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學
結腸直腸癌的藥物治療
高雄市立聯合醫院藥劑科藥師 林玉萍
摘要
結 腸 直 腸 癌 多 年 來 一 直 高 居 台 灣 癌 症 死 亡 率 前 三 名 ， 健 保 可 用 的 藥 物 包 括 fluorouracil (5-FU)、leucovorin、tegafur-uracil、irinotecan、oxaliplatin、capecitabine、 bevacizumab 和 cetuximab。從1960年代開始單用5-FU bolus 治療至今，其中的進展包 括：FOLFOX (FOLinic acid, Fluorouracil, OXaliplatin)、FOLFIRI (Folinic acid, 5-FU,
IRInotecan) 的藥物組合，不僅提高了反應率，也延長了整體存活期；單株抗體藥品
bevacizumab、cetuximab 的併用，使某些病患得到更顯著的醫療效益，再加上口服劑
型和特殊輸注裝置的發展，讓病患可以方便的、有效的在家中執行化學治療計劃。未 來的發展方向已朝向個別化的基因治療，透過事前的基因檢測可以讓診斷更趨精確， 也讓治療更加有效。
關鍵字： Fluorouracil、FOLFOX、FOLFIRI、周邊神經炎、基因表現
壹、前言 癌症在台灣的十大死因排行榜中已蟬 聯了30幾年的冠軍，而結腸直腸癌多年來 也一直高居癌症死亡率前三名。美國藥物 食 品 管 理 局 (FDA) 核 准 用 於 轉 移 性 結 腸 直腸癌的藥品有10種，而台灣健保用藥目 前只有 fluorouracil (5-FU) 及其衍生物 (如
tegafur-uracil)、leucovorin (LV)、irinotecan、
oxaliplatin、capecitabine、bevacizumab 和
cetuximab 可供使用，且除了5-FU 和 LV 外，其餘藥品均有給付規定，本文將針對這 些藥品作介紹。 貳、治療藥物與組合 一、Fluorouracil 1962年美國 FDA 核准此藥單用於結腸 直腸癌的第一線治療，但是效果只有14%1， 主要原因是5-FU 進入體內，有80%在肝臟受 到 DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase) 的 分解而失效。僅有少部份藥品能進入癌細胞 內產生抗癌作用。因此，如何提高5-FU 的療 效成了1980年代的重要議題，方法包括了： （一）療效促進法 (modulation)2 1. 併用 LV：LV 進入細胞後能轉換成還原 型葉酸 (CH2THF；
5,10-methylenetetrahydrofo-late)，讓活性代謝物 FdUMP (fluorodeoxyuridine
monophosphate) 與 TS (thymidylate synthase) 緊 密結合，增強抗癌的效果。
2. DPD 抑制劑：像 uracil、eniluracil 可 提高5-FU 的生體可用率。
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3. 準藥 (prodrug)：capecitabine 吸收後在 腫瘤細胞內轉換成5-FU，可讓治療反應率提 高至26%3。 （二）連 續 滴 注 法 ( c o n t i n u o u s infusion；CI) 5-FU的排除半衰期只有8-20分鐘，快 速推注 (bolus) 給藥容易讓藥品失效。一項 研究顯示 CI 與 bolus 之反應率分別為22%與 14%4，因此 CI 逐漸被廣泛使用。 （三）合併療法 新的藥品 (如 irinotecan、oxaliplatin) 加 入了治療行列，而且與5-FU 併用產生了加 乘的效果。 1. 5-FU 與 LV 的治療組合： 5-FU 依據給藥速率、劑量及併用藥物的 不同，有各式各樣的組合5，常見的如表一。 在1980年代，美國偏好使用 bolus 的 Mayo Clinic regimen，而英國與歐洲較常採用 CI 的de Gramont regimen 和 modified de Gramont regimen。繼之又加入高劑量治療的概念， 發展出 FOLFUHD (FOLinic acid, Fluorouracil
High Dose)、s LV5FU2 (simplified biweekly 5-FU & leucovorin) 等組合，讓5-FU 併用 LV
的療效發揮到極致。
治療組合 組成 週期
FOLFUHD leucovorin 500 mg/m2 for 2h D1 & D2
5-FU 1500-2000 mg/m2 for 24h D1 & D22 weeks
sLV5FU2 leucovorin 400 mg/m2 over 2h
5-FU 400 mg/m2 bolus
5-FU 2400-3600 mg/m2 for 46h
2 weeks IFL irinotecan 125 mg/m2 weekly
5-FU 500 mg/m2 weekly leucovorin 20 mg/m2 weekly 4 weeks FOLFIRI irinotecan 180 mg/m2 D1 leucovorin 400 mg/m2 D1 5-FU 400 mg/m2 bolus D1
5-FU 2400 mg/m2 infusion for 46-48h
2 weeks
FOLFOX 4 oxaliplatin 85 mg/m2 D1
