M
y
elo
p
e ro
xi d
a s e(
M
P O
)
i
s a n e n zy
m
el
o c at
ed w i
th i
n a z u r op h i l i
cg
r a n ul
e s of
n e ut
r op
h i ls
a n
d l
y
s o s om
e s of m
o n o cy
t
e s.I
t
sp
ri m
a ry
f
u n ct
i
o ni
sto
a s si
st
t
h
ei
n n at
ei m m
u n e sy
st
em
b
y
a ct
i
ng
a s am
i
c r ob
i
ci
d
al
ag
e nt
M
P
O
a ct
i
vi
t
y
m
ay
b
e a s s o ci
at
ed
w
i
th
ri
sk
of b
r e a st
c a n c e r
d
u eto
i
ts a
b i l i
t
y
t
op
r od
u c e r e a ct
iv e o x
y g
e n sp
e ci
e s, a nd m
et
ab
ol i
z e c e rt
ai
nx e n o
b i
ot
ic c o
m
p
o u nd
s.W
e a n al
y
z ed D N
A
s am
p
l
e s a nd
e xp
o s u r ein
f
o rm
at
io n
f
r om
A
f
ri
c a n -A m
e r
i
c a n a nd w h it
e c a s e s an
d
c o nt
r ols
i
n t
h
eC
a r ol in a
B
r e a st
C
a n c e rSt
ud
y
t
ode
t
e rm in e
w h
et
h
e rt
h
e/ G /
-4
6 3 /A
/ p
ol y m
o rp h i
sm i
nt
h
ep
r om
ote r r e
g
i
o n of
t
h
eM
P
O
g
e n ew
a s a s s o ci
ate
d w i
t
h i
n c r e a s ed
ri
sk
of b
r e a st
c a n c e r.N
e xt
,
w
e e v al
u at
ed w h
et
h
e rM
P
O
-4 6 3 g
e n ot
y
p
em
od i f
i ed
t
h
e ef f
e ct
s of
e xp
o s u r et
ot
h
e o rg
a n o ch lo r
in e s
h
e x a ch l
o r ob
e n z e n e(
H C B
)
a nd
t
r a n s-n o n a ch l
o rF
i
n al
l
y
,w
el
o ok
ed
at
i
nt
e r a ct
i
o nb
et
w
e e ng
e n ot
y p
e sf
o rM
P O
a nd
g l
ut
at
h i
o n e-S
-t
r a n sf
e r a s et
h
et
a1
(
G
ST T l
)
o nb
r e a st
c a n c e r r
i
sk
N
o a s s o ci
at
i
o nw
a s ob
s e r v ed b
etw
e e nth
eM
P
O
(
-4 6 3
)
g
e n ot
y p
e a nd b
r e a st
c a n c e r
i
nA
f
ri
c a nA m
e ric a n
w
om
e n(
O
d d
sR
at
io
(
O
R
)
=
1
.0 0
;
9 5
% C
o nf
id
e n c eIn
t
e r v al
(
C I
)
,0 8
0
-1.
2
4
)
A
m
o ng
w h i
t
ew
om
e n,t
h
e r ew
a s a nin c r e a s e
d
ri
sk f
o rb
r e a st
c a n c e ri
nt
h
o s ew i
th
t
h
eh
om
o zy
g
o u s/A /
al l
el
eg
e n ot
y p
e(
O
R
=
1
.5
9
;
9 5%
C I
,1.
0 9
-2
.
3 2
)
.A
p
o si
t
i
v e a s s o ci
at
i
o nf
o rth
eh i
g
h
e st
l i
p
i d
-a
d
j
u st
ed
t
r an
s-n o n a ch l
o rl
e v el
sw
a s ob
s e r v ed
a
m
o ng
w
om
e nw i
t
h
th
e a ny
M
P
O
(
-4
6 3
)
/A
/
g
e n ot
y p
e(
O
R
=
1
7 6
;
9
5
%)
C
I
,1
.0
7
-2
8 8
)
.O
R
sf
o r a ny
l
A
J
al l
el
eM
P O g
e n ot
y
p
e a nd
a n ul l G ST
T l
g
e n ot
y
p
ei
nd i
c at
e a ni
n c r e a s ed
r
i
sk f
o rb
r e a st
c a n c e r(
O
R
=
1
.7 6
;
9
5
%
)C
I
,1
.04
-2
.
