دنشاب یم ( 24 ) ؛ مه چ رد اه هتفای نین

(5)

دروم miR-146a هدوب تروص نیمه هب زین .تسا نیا miRNA راهم زین SMAD4 و RARB ءاقلا بجوم ،یفنم یاه هدننک میظنت ناونع هب Th17 دنوش یم ( 25 ) . miR-142 دننامه زین 2 miRNA یلبق یاه لولس زیامت هب یفنم یاه هدننک میظنت راهم دنور رد Th17 هک یفنم یاه هدننک میظنت .دنک یم شقن یافیا نیا فده miRNA لماش دنتسه TSC1 و FOXO1 دشاب یم ( 26 ) رد . ریوصت ش هرام 1 هصلاخ روط هب نژ طسوت هدش راهم یاه miRNAs هعلاطم دروم دنا هدش هداد ناشن . ریوصت هرامش 1 : رب مه شنک miRNA-mRNA هداد هاگیاپ ساسا رب miRWalk نیا رد ریوصت ناشن گنر یبآ یاه هریاد د دنه ی ه miRNA ق یاه عبرم .دنتسه یسررب دروم یاه ناشن گنر زمر میظنت رگ یاه هدننک یاه لولس زیامت Th17 ًلاامتحا هک دنتسه تحت أت ریث miRNA نایم زین گنر یکشم طوطخ .دنریگ یم رارق اه ک ن نیب ش miRNA و نآ فده یاه نژ م ناشن ار اه د ی .دنه :ثحب یاه لولس زیامت میظنت Th2 روتکاف نیدنچ هب هتسباو لیبق زا یسیونور STAT5b و GATA3 هک تسا هتسباو GATA3 تمس هب زیامت رد یسیونور روتکاف نیرت یلصا یاه لولس Th2 دشاب یم ؛ نینچمه GATA3 تروص هب یاه لولس تمس هب زیامت یفنم Th17 میظنت زین ار دنک یم ( 27 ، 28 )؛ هک تسا هدش هداد ناشن نیا رب هولاع GATA3 حشرت درب شیپ ثعاب IL-5 ، IL-4 و IL-13 زا س یاه لول Th2 یاه لولس زیامت یاقلا ثعاب و دوش یم naive CD4+ دوش یم اه لولس نیمه تمس هب ؛ زا هک یلاح رد یاه هدر ریز ریاس تمس هب زیامت Th دنک یم یریگولج ( 24 ). تاعلاطم ناشن یم دهد یاهروتکاف یسیونور Smad2/3/4 رد مرف لاعف یم هب دنناوت روتومورپ نژ FOXP3 لصتم هدش و ثعاب یاقلا نایب نآ دنوش و هب نیا بیترت نیکوتیس TGFβ رد زیامت یاقلا ریز هدر یلولس iTreg لمع یم دنک . FOXP3 ناونع هب دوخ هدر ریز یاه هدننک راهم زا یکی Th17 شقن یافیا دنک یم ( 29 ) . RARb تسا یرگید یسیونور روتکاف رد هک یلانگیس یاهریسم و دراد رارق مسلاپوتیس رد هک یاه لولس تمس هب اه لولس زیامت Th2 ار دراد شقن دنک یم تیاده ( 30 ).

(6)

Foxo1 قیرط زا هک دشاب یم یسیونور روتکاف ریسم PI3K-Akt یاه نژ رتومورپ هب و دنک یم تیلاعف Foxp3 و CTLA-4 یسیونور ثعاب و دنوش یم لصتم دوش یم اه نژ نیا زا ( 31 ). یاه نیئتورپ STAT نور رد یساسا شقن زیامت د یاه هدر ریز عاونا CD4+ یزیامت ریسم مادک ره و دنراد زیامت و دنهد یم قوس یصخشم ی هدر ریز تمس هب ار .دننک یم راهم ار اه هدر ریز ریاس هب STAT3 ، STAT4 ، STAT5 و STAT6 زیامت دنور رد بیترت هب Th17 ، Th1 ، Treg و Th2 دنرثوم ( 32 ). حم نوخ یا هتسه کت یاه لولس رد یطی