leucovorin 200 mg/m2 D1 & D2
5-FU 400 mg/m2 bolus D1 & D2
5-FU 600 mg/m2 infusion D1 & D2
2 weeks mFOLFOX 6 oxaliplatin 85 mg/m2 D1 leucovorin 400 mg/m2 D1 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 5-FU 2400 mg/m2 for 46-48h 2 weeks FOLFOX 7 oxaliplatin 130 mg/m2 D1 leucovorin 400 mg/m2 D1 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 5-FU 2400 mg/m2 for46-48h 2 weeks
CapIRI irinotecan 75-150 mg/m2 D1 & D8
capecitabine 1000 mg/m2 Q12h for 14
days
3 weeks CapeOX oxaliplatin 85-130 mg/m2 D1
(or oxaliplatin 70-85 mg/m2 D1& D8)
capecitabine 1000-1500 mg/m2 Q12h for14 days 3 weeks 2. 注意事項： 毒性與療程及輸注速率有關，像 bolus 較 容易出現血液毒性，而 CI 較容易有手足症候 群 (hand-foot syndrome)。其它常見的副作用 包括噁心嘔吐、食慾不振、口腔及腸胃道粘 膜潰瘍、腹瀉、掉髮、頭痛、光敏感…等。 此外，warfarin、tamoxifen、metronidazole、
phenytoin、hydrochlorothiazide...等都與5-FU 有明顯交互作用，臨床併用時需小心。
二、Tegafur Uracil
Tegafur 口服後在肝臟或細胞內轉換成
5-FU，而 uracil 則能競爭性抑制5-FU 被代謝。
本品的效果與注射5-FU 相當，但 hand-foot
表一 常見的治療組合
治療組合 組成 週期
Roswell Park leucovorin 500 mg/m2 weekly
5-FU 600 mg/m2 bolus weekly 6 weeks
Mayo Clinic leucovorin 20 mg/m2 bolus D1 – D5
5-FU 425 mg/m2 bolus D1 – D5 4 weeks for 3 cycles, then 5
weeks de Gramont leucovorin 200 mg/m2 for 2h D1 & D2
5-FU 300-500 mg/m2 bolus D1 & D2
5-FU 300 mg/m2 infusion D1 & D2
2 weeks modified de
Gramont leucovorin 200 mg/m
2 for 2h D1 & D2
5-FU 400 mg/m2 bolus D1 & D2
5-FU 600 mg/m2 for 22h D1 & D2
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syndrome 與骨髓毒性相對較小。最常見的副作 用為下痢，但也有可能引起猛暴性肝炎，故在 剛開始治療的二個月，應定期監測肝功能。 三、Irinotecan 本品進入體內經 carboxylesterase 轉換 成活性約為原藥1000倍的 SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)， 二 者 均 能 抑 制topoisomerase I，並影響 DNA 與 RNA 的複製。
（一）藥物治療組合
S a l t z等 人 進 行I F L ( I r i n o t e c a n ,
Fluorouracil, leucovorin)、5-FU/LV 及
irinotecan 的比較，認為 IFL 在反應率、無 惡化存活期及整體存活率均比其它二種治療 要好；Douillard 等人也進行了類似的研究 證實同樣結論。因此 IFL 取代傳統的 5-FU-base regimen 成為治療主流，直到毒性更小 的 FOLFIRI 出現為止。 Mitry 等人對 FOLFIRI 的試驗結果：其 反應率、無惡化存活期及整體存活率分別為 31-56%、6.8-8.5個月及14-21.5個月6，均優 於傳統的治療模式，因此目前已成為轉移性 結腸直腸癌的第一線用藥。 （二）注意事項 2 0 0 5年 美 國F D A提 出 ： 應 正 視 irinotecan 有導致危及生命的副作用，這些問 題可能與 SN-38有關，尤其是西方族群的酵 素 UGT1A1 (uridine disphosphate glucuronosyl
transferase1) 基因有多型性，比東方人有更 嚴重的不良反應。下痢是最常見的副作用， 可分為二種：1.立即型：常伴隨著腹痛、鼻 炎、流淚、流口水，症狀約維持30分鐘，可 事先給予 atropine 預防之。2.延遲型：屬於 不可預測、非蓄積性，任何劑量都有可能發 生。此外，噁心嘔吐、食慾不振、疲倦、禿 髮、中性白血球低下症也常出現。 由於酵素 CYP3A4 (cytochrome P450 3A4) 也參與 irinotecan 的代謝，因此治療過 程若有合併使用 ketoconazole、atazanavir、
carbamazepine、phenobarbital、phenytoin、
