PT Andalas Farma, Tbk PT Andalas Farma, Tbk
A.
A.1 1 IdeIdentntitaitas s obobatat (An(Anonionim, m, 191979, 79, BrBritiitish sh PhaPharmrmacoacopoepoeia ia ComCommimisiosion,n, 2009)
2009) a.
a. Zat Zat AktAktif if : : MiMitrotronidnidazoazoll b.
b. StStruruktuktur mor molelekulkul
c
c.. NNaamma kia kimmiiaa : 2: 2-(-(22--MMeetthhyyll-5-5--nniittrroo--11HH-imidazol-1-yl)ethanol.-imidazol-1-yl)ethanol. d.
d. KandunKandungan gan : : 99.0 99.0 % % sampai sampai 101101.0 .0 % % (subst(substance ance kerikering)ng) e
e.. RRuummuus s mmoolleekkuull : : CC66HH99NN33OO33 f.
f. BBobobot ot mmololeekukull : 1: 17711,2,2 g.
g. PPeemmereriiaaaann : pu: puttiih ath atau sau seedidikikit ket kekukuniningnganan, se, serrbubuk krk kriiststalal, ba, bauu lemah, rasa pahit dan sedikit asin
lemah, rasa pahit dan sedikit asin A.2 Sifat fisiko kimia obat
A.2 Sifat fisiko kimia obat (Bri(British tish PharmPharmacopoacopoeia eia CommCommisioision, n, 2002009,FI9,FI 1995, )
1995, ) a
a. T. Tiittiik k lleelleehh : : 115599°°C C - - 116622°°CC b
b.. ppKKaa :: 22,,55 c
c.. SSttababiilliittas as : : ssttaabbiil l ddaallaam m bbeennttuuk k ppadadaat t ddii udara
udara menjadi menjadi lebih lebih gelap gelap bilabila terpapar cahaya
terpapar cahaya d.
d. KeKelalarurutatan n : : agaagak k lalarurut t dadalalam m aiair, r, dadalalam m alalkokohohol,l, d
daallaam m aasseettoon n ddaan n ddaallam am mmeettiilleenn Form A
Form A
Studi Pustaka Output: Disain Bentuk Sediaan
Studi Pustaka Output: Disain Bentuk Sediaan ObatObat
PT Andalas Farma, Tbk PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat Padang, Sumatera Barat
klorida, larut dalam asam lemah, sanat larut dalam eter.
e. Bentuk/sifat : serbuk kristal
f. Koefisien partisi : 0,75 dalam n-oktanol/ air dan -0.1 dalam n-oktanol/ buffer sodium difosfat pH 7,4
g. Titik didih : 405.4°C at 760 mmHg
A.3 Data farmakokinetik obat (Anderson, P. O.,et al, 2001; Sweetman, S. C.,2009)
a. Absorbsi: Metronidazol hampir sepenuhnya diserap dari saluran gastrointestinal dengan bioavailabilitas yang (BA) lebih tinggi dari 90% dan mendekati arah 100%. Konsentrasi plasma Puncak sekitar 6 dan 12 mikrogram / mL dicapai, biasanya dalam 1 sampai 2 jam, setelah dosis tunggal 250 dan 500 mg masing-masing dengan konsentrasi plasma steady-state puncak sekitar 25 mikrogram / mL. makanan tidak mmpengaruhi penyerapan metronidazol.
b.Distribusi: Metronidazol didistribusikan secara luas dan muncul di sebagian besar jaringan tubuh melalui saliva, empedu, cairan mani, air susu, tulang, hati dan abses hati , paru-paru dan sekresi vagina; menembus plasenta dan sawar darah otak (blood- brain barrier), Ikatan protein < 20% dengan T½ eliminasi pada neonatus : 25-75 jam sedangakn secara normal 6-8 jam, untuk pasien dengan kerusakan hepar; gagal ginjal terminal : 21 jam, Vd adalah 0,85 ± 0,25 L / kg, Cl adalah 0,07 ± 0,02 L / jam / kg.
c. Metabolisme: Metronidazol dimetabolisme di hati melalui ikatan rantai samping oksidasi dan pembentukan glukuronat. Hasil dari metabolisme oksidaso adalah 1 - (2-hidroksietil) -2 -hidroksimetil-5-nitroimidazole (hidroksi metabolit), yang memiliki aktivitas antibakteri
dan terdeteksi terdapat dalam plasma dan urin, dan 2-metil-5-nitroimidazole-1-asam asetat (asam metabolit), yang tidak ada aktivitas antibakteri dan tidak terdeteksi dalam plasma, tetapi diekskresikan dalam urin.
