임상소아혈액종양
제14권 제2호 2007 176
책임저자：유철주, 서울시 서대문구 신촌동 134번지, 연세의료원 연세대학교 의과대학 소아과학교실, 120-752 Tel: 02-2228-2060, Fax: 02-393-9118, E-mail: [email protected]
연세대학교 의과대학 소아과학교실, 1중앙대학교 의과대학 소아과학교실
김남균
ㆍ
최성열
ㆍ
원성철
1ㆍ
권승연
ㆍ
한정우
ㆍ
유철주
Clinical Implication of CD33 or CD34 Expression in Childhood Acute Leukemia
Nam Kyun Kim, M.D., Seong Yeol Choi, M.D., Sung Chul Won, M.D.1,
Seung Yeon Kwon, M.D., Jung Woo Han, M.D. and Chuhl Joo Lyu, M.D. Department of Pediatrics, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine,
1
Department of Pediatrics, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea
Purpose: It has been thought that cluster of differentiation (CD) presented on the surface of leukemic blast associated with the prognosis in childhood acute leukemia. However, the re-lationship between CD33 or CD34 presentation on leukemic cells and the prognosis in childhood leukemia has not fully established. Methods: Seventy-six patients who were diagnosed with acute leukemia in the Department of Pediatrics, Yonsei University Medical Center were enrolled. All patients were analyzed retrospectively. CD33 expression in acute lymphocytic leukemia (ALL) as well as CD34 presentation in ALL and acute myeloid leukemia (AML) were analyzed. 3-year-event-free-survival (EFS) was calculated according to whether those antigens were ex-pressed or not. Kaplan-Meier curve was generated to compare EFS. A P-value less than 0.05 were regarded as statistically significant. Results: Fifty-eight and eighteen patients were ALL and AML, respectively. EFS for ALL was 81±5.2% and EFS for AML was 61±11.5%. 3- year-EFS of AML with and without CD34 expression was 83.3±15.2% and 46.7±15.4%, re-spectively (P=0.164). In ALL, 3-year-EFS was 80.7±8.9% and 78.8±7.2% in group with CD34 negative and positive (P=0.998). 84.8±5.4% and 60±15.5% 3-year-EFS was shown in the ALL patient with CD33 present or absent (P=0.079). Conclusion: According to data, expression of CD33 revealed relatively low EFS in ALL and CD34 expression of AML in children might contribute to decrease the rate EFS, however these findings were not statistically different. Also, there is no difference in EFS between CD34 expressing and non-expressing ALL. We conclude even though CD33 expression in ALL and CD34 expression in AML have a tendency to influence to poor prognosis, it is necessary to study a larger number of cohort for evaluation of relationship between CD33 present in ALL, CD34 present in AML and prognosis.
(Clin Pediatr Hematol
Oncol 2007;14:176
∼
182)
서 론
세포표면물질(Cluster of Differentiation, CD)은 조혈모세포의 백혈구 분화 과정 중에 특징적으로 세포 표면에 나타나는 고유의 항체 이다1,2). CD34 는 미분화 조혈모세포의 세포막 표면에 발현되는 당단백질로 CD34를 발현하는 조혈모세포는 자가 증식 및 다른 모든 계열의 혈액세포로 분화하는 특성을 가지고 있으며 CD34는 작은 혈관의 내피 세포, 배아섬유모세포(embryonic fibroblast)등의 세 포에도 선택적으로 발현하는 것으로 보고되고 있 다3,4). 1997년 Nicola Cascavilla 등은 소아 급성림프구 성백혈병(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)에서CD34가 발현하는 경우 비교적 좋은 예후를 보였 으며 성인 ALL의 경우 CD34의 발현 유무와 예후 는 특별한 상관관계를 보이지 않았다는 보고를 한 바 있다5). 성인 급성골수성백혈병(Acute Mye-loid Leukemia, AML)의 경우 몇몇 연구에서 CD34
의 발현이 나쁜 예후와 관련이 있다는 보고가 있 으나 이는 아직까지 소아 AML에서는 충분한 연 구가 진행되지 못하고 있는 실정이다6,7). 골수구성 표지자(myeloid marker)인 CD33이 ALL의 예후에 미치는 영향은, 1987년 성인에서의 연구자료가 발 표된 이후8), 소아의 ALL에서 어떠한 예후의 차이 를 보일지에 대한 연구들이 1990년대부터 진행되 어왔으며 Children’s Cancer Group (CCG)를 중심 으로 예후인자로서 별다른 의미가 없다는 그룹 과9∼11) Austrian Pediatric Oncology Group (APOG)
를 중심으로 한 나쁜 예후인자로서 작용한다는 연구 결과를 발표하고12,13) 있는 그룹으로 나뉘어 아직까지 논란의 여지가 남아있는 실정이다14). 따 라서 본 연구에서는 소아의 급성백혈병에 있어서 CD34의 발현이 예후에 미치는 영향 및 소아 ALL 에서 CD33의 발현에 따른 예후의 차이에 대해 후 향적 분석을 시행해 보았다.