aprepitant、rifampin、 rifabutin 等藥品，應 注意血中濃度變化。 四、Oxaliplatin Oxaliplatin 單 用 的 效 果 並 不 理 想 (約 10%)，但與5-FU 併用卻有20-50%的反應率7。 （一）藥品治療組合 FOLFOX 是最著名的治療組合，由法 國 de Gramont 設計了七種治療組合8，其中 regimen 4、6、7較常被用於臨床試驗，也 延用在現今的治療。之後又出現了多種改 良型的組合，均在名稱前以" m "作區別。
像 NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) 指引中建議使用的 FOLFOX 即為 mFOLFOX6，其反應率、無惡化存活期及整 體存活率分別為33-52%、8.2-8.7個月及18.7 個月，出現3或4級的不良反應以中性白血球 低下症為多。 （二）FOLFOX 與 FOLFIRI 的比較 FOLFOX 和 FOLFIRI 同列為轉移性結 腸直腸癌的第一線用藥，目前的研究數據認 為二者在療效上相當，臨床治療時可依據下 列因素選用適當的組合：1.健保給付規定： FOLFOX 限用於結腸直腸癌；FOLFIRI 限用 於大腸直腸癌。2.不良反應型態：FOLFOX 較常出現周邊神經病變、中性白血球低下 症；FOLFIRI 較常出現腸胃道毒性、禿髮。 3.合併標靶治療：健保核可 FOLFIRI 合併 bevacizumab 或 cetuximab 一起治療。4.藥 費：一次療程所需之藥費以 FOLFIRI 較高。
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（三）注意事項 周邊神經病變是最常造成治療終止的原 因，可分為二種類型：1.急性發作：常在手 腳及嘴巴周圍出現麻木、刺痛等症狀，高劑 量給藥與冰冷的狀態較容易誘發，症狀可持 續數分鐘到數天。2.蓄積型：施打劑量累積 到780 mg/m2有超過15%機會發生，麻木、刺 痛、燒灼感可持續數月甚至是不可逆反應。 此外，其它副作用包括噁心嘔吐、疲倦、肝 功能異常、貧血、血小板減少症…等。 五、Capecitabine (Xeloda) 屬於第三代的 fluoropyrimidine，美國 FDA 在2001年核准此藥用於結腸直腸癌的治 療。Capecitabine 在肝中經 carboxylesterase 水 解 ， 再 經 cytidine deaminase 轉 換 成 5'-deoxy-5-fluorouridine (此步驟在肝臟與 腫 瘤 細 胞 內 進 行)， 最 後 再 由 thymidine phosphorylase (TP) 形成5-FU (此步驟在腫瘤 細胞內進行)9。這種選擇性的代謝過程，讓 腫瘤細胞內聚集高濃度的5-FU，不僅能提 高抗癌效果，同時也減少其它正常細胞的危 險暴露，因此副作用相對較小。其反應率約 24-35%，整體存活時間約11-20個月3，併用 LV 效果並不會更好，因此標準療程中不建 議加入 LV。 （一）藥品治療組合 與 irinotecan 的 治 療 組 合 有 XelIRI(Xeloda, IRInotecan) 和 CapeIRI (capecitabine plus irinotecan；又稱 CapIRI)，這二組在反 應率 (30-63%)、無惡化存活期 (6.2-9.2個 月) 及整體存活率均無明顯差異 (12-24.7個 月)10。而 CapeIRI 與 FOLFIRI 效果相比，其 反應率雖無明顯差異，但 FOLFIRI 之無惡化 存活期較長。 與 oxaliplatin 的 治 療 組 合 著 名 的 有
CapeOX (capecitabine plus oxaliplatin；又稱
CAPOX 或 XELOX)，其反應率約36-65%， 整體存活率約13.2-21個月11。在 TREE 試 驗中指出 CapeOX 與 FOLFOX 效果相當， 但 CapeOX 出現較多手足症候群、下痢； FOLFOX 則出現較多中性白血球低下症。 （二）注意事項 本品應於飯後30分鐘內與水一起整粒 吞服，且與 warfarin、phenytoin 有交互作 用，應監測毒性的發生。Capecitabine 主要 經由腎臟排除，因此腎功能不全患者應降低 使用劑量。手足症候群是治療過程中最常 導致減量或停藥的原因，其致病理論有三 點：1.皮膚角質細胞內含高濃度的酵素 TP (thymidine phosphorylase) 與 DPD，使代謝物 蓄積在此。2.capecitabine 會經由汗腺系統排 除，而手足皮膚中有很多汗腺。3.此藥增加 了手足的血流量與溫度12。此外還有少數案 例於服藥後出現了致死性的 Stevens-Johnson
syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN)，故應提醒病人注意皮膚的變化。而 噁心嘔吐、食慾不振、下痢、膽紅素過高症 也是常見的副作用。
六、Bevacizumab
Bevacizumab 屬於單株抗體，能對抗血
管內皮生長因子 (vascular endothelial growth
factor；VEGF)，2004年美國 FDA 核准用於 轉移性結腸直腸癌的第一線與第二線用藥，
但台灣健保目前只給付於第一線治療。經過
Hurwitz H、BICC-C、XELOX-1、ECOG 等
試驗與資料統計分析13，証實 bevacizumab
與其它化療藥品併用可降低死亡率、改善反 應率與無惡化存活期，但單一治療並無明顯