(Peripheral blood mononuclear cell)

نایب miR-142 و miR-146a ب ه رد یهجوت لباق تروص دوع زاف رد نارامیب هدنوش -دوبهب رامیت هک ریذپ دنا هدشن ، ناشن نایب شیازفا لرتنک دارفا هب تبسن دنا هداد ( 33 ) نایب شیازفا . miR-142 دیفس هدام رد White) matter ) لوم نارامیب زین سیزورلکسا لپیت تسا هدیدرگ هدهاشم ( 34 ) اه یسررب نیا رب هولاع . نیلوا ناونع هب اتب نورفرتنیا یوراد فرصم هک هداد ناشن نایب شهاک هب رجنم ،سیزورلکسا لپیتلام اب هلباقم طخ miR-142 و miR-146a دوش یم نارامیب رد ( 35 ) . هیارآ زیر زیلانآ تاعلاطم PCR هک دهد یم ناشن حطس نایب miR-150 ملاس دارفا هب تبسن رامیب دارفا یامسلاپ رد هدنوش دوع زاف رد ار یراد ینعم شیازفا ریذپ دوبهب ناشن دهد یم ، یاه لولس رد نآ نایب راظتنا فلاخ رب اما ای و تسا هتشاد نایب شهاک یطیحم نوخ یا هتسه کت دیدرگن هدهاشم نآ نایب رد یرییغت رگید یا هعلاطم رد ه تسا ( 36 ) نیا نایب شیازفا رد رگید یوس زا . miRNA هدهاشم هدور یباهتلا یرامیب و سیتیرترآ دیئوتامور رد تسا هدیدرگ ( 37 ، 38 ) و هعلاطم یاه شور رد توافت . رد تافلاتخا نیا تلع دناوت یم یسررب دروم یاه هنومن دشاب اه یسررب هجیتن . نارامیب رد هک دهد یم ناشن فلتخم تاعلاطم نیا زا سیزورلکسا لپیتلام هب لاتبم miRNA ناوت یم اه رد یرامیب نیا ییاسانش یارب ییاهرکرامویب ناونع هب رد ینیلاب میلاع زورب زا لبق ای و یرامیب ی هیلوا لحارم دریگ رارق هدافتسا دروم درف . شیازفا هک لکش نیا هب نعم ی م رد راد نیا نایب نازی miRNA هب نوخ رد اه ای و یرامیب تدش صیخشت یارب یرکرامویب ناونع یاه لولس تیلاعف نازیم Th17 دشاب ؛ ینیب شیپ نینچمه دوش یم ، نیا نایب miRNA یاه لولس رد اه T دارفا شیازفا ثعاب دوخ نیا هک تسا هتفای شیازفا لاتبم یاه لولس تیعمج Th17 اسا نیا رب و دوش یم اب س نیا نایب شهاک miRNA ًلاثم قیرط زا ی هدننکراهم miRNA یاه لولس رد naive CD4+ ًلاامتحا ناوت یم یاه لولس تمس هب زیامت زا Th17 و درک یریگولج .داد شهاک قیرط نیا زا ار یرامیب تدش زا یتاعلاطم ینایب یوگلا یور رب هعلاطم هنوگ ره هیاپ لیبق نیا miRNA ط .دشاب یم اه ی 2 یور رب ریخا ی هعلاطم miR-326 ، miR-26a ، و miR-141 نیمه طسوت هک تسا هتفرگ تروص هورگ . باختنا یانبم miRNA اب هدوب سیزورلکسا لپیتلام یرامیب رد یراذگرثا لامتحا تسا ( 39 ، 40 ). :یریگ هجیتن هعلاطم نیا زا هدمآ تسد هب جیاتن هب هجوت اب هک درک راهظا ناوت یم miR-150 ، miR-146a و miR-142 ثعاب ،یراهم یسیونور یاهروتکاف راهم اب یاه لولس تمس هب اه لولس زیامت Th17 اب و دوش یم هدننکراهم زا هدافتسا ه نآ یا نیا رد نامرد هب ناوت یم اه نیا دوخ زا ای دیسر هنیمز miRNA ضخاش ناونع هب رک هدافتسا سیزورلکسا لپیتلام یرامیب ییاسانش یتسیز .د ینادردق و رکشت رمث هب رد هک یناراکمه هیلک زا هلیسونیدب دندومرف تدعاسم ام اب هژورپ نیا ندیسر ، لمع هب رکشت تسیز هدکشهوژپ تدعاسم هب هعلاطم نیا .دیآ یم حرط هرامش هب نایور یروانف 91000618 هام نمهب رد 1393 .تفریذپ تروص