대상 및 방법
1) 대상 본 연구는 연세대학교 세브란스병원 단일기관 에서 진행되었으며 2002년부터 2005년까지 입원 하여 급성백혈병으로 진단받고 치료받은 76명의 소아 환자를 대상으로 시행 하였다. 전체 환자 중 ALL 환자가 58명, AML 환자가 18명이었다. 2) 방법 모든 대상 환자들을 후향적으로 면밀히 분석했 으며 자료 분석은 2004년 7월 이전의 환자의 경우 서면으로 이루어진 의무기록을 통해 환자의 정보 를 얻어 시행하였고 2004년 7월 이후의 환자는 전 자차트 기록이 있는 데이터베이스를 참고하여 환 자 정보를 얻어 시행하였다. ALL 및 AML 환자에서 CD34의 발현 여부를 조사하였고 CD34 발현 여부에 따른 환자간의 무 사건생존율(event-free-survival, EFS)의 차이를 비 교하였다. ALL 환자에서는 CD33의 발현 여부를 추가로 조사하여 발현 여부에 따른 EFS의 차이를 분석하였다. 백혈병 세포에 발현되는 CD항원은Fluorescence Activated Cell Sorter를 사용하여 분석 하였으며 기기는 Beckman CoulterⓇ (Fullerton, CA, USA)를 이용하여 검사하였고 생존율은 EFS을 구 하였으며 사건은 사망이나 재발로 정의하였다. 카 플란-마이어 법을 사용하여 생존율을 구하였으며 CD항원의 유무에 따른 환자군간 EFS의 차이를 비교하기 위하여 로그순위법을 통한 단일변수 분 석을 시행하였다. P값이 0.05이하인 경우 통계적 으로 유의한 것으로 판단하였다.
결 과
1) 대상 환자군의 특성 연구 기간 동안 연세대학교 세브란스병원에서 급성백혈병으로 진단받고 치료받은 소아 환자는Table 1. Clinical Characteristics of Patients Parameter Number (%) Total 76 Male/female 44/32 ALL* 33/25 AML† 11/7 AML patients total 18 CD34 positive 12 (66.6) CD34 negative 6 (33.4) ALL patients total 58 CD34 positive 35 (60.3) CD34 negative 23 (39.7) CD33 positive 20 (34.5) CD33 negative 38 (65.5) *ALL, acute lymphocytic leukemia;
†
AML, acute myeloid leukemia Fig. 2. Event-free survival for acute myeloid leukemia according to CD34 presentation (P=0.164). Fig. 1. Event-free survival for acute lymphocytic and acute myeloid leukemia patients. ALL: acute lymphocytic leukemia.
Abbreviation: AML, acute myeloid leukemia; EFS, event-free survival.