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效果。 由於對癌細胞有專一作用，所以副作用 相對的比其它化療藥物要小。但仍需注意可 能有高血壓、蛋白尿、輕微出血等問題，此 外，溶血、腸穿孔、動脈栓塞及影響傷口癒 合是屬於少見但嚴重型的不良反應。 七、Cetuximab 2004年美國 FDA 核准 cetuximab 用於 轉移性結腸直腸癌，其主要作用機轉是與EGFR (epidermal growth factor receptor) 結合 影響細胞的存活以及其抗體依賴性的細胞
媒介毒細胞作用。且不同於 bevacizumab 的
是，本品擁有預測療效的重要指標：KRAS
(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)
基因，故使用前應先進行檢測，EGFR 必
需為過度表現且 KRAS 基因未突變
(wild-type) 者才能發揮藥品療效。對 cetuximab 的
研究試驗包括有 BOND、EPIC、CAIRO、
OPUS、COIN…等，顯示本品不論在單用或 併用部份，對於轉移性結腸直腸癌都有正面 效果。 常出現的不良反應包括：1.輕至中度的 輸注反應：第一次輸注期間或一小時內可能 出現發燒、寒顫、暈眩或呼吸困難等症狀， 建議事前給予抗組織銨及類固醇減緩症狀。 2.皮膚反應：超過80%病人在臉部、前胸與 後背出現痤瘡狀紅疹，有時伴隨皮膚乾燥 脫屑與化膿，這些損傷與指甲的病變 (甲溝 炎)，都需提醒病人防止感染的發生。 參、基因治療時代 同樣的藥品治療為何有人有效？有人無 效呢？我們從標靶藥的使用可以看出一些端 倪。像 cetuximab 必須要有 EGFR 過度表現 且 KRAS 基因未突變者才能發揮療效，所以 基因的差異是一項重要的因素。Sadanandam 等人初步發現以基因的表現性可以將結腸 直腸癌細分為五類，例如 stem-like 型很容 易復發，但在術後輔助治療或轉移期都對 FOLFIRI 有效。Transit-amplifying (CS) 型有 較好預後，在術後並不需要特別處理，但轉 移後需以 cetuximab 治療。而 inflammatory 型 的 預 後 中 等 ， 只 有 術 後 輔 助 治 療 期 對 FOLFIRI 有效，轉移期則無效14。透過這些 基因分析，可以幫助醫師判別那些病人該積 極處理，並選擇那一種組合的藥品，讓治療 更趨精確。除此之外，藥品的毒性表現也跟 基因有關，像美國 FDA 就核准以 UGT1A1 基因檢測來預估 irinotecan 的毒性，因此未 來的藥物發展方向與基因學是密不可分的。 肆、結論 回顧半世紀以來關於結腸直腸癌的治
療演進，從單用5-FU bolus 到 FOLFOX、
FOLFIRI， 其 反 應 率 約 由11%提 高 到 45-56%；整體存活期約由11個月延長至16-22個 月15，現今又加上標靶藥品 bevacizumab、 cetuximab 的併用，讓醫療效果不斷的往上 提昇。除此之外，口服劑型和特殊輸注裝置 (如 Infusor) 的發展，讓病人可以很方便的在 家中執行化學治療計畫，不僅節省了醫療成 本更改善了病人的生活品質。相信未來的發 展方向，應是邁向基因治療的年代，透過事 前基因的檢定可以預測各種藥物之療效與毒 性，讓結腸直腸癌的治療更上一層樓。
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Pharmacotherapy of Colorectal Cancer
Yu-Ping Lin
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal United Hospital
Abstract
Colorectal cancer is the third leading cause of Taiwan malignancy death for many years. There are 8 drugs approved by Taiwan National Health Insurance, including fluorouracil, leucovorin, tegafur-uracil, irinotecan, oxaliplatin, capecitabine, bevacizumab and cetuximab. It has much changed since the initial 5-FU bolus therapy in 1960s. FOLFOX, FOLFIRI yielded improved response rates and prolonged survival time. Monoclonal antibody agents ( bevacizumab, cetuximab ) also appeared to offer significant benefits in selected patients. Oral administration and special devices for infusiom are convenient, tolerable and efficient for outpatients. New individualized approach is being taken that gene expression assay is integrated to improve the accuracy of predicting prognosis and treatment efficacy.