d. Ekskresi: T ½ eliminasi metronidazole sekitar 8 jam; T ½ menjadi lebih lama pada neonates, pada pasien dengan gangguan hati berat, dan dengan gangguan ginjal. Mayoritas dosis metronidazol diekskresikan dalam urin, terutama sebagai metabolit, sejumlah kecil dalam feses 1. A.4 Data farmakodinamik obat
a. Indikasi
Metronidazol diklasifikasikan sebagai antiamoebic, antigiardiasis dan antibakteri. Dikombinasi dengan antibiotik lain baik bismut senyawa atau proton inhibitor pompa untuk pengobatan penyakit ulkus peptikum yang disebabkan oleh Helicobacter pylori. Indikasi lain meliputi pengobatan trikomoniasis, Gardnerella vaginalis, giardiasis, amoebiasis, dan infeksi yang disebabkan oleh bakteri anaerob
b. Mekanisme kerja
Setelah berdifusi kedalam organisma, berinteraksi dengan DNA menyebabkan hilangnya struktur helix DNA dan kerusakan untaian DNA. Hal ini lebih jauh menyebabkan hambatan pada syntesa protein dan kematian sel organisma. (Drug Information Handbook)
c. Efek samping
Gangguan GI, misalnya dyspepsia, mual, muntah, diare, nyeri abdomen, konstipasi, pusing, sakit kepala, gangguan daya penglihatan, ruam dan gangguan ginjal.
d. Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap metronidazol, turunan nitroimidazol, atau komponen yang ada dalam sediaan, kehamilan (trimester pertama – didapatkan efek karsinogenik pada tikus)
e. Interaksi
Efek Cytochrome P450 : menghambat CYP2C8/9 (lemah), 3A4 (moderate)
Meningkatkan efek/toksisitas : Etanol dapat menyebabkan reaksi seperti disulfiram. Warfarin dan metronidazol dapat meningkatkan bleeding time (PT) yang menyebabkan perdarahan. Simetidin dapat meningkatkan kadar metronidazol.
Metronidazol dapat menghambat metabolisme cisaprid, menyebabkan potensial aritmia; hindari penggunaan secara bersamaan. Metronidazol dapat meningkatkan efek/toksisitas lithium. Metronidazol dapat meningkatkan efek/toksisitas benzodiazepin tertentu, calcium channel blocker, siklosporin, turunan ergot, HMG-Coa reduktase inhibitor tertentu, mirtazapine, nateglinid, nefazodon, sildenafil ( dan PDE-5 inhibitor yang lain), takrolimus, venlafaxine, dan substrat CYP3A4 yang lain.
Menurunkan efek: fenobabital, fenobarbital (inducer enzim yang lain), dapat menurunkan efek dan waktu paro metronidazol NSAIDs: meningkatkan efek samping
Dengan makanan Konsentrasi puncak serum antibiotik
diturunkan dan terjadi delay (terlambat), tetapi jumlah total obat yang diabsorbsi tidak dipengaruhi.
A.5 Produk inovator
a) Merek : Flagyl
b) Nama pabrik : Aventis c) Bentuk sediaan : tablet
d) Kekuatan sediaan: 250 mg/tablet, 500 mg/tablet forte
e) Indikasi : pencegahan infeksi anaerob stelah operasi, vaginitis, uretritis, amubiasis, giardiasis.