었다. ALL으로 진단받은 환자는 모두 58명으로 남자 환아와 여자 환아는 각각 33명과 25명이었 다. AML을 진단받은 18명은 각각 11명과 7명의 남녀 비를 보였다. AML 환자에서는 CD34 양성을 보이는 환자가 12명으로 전체 AML 환자의 66.6% 정도를 차지하고 있었고 ALL 환자에서 CD34 양 성을 보인 환자는 35명으로 전체의 60.3%였으며 CD33 양성인 환자는 20명으로 전체 ALL 환자의 34.5%를 차지하고 있었다(Table 1). 추적관찰 기간의 중간 평균값(median follow up period)은 2.2년 이였고 치료 이후 최단 0.1년에서 최장 4.5년까지 추적관찰을 하였다. 본 연구에 대 상으로 선정된 모든 소아 ALL 환자들의 EFS은 81±5.2%였고 모든 AML 환자들의 EFS는 61± 11.5%였다(Fig. 1). 2) AML 환자에서 CD34 발현에 따른 EFS의 차이 18명의 AML 환자 중 CD34의 발현을 보이지 않 은 환자는 83.3±15.2%의 3년 EFS을 보였고 반면 CD34의 발현을 보인 환자의 3년 EFS는 46.7± 15.4%로 CD34를 발현하지 않은 환자들에 비해 였다. 그러나 이는 P값이 0.164로 통계적으로 의 미 있는 결과는 아니었다(Fig. 2). 3) ALL 환자에서 CD34 발현에 따른 EFS의 차이 ALL 환자에 있어서 CD34의 발현여부에 따른 EFS은 Fig. 3에 정리되어 있듯이 두 군 간에 별다 른 차이를 보이지 않았다. CD34 양성을 보인 ALL 환자들의 3년 EFS은 78.8±7.2%였으며 CD34 음성 을 보인 ALL 환자들의 3년 EFS은 80.7±8.9%로
Fig. 3. Event-free survival for acute lymphocytic leu-kemia according to CD34 presentation (P= 0.957).
Fig. 4. Event-free survival for acute lymphocytic leu-kemia according to CD33 presentation (P= 0.079). CD34 양성 환자군과 별다른 차이를 보이지 않았 다(P=0.957). 4) ALL에서 CD33 발현에 따른 EFS의 차이 CD33 발현에 따른 ALL 환자의 3년 EFS은 CD33 양성인 환자들과 음성인 환자들에서 각각 60± 15.5%와 84.8±5.4%를 보여 CD33 음성인 ALL 환 자의 EFS가 다소 높은 양상을 보이는 경향이 있 어 보이나 통계적인 유의한 차이는 없었다(P= 0.079, Fig. 4). 5. CD33 및 CD34의 발현과 예후인자와의 상 관관계 ALL 환자에서 CD33 및 CD34의 발현에 따른 진단 당시의 일반혈액검사의 백혈구 수치를 조사 해 본 결과 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않 았다. AML 환자에서도 CD34의 발현여부가 진단 당시 백혈구 수치와 서로 상관관계를 보이지 않 았다. ALL 환자를 진단 당시의 나이와 백혈구 수 치로 고위험군과 저위험군으로 분류하였을 때 ALL 환자에서 CD34의 발현 여부와 고위험군과의 상관 관계는 없었다.