(7)

انم :عب

1. Ridolfi E, Fenoglio C, Cantoni C, Calvi A, De Riz M, Pietroboni A, et al. Expression and Genetic Analysis of MicroRNAs Involved in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2013; 14(3): 4375-84.

2. Tullman MJ. Overview of the epidemiology, diagnosis, and disease progression associated with multiple sclerosis. Am J Manag Care. 2013; 19(2): S15-20.

3. Etemadifar M, Abtahi SH. Multiple sclerosis in Isfahan, Iran: Past, Present and Future. Int J Prev Med. 2012; 3(5): 301-2.

4. Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005; 4(5): 281-8.

5. Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, Kappos L, Comi G, Filippi M. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol. 2006; 5(4): 343-54. 6. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996; 46(4): 907-11.

7. Waite JC, Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases. Int J Inflam. 2012; 81(9): 46-7.

8. Wong C, Ho C, Ko F, Chan C, Ho A, Hui D, et al. Proinflammatory cytokines (IL‐17, IL‐6, IL‐18 and IL‐12) and Th cytokines (IFN‐γ, IL‐4, IL‐10 and IL‐13) in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol. 2001; 125(2): 177-83.

9. Wei L, Laurence A, Elias KM, O'Shea JJ. IL-21 is produced by Th17 cells and drives IL-17 production in a STAT3-dependent manner. J Biol Chem. 2007; 282(48): 34605-10.

10. Kreymborg K, Etzensperger R, Dumoutier L, Haak S, Rebollo A, Buch T, et al. IL-22 is expressed by Th17 cells in an IL-23-dependent fashion, but not required for the development of autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2007; 179(12): 8098-104.

11. Noack M, Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev. 2014; 13(6): 668-77.

12. Maddur MS, Miossec P, Kaveri SV, Bayry J. Th17 cells: Biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies. Am J Pathol. 2012; 181(1): 8-18.

13. Ambros V. The functions of animal microRNAs. Nature. 2004; 431(7006): 350-5.

14. Wright MW, Bruford EA. Naming 'junk': human non-protein coding RNA (ncRNA) gene nomenclature. Hum Genomics. 2011; 5(2): 90-8.

15. Kawasaki H, Taira K. MicroRNA-196 inhibits HOXB8 expression in myeloid differentiation of HL60 cells. Nucleic Acids Symp Ser (Oxf). 2004; 85(48): 211-2.

16. Pauley KM, Cha S, Chan EK. MicroRNA in autoimmunity and autoimmune diseases. J Autoimmun. 2009; 32(3-4): 189-94.

17. Lu J, Guo S, Ebert BL, Zhang H, Peng X, Bosco J, et al. MicroRNA-mediated control of cell fate in megakaryocyte-erythrocyte progenitors. Dev Cell. 2008; 14(6): 843-53.