g) Aturan pakai : amubiasis intestinal dan amubiasis hepatik dewasa 3 sehari x 750 mg selama 5-10 hari, anak 35-50 mg/kgbb/ hari dalam 3 dosis terbagi selama 10 hari. Trikomonosias dewasa 2 g sebagai dosis tuggal atau 2x 500 mg atau 3 x 250 mg selama 7 hari berturut – turut. Giardiasis : dewasa 3 x sehari 250-500 mg selama 5-7 hari atau 2 g sehari sebagai dosis tunggal selama 3 hari. Infeksi bakteri anaerob dewasa 500 mg setiap 6 jam maksimum 4 g sehari selama 7-10 hari
h) Kontra Indikasi : hipersensitif
i) Interaksi Obat : alcohol dapat menyebabkan reaksi yang menyerupai disulfiram. Meningkatkan efek antikoagulan warfarin dan kumarin. Simetidin dapat memperpanjang waktu bersihan metronidazol dalam plasma
j) Harga : dos 100 tab 250 mg Rp. 215380,-,
dos 100 tab 500 mg Rp. 465.590,-A.6 Produk kompetitor (ISO)
a) Jumlah total competitor : 33
b) Bentuk sediaan lain yang beredar (dengan zat aktif yang sama): tablet, tablet salut selaput,suspensi, supositoria, larutan infus, tablet ovula. c) Harga tertinggi yaitu
Tablet
a. 10 X 10 tab 250 mg Rp.215380 Merek Flagyl (Pabrik Aventis) b. 10 X 10 tab 500 mg Rp.465580 Merek Flagyl (Pabrik Aventis) d) Harga terendah
Tablet
a. 15 X 10 tab 250 mg Rp.10.500 Merek Andrizen (Pabrik Varia Sekata)
b. 15 X 10 tab 500 mg Rp. 14.200 Merek Andrizen (Pabrik Varia Sekata)
A.7 Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data di atas
a. . Bentuk sediaan obat (BSO): tablet b. Alasan pemilihan BSO
Metronidazol stabil dalam bentuk padat, agak larut air dan dengan pKa 2.6 mudah larut dalam suasana lambung yang asam sehingga absorpsi oral baik dengan bioavailabilitas (BA) lebih tinggi dari 90% dan mendekati arah 100% (British Pharmacopoeia Commision, 2009). Pemilihan sediaan tablet karena tablet memiliki keuntungan :
1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat (merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling kompak), memudahkan pengemasan, penyimpanan, dan pengangkutan
2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh (mengandung dosis zat aktif yang tepat/teliti) dan menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah
3. Dapat mengandung zat aktif dalam jumlah besar dengan volume yang kecil
4. Tablet merupakan sediaan yang kering sehingga zat aktif lebih stabil
(Teori dan Praktek Farmasi Industri, Lachman Hal 645 dan Proceeding Seminar Validasi, Hal 26)
b. Kekuatan sediaan : 500 mg c. Kemasan : Tablet
d. Rencana nama merek : Metozole A.8 Formula teroritis
a. Formula
Penimbangan bahan 1 Batch =10.000 tablet 1 tablet = 800 mg
N O ZAT AKTIF 800 mg/ tablet 1 Batch (8 000 g/ 10.000 tablet) 1 Metronidazole 500 mg 5000 gram BAHAN TAMBAHAN 2 PVP K-30 16 mg 160 gram 3 Etanol 32 mg 320 gram 4 Amprotab 80 mg 800 gram 5 Avicel 108 mg 1080 gram 6 Starch 1500 40 mg 400 gram 7 Magnesium stearat 8 mg 80 gram
8 Aerosil 8 mg 80 gram
9 Talk 8 mg 80 gram
b. Fungsi dari zat tambahan
N O BAHAN TAMBAHAN Fungsi 1 PVP Pengikat 2 Etanol Pelarut 3 Amprotab Penghancur 4 Avicel Pengisi 5 Starch 1500 Penghancur 6 Mg stearat Lubrikan
7 Talk Glidan, antiadheren
8 Aerosol Glidan
A.9 Pembuatan produk skala lab
1. Bobot tablet yang direncanakan 800 mg/tablet
2. Buat larutan pengikat (timbang PVP K30 sebanyak 160 gram ditambah etanol secara terukur) di mixing dengan litterfold lodige machine dengan kecepatan 200 rpm selama 30 menit, hingga terbentuk larutan. Kemudian dimasukkan 5000 gram metronidazol + 1080 gram
avicel + 800 gram amprotab dan tambahkan 80 gram aerosil, dimixing dengan kecepatan 1500 rpm selama 1 jam.
3. Setelah terbentuk masa tablet masukkan ke oscilating granulatory dan dilewatkan sehingga didapatkan ukuran granul 14 mesh
4. Kemudian granul ini dikeringkan
5. Setelah granul kering, dilewatkan lagi ke oscilating granulatory, sehingga didapatkan granul dengan ukuran 16 mesh
6. Pindahkan ke storage tank, lakukan IPC seperti granulometri, kecepatan aliran, kelembaban, bobot jenis dan Bj mampat.
7. Setelah lulus uji granulasi, lakukan pencampuran kering granul dengan penambahan 80 gram Mg stearat + 80 gram talk + 80 gram starch 1500 di mixing dalam roller baller dengan kecepatan 150 rpm selama 30 menit.
8. Lakukan pencetakan tablet dengan ukuran 800 mg
A.10 Evaluasi produk skala lab A. Evaluasi granul 1. Granulometri 2. Bobot Jenis 3. Kompresibilitas 4.Aliran B. Evaluasi Tablet 1. Uji fisika
a. Keseragaman sedian tablet b. kerapuhan / friabilitas tablet c. kekerasan
2.Uji Kimia a. Uji Disolusi b. Penetapan kadar Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Formulasi 2 Disetujui oleh Manager R&D