고 찰
성인 AML에서 백혈병 세포 표면에 CD34가 발 현될 경우 강력한 항암 치료에도 반응을 하지 않 으며 완전관해에 도달하지 않는다는 보고가 있었 다15). 또한 anthracyclin과 cytarbine을 근간으로 하 는 복합 항암요법을 시행하여도 CD34 양성인 AML의 경우 완전관해 이후 재발하는 경우가 많 으며 이는 CD34 양성 AML에서 보다 많은 미세 잔존암(minimal residual disease)을 보이기 때문으 로 알려져 있다16). CD34는 조혈모세포의 표면에 발현되는 특이 항체로, CD34 양성을 보이는 AML 의 경우 조혈모세포에서 다른 정상 세포로 분화 되는 과정에서 백혈병 세포로 잘못 분화되는 과 정을(leukemia-initiating event)겪는 조혈모세포의 특 성을 지닌 백혈병 세포가 존재할 가능성을 시사 한다. 이는 CD34 양성 AML이 CD34 음성 AML에 비해 좀 더 원시세표(primitive cell)의 특성을 보이 며 그에 따라 항암제에 대한 불응성이 높을 수 있 음을 의미한다17). 본 연구에서는 CD34를 발현하 는 AML 환자에서 비교적 낮은 생존율을 보였으 나(Fig. 2, 83.3±15.2% VS 46.7±15.4%) 이는 통계 적으로 유의한 차이를 보이지 못했다(P=0.164). 이는 18명이라는 적은 환자군을 대상으로 조사하겨진다. 물론 성인의 경우에도 CD34의 발현과 AML의 예후에 상관관계가 없다는 보고도 있어18) 아직 논란의 여지가 남아있는 상태며 소아에서 역시 아직 충분한 연구가 이루어진 것이 아니므 로 향후 추가적인 대규모의 연구가 진행되어야 할 것으로 여겨진다. 성인 ALL에서 백혈병 세포에 CD34가 발현된 경우 그렇지 않은 경우에 비해 생존율의 유의한 차이가 없었으며 소아 ALL에서는 AML과는 상반 되게 CD34의 발현이 좋은 예후와 관련이 있음이 발표된 적이 있다5). 이와는 달리 면역표현형상 전- B 세포(Pre-B cell) ALL에서 CD34를 표면항체로 보이는 경우가 많으며 이 표면항체의 발현은 예 후와 상관이 없음이 보고된 바도 있다.19) 결과에 서 언급된 바와 같이 본 연구에서 소아 ALL 환자 에서는 CD34 발현에 따른 EFS가 CD34 양성군에 서 78.8±7.2%, CD34 음성군에서 80.78.9%로 차이 가 없음을 알 수 있었으며(P=0.957) 임상적으로 중요한 의미를 갖지 않을 것으로 생각되었다. ALL에서 골수구성 표지자인 CD33의 발현과 예후와의 관계는 아직도 논란의 여지가 남아있 다9∼13). 성인의 경우 ALL에서 CD33의 발현이 나 쁜 예후 인자로 인식되고 있으나 소아에서는 특 별한 차이를 찾지 못했다는 보고가 있었으며20), 1999년 Den Boer 등은 CD33의 발현이 소아 ALL
의 나쁜 예후와 관련이 있다는 연구 보고를 하였 고 그 원인을 생체 외(in vitro) 실험을 통하여 CD33양성 군에서 여러 항암제에 대한 저항성이 있음을 밝혀 증명한 바 있다.21) 그러나 그 저항성 의 정도가 이미 현재 시행하고 있는 강력한 항암 치료로 쉽게 극복될 수 있는 정도일 뿐 아니라 CD33양성을 보이는 ALL의 경우 최근 들어 CD33 단클론항체(gemtuzumab ozogamicin)를 통한 치료 방법들이 활발하게 연구 중이다22). 이는 주로 치 료도중 재발한 환자 및 골수 이식 이후에 재발한 환자군에서 연구중이며23)재발 후 CD33 단클론항 체 단독 요법으로도 관해를 유도한 사례가 발표 된 바 있다24). 뿐만 아니라 급성전골수성백혈병 클론항체를 이용하여 생체 내 암세포 제거(in vivo purging)를 시행하여 성공적으로 자가 조혈모세포 수득 및 이식을 시행하는25) 등 다양한 분야에서 CD33 단클론항체의 사용이 연구되고 임상에 사 용되고 있다. 따라서 본 연구에서는 ALL에서 CD33 양성인 환자군과 CD33 음성인 환자군간에 EFS는 각각 60±15.5%와 84.8±5.4%로 상대적으로 CD33 양성인 환자군에서 좋지 않은 예후를 보이는 경 향을 보였으며 이 연구 이외에도 다른 여러 연구 에서 언급되었던 골수구성 표지자를 발현하는 ALL 이 상대적으로 나쁜 예후를 보인다는 보고는 점 차 단클론항체 치료를 통하여 그 차이를 줄여갈 수 있을 것으로 생각된다. 