18. Edelstein LC, Bray PF. MicroRNAs in platelet production and activation. Blood. 2011; 117(20): 5289-96.

19. Vasilatou D, Papageorgiou S, Pappa V, Papageorgiou E, Dervenoulas J. The role of microRNAs in normal and malignant hematopoiesis. Eur J Haematol. 2010; 84(1): 1-16.

20. Sonkoly E, Stahle M, Pivarcsi A. MicroRNAs and immunity: novel players in the regulation of normal immune function and inflammation. Semin Cancer Biol. 2008; 18(2): 131-40.

21. Lagos-Quintana M, Rauhut R, Meyer J, Borkhardt A, Tuschl T. New microRNAs from mouse and human. RNA. 2003; 9(2): 175-9.

22. Ansel KM, Djuretic I, Tanasa B, Rao A. Regulation of Th2 differentiation and Il4 locus accessibility. Annu Rev Immunol. 2006; 24: 607-56.

23. Pan Z-Z, Zhong Y. Achievement of research in the field of immunology and endocrinology. Anim Prod Sci worldwide. 2007: 77-87.

(8)

24. Yagi R, Zhu J, Paul WE. An updated view on transcription factor GATA3-mediated regulation of Th1 and Th2 cell differentiation. Int Immunol. 2011; 23(7): 415-20.

25. Hua Z, Chun W, Fang-Yuan C. MicroRNA-146a and hemopoietic disorders. Int J Hematol. 2011; 94(3): 224-9.

26. Chen J. Signaling pathways in HPV-associated cancers and therapeutic implications. Rev Med Virol. 2015; 25 (1): 24-53.

27. Zhu J, Yamane H, Cote-Sierra J, Guo L, Paul WE. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cell-specific factors. Cell Res. 2006; 16(1): 3-10.

28. Ouyang W, Ranganath SH, Weindel K, Bhattacharya D, Murphy TL, Sha WC, et al. Inhibition of Th1 development mediated by GATA-3 through an IL-4-independent mechanism. Immunity. 1998; 9(5): 745-55.

29. Kim BG, Li C, Qiao W, Mamura M, Kasprzak B, Anver M, et al. Smad4 signalling in T cells is required for suppression of gastrointestinal cancer. Nature. 2006; 441(7096): 1015-9. 30. Grenningloh R, Gho A, di Lucia P, Klaus M, Bollag W, Ho IC, et al. Cutting Edge: Inhibition of the retinoid X receptor (RXR) blocks T helper 2 differentiation and prevents allergic lung inflammation. J Immunol. 2006; 176(9): 5161-6.

31. Ohkura N, Sakaguchi S. Foxo1 and Foxo3 help Foxp3. Immunity. 2010; 33(6): 835-7. 32. O'Shea JJ, Lahesmaa R, Vahedi G, Laurence A, Kanno Y. Genomic views of STAT function in CD4+ T helper cell differentiation. Nat Rev Immunol. 2011; 11(4): 239-50.

33. Waschbisch A, Atiya M, Linker RA, Potapov S, Schwab S, Derfuss T. Glatiramer acetate treatment normalizes deregulated microRNA expression in relapsing remitting multiple sclerosis. PloS one. 2011; 6(9): e24604.

34. Noorbakhsh F, Ellestad KK, Maingat F, Warren KG, Han MH, Steinman L, et al. Impaired neurosteroid synthesis in multiple sclerosis. Brain. 2011; 134(Pt 9): 2703-21.

35. Hecker M, Thamilarasan M, Koczan D, Schroder I, Flechtner K, Freiesleben S, et al. MicroRNA expression changes during interferon-beta treatment in the peripheral blood of multiple sclerosis patients. Int J Mol Sci. 2013; 14(8):16087-110.

36. Hecker M, Thamilarasan M, Koczan D, Schroder I, Flechtner K, Freiesleben S, et al. MicroRNA expression changes during interferon-beta treatment in the peripheral blood of multiple sclerosis patients. Int J Mol Sci. 2013; 14(8): 16087-110.

37. Wu F, Zikusoka M, Trindade A, Dassopoulos T, Harris ML, Bayless TM, et al. MicroRNAs are differentially expressed in ulcerative colitis and alter expression of macrophage inflammatory peptide-2 alpha. Gastroenterology. 2008; 135(5): 1624-35 e24.

38. Li J, Wan Y, Guo Q, Zou L, Zhang J, Fang Y, et al. Research article Altered microRNA expression profile with miR-146a upregulation in CD4+ T cells from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010; 12: R81.

39. Honardoost MA, Kiani-Esfahani A, Ghaedi K, Etemadifar M, Salehi M. 326 and miR-26a, two potential markers for diagnosis of relapse and remission phases in patient with relapsing-remitting multiple sclerosis. Gene. 2014; 544(2): 128-33.

40. Naghavian R, Ghaedi K, Kiani-Esfahani A, Ganjalikhani-Hakemi M, Etemadifar M, Nasr-Esfahani MH. miR-141 and miR-200a, Revelation of New Possible Players in Modulation of Th17/Treg Differentiation and Pathogenesis of Multiple Sclerosis. PloS one. 2015; 10(5): e0124555.

(9)

Cite this article as: Hosseini A, Ghaedi G, Teimuri S, Naghavian R, Nasr Isfahani MH. The

prediction of miR-142, miR-146a and miR-150 role in differentiation of naive CD4+ to Th17 cells in multiple sclerosis. J Shahrekord Univ Med Sci. 2016; 18(1): 18-26.

*Corresponding author:

Cellular Biotechnology Dept., Cell Science Research Center, ACECR, Royan Institute for Biotechnology, University of Isfahan, Isfahan, I.R. Iran. Tel: 00989133294917, E-mail: karmanghaedi@yahoo.com

The prediction of miR-142, miR-146a and miR-150 role in

differentiation of naive CD

4+

to Th17 cells in multiple sclerosis

Hosseini A1, Ghaedi G2,3*, Teimuri S1, Naghavian R1, Nasr Isfahani MH3 1

Cellular and Molecular Biology Dept., University of Isfahan, Isfahan, I.R. Iran; 2Molecular Biology Dept., University of Isfahan, Isfahan, I.R. Iran; 3Cellular Biotechnology Dept., Cell Science Research Center, ACECR, Royan Institute for Biotechnology, University of Isfahan,

Isfahan, I.R. Iran.

Received: 2/Jun/2015 Accepted: 15/Sep/2015

Background and aims: MiRNAs are a class of non-coding RNAs that take part in various

cellular processes. Recently dysregulation of these small molecules reported in numerous disorders. Unfortunately prevalence of Multiple sclerosis (MS) as an autoimmune disease is rising nowadays in Iran. Th17 cells are the most important cell in this disease. In this study, we have predicted possible role of 3 miRNAs, miR142, miR-146a and miR-150 which could control Th17 differentiation. So, possibly it influences on MS onset and progress.

Methods: Using miRwalk database as an integrative database which utilizes 10 different

algorithms to predict miRNA-mRNA interaction, it was investigated probable interaction of miRNAs and genes that participate in Th17 differentiation.

Results: Based on this study, 3 distinct miRNAs, miR-142, miR-146a and miR-150, were

predicted to have a potential role in induction of Th17 differentiation. Therefore, control of these miRNAs could reduce MS symptoms.

Conclusion: Conclusively, miR-142, miR-146a and miR-150 may be up-regulated in Th17 of

MS patients, since bioinformatics data have shown that these miRNAs suppress negative regulator genes in Th17 differentiation. Thus, several therapeutic approaches may be considered for these miRNAs besides of their application as the valuable prognostic/diagnostic biomarkers in detection of various stages of MS.

Key words: Multiple sclerosis, miRNA, Th17 cells.

Figure

Updating...

References

Related subjects :