본 연구는 단일기관에서 4년간 진단하고 치료 한 환자들을 대상으로 후향적 분석을 시행하여 백혈병 세포의 표면에 발현되는 표면항체 중 CD34 및 CD33의 유무에 따른 3년 EFS의 차이를 분석 하였다. 전체 76명의 환자를 분석하였으며 기존에 ALL의 예후 인자로 잘 알려져 있는 진단 당시의 연령 및 일반혈액검사에서의 백혈구 수치는 ALL 에서 CD33 및 CD34의 발현과 상관관계를 보이지 않았으며 AML에서도 CD34의 발현과 진단 당시 의 백혈구 수치는 서로 상관관계를 보이지 않았 다. 그러나 AML에서 CD34의 발현이 나쁜 예후인 자로 작용하는 경향이 있음을 확인하였고 ALL의 경우 CD34의 발현과 예후가 서로 상관관계가 없 음을 확인하였다. 또한 ALL의 경우 CD33의 발현 이 상대적으로 나쁜 예후와 관련이 있는 경향을 보임을 확인하였다. AML에서 CD34의 발현 및 ALL에서 CD33의 발현은 아직 논란의 여지가 있 으나 충분한 연구가 진행된다면 하나의 예후 예 측 인자로서 임상에서 유용한 정보를 제공할 수 있을 것으로 생각된다. 이를 위해서는 향후 여러 기관에서 전향적으로 많은 환자들을 포함한 연구 를 시행하는 것이 필요할 것으로 사료된다.
요 약
목적: 백혈병 세포 표면에 발현되는 세포표면물 질(Cluster of Differentiation, CD)은 소아 급성백혈 병에서 예후인자로서 의미를 가질 것이라는 여러 연구가 진행되어 왔다. 그러나 아직 CD33이나 CD34 등의 세포표면물질이 소아 급성백혈병에서 예후인자로서 어떠한 의미를 갖는지에 대해서 정 확하게 확립되어 있지는 않는 상태이다. 방법: 2002년부터 2005년까지 연세대학교 세브 란브병원에 입원하여 급성 백혈병으로 진단받고 치료받은 76명의 환자들을 대상으로 환자들의 의 무기록을 후향적으로 분석하였다. 급성림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL) 환자에서 골수구성 표지자인 CD33이 발현되는지 여부를 조사하였고 급성골수성백혈병(acute myeloid leu-kemia, AML) 및 ALL 모두에서 CD34 발현여부를 조사했다. 각각의 CD marker의 발현에 따른 3년 무사건생존율을(event-free-survival rate, EFS) 구하 였고 각 환자군의 차이를 살펴보기 위한 통계적 방법으로 카플란-마이어법 및 로그순위법을 통한 단일변수 분석을 사용하였다. P-값이 0.05이하인 경우에 통계적 의의가 있는 것으로 생각하였다. 결과: ALL 환자는 모두 58명, AML 환자는 모 두 18명으로 전체 환자들에서 ALL 환자들의 EFS 가 81±5.2%였고 AML 환자들의 EFS가 61±11.5% 였다. AML에서 CD34 발현에 따른 3년 EFS의 차 이는 각각 83.3±15.2%와 46.7±15.4%로 차이를 보 였으나 P-값이 0.164로 통계학적 유의성을 보이지 는 못했다. ALL 환자에서 CD34의 발현에 따른 3 년 EFS의 차이는 80.7±8.9%와 78.8±7.2%로 차이 를 보이지 않았다(P=0.998). CD33의 발현 여부에 따른 ALL 환자들의 3년 EFS의 차이는 각각 80.7 ±8.9%와 60.7±15.5%였다(P=0.079). 결론: ALL의 경우 CD33의 발현이 상대적으로 낮은 생존율을 보이며, AML에서 CD 34의 발현이 되는 환자군에서 좀 더 낮은 생존율을 보이는 경 향이 보이는 것으로 보인다. 다만, ALL환자에서 CD34의 발현여부는 생존율에 영향을 미치지 못 하는 것으로 보인다. 따라서, 소아의 ALL환자에 서 CD33의 유무와 AML환자에서 CD34의 발현여 부에 대한 대규모 연구를 시행하여 임상적으로 중요한 척도로서의 가능성을 파악하는 것이 필요 할 것이다.참 고 문 헌
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