5 5 ;
r ef
e r e nt
g
r o up
=
G
S T T l p
r e s e nt
a nd
h
om
o zy g
o u sM
P
O / G /
al l
el
e)
.T h
e s ef
i nd i
ng
s s ug g
e st t
h
at
t
h
eM
P
O
-
4
6 3 /A /
p
ol
y
m
o rp h i
sm m
ay
in
f l
u e n c eb
r e a st
c a n c e r ri
sk b y m
od i f
y
in
g
t
h
e eff
e ct
s of
A B S T R A C T
i i
T A B L E
O
F C
O
N T E N T S
i i i
L I
ST
O
F T A B L E
S
i
vL I ST O F F I G U R E S
vA C
K
N
O
W
L E
G
E
M
E N T S
vi
I N
T
R
O
D U C T I
O
N
1
M
y
el
op
e r o xi
d
a s e6
G ST T l
9
H
e x a ch l
o r ob
e n z e n e1
1
T
r a n s-n o n a ch l
o r1 5
M
A T E R I A L S A N D
M
E T H O D S
2 9
St
ud y P
op
ul
at
i
o n2
9
G
e n ot y p
i
ng
M
et
h
od
s3
0
L
ab
o r at
o ry
M
et h
od
sO
rg
a n o ch
l
o rin e s
3
4
S t
at i
st i
c al
M
et h
od
s3 5
R E
SU L T
S
4 1
D I S C U
S
S I
O
N
5 1
R E
F E R E N C E S
5 7
T
ab l
e2
.T
ab l
e3
.T
ab l
e4
.T
ab l
e5
.T
ab
le
6
.y
p
(M
)
p
q
b
r e a st
c a n c e ri
nA
f
ri
c a nA m
e ri
c a n s an
d
w
h i t
e s4
5
O
d d
s r at i
o sf
o rm
y
el
op
e r o xi
d
a s e(M
P
O
)
g
e n ot
y p
e s a nd b
r e a st
c a n c e r, a c c o r
d i
ng
t
o r a c e a nd
m
e n op
a u s al
st
at
u s4 6
O
d d
sR
at i
o sf
o rt h
em
y
el
op
e r o xi d
a s e(
MP O
)
g
e n ot
y p
es
t
r at i fi
ed
o nl i p i d
-ad
j
u st
ed h
e x a ch l
o r ob
e n z e n e a nd T
-n o -n a c
h l
o rl
e v el
s a nd b
r e a st
c a n c e r4 7
O
d d
s r at i
o sf
o rt h
em
y
el
op
e r o xi d
a s e(
M
P O
)
g
e n ot y p
e st
r at i fi
ed
o n
l i
p
i d
-ad
j
u st
ed h
e x a ch l
o r ob
e n z e n el
e v el
s,m
e n op
a u s al
st
at
u sa n
d b
r e a st
c a n c e r4 8
J
oi
nt
ef f
e ct
, o n a n ad d i t i
v e s c al
e, of t h
em
y l
ep
e r o xi d
a s e(
M
P
O
)
g
e n ot y p
e a nd
s el
e ct
i
v eg
e n e s o nb
r e a st
c an
c e r4 9
J
oin
t
ef f
e ct
of
t h
em
y
el
op
e r o xi
d
a s e(
M
P O
)
g
e n ot y p
e a nd
g l
ut
at h i
o n e-s-t
r a n sf
e r a s et
h
et
a1
(
G S
T T l
)
o nb
r e a st
c a n c e ri g
F
i
g
u r e2
.F i g
u r e3
.F
i
g
u r e4
.F
i
g
u r e5
.F i g
u r e6
.F i g
u r e7
.F i
g
u r e8
.F i
g
u r e9
.F
i
g
u r e1 0
.F i g
u r e1 1
.F
i g
u r e1 2
.y
p
y
p
M
y
el
op
e r o xid
a s eM
ed i
at
i
o n of
R O S
2 0
F
o rm
at
i
o n of
G ST T l
n ul l p h
e n ot y p
e2 1
M
e ch
a ni
sm
of t h
ef
o rm
at
i
o n of
M
P
O
c om
p l
e x e s2 2
G
S T
s r ole
i
ng l
ut
at
h i
o n e c o nj
ug
at
i
o n2 3
S
t
r u ct
u r e of
H
C B
2 4
R
O S
f
o rm
at i
o nf
r om
T C
H
Q
2 5
T h
e o ry
of
c el l d
e at h
a nd
d
am
ag
ef
r om H
C B
2 6
C
om p
o n e nt
s of C h l
o rd
a n e2 7
M
et
ab
ol ic
p
at h
w
ay
s of C
h l
o rd
a n e2 8
L
o c at i
on
of t h
eC
B C
S
st
ud
y p
a rt i
ci
p
an
t
s3 9
T
h i
sp
ap
e ri
st
h
e c ul
m i
n ati
o n of
t
h
e ef f
o rt
s of
n ot
o n e,b
ut
s e v e r al d i f f
e r e nt
p
e op l
eI
w
o ul d fi
r st
l i
k
et
ot
h
a nk D
rR
ob
e rt
M
i
l l i k
a nf
o r al l
th
ey
e a r s of
s up
p
o rt
a nd
g
ui
d
a n c e.H
e n ot
on
l
y p
r o vi d
ed m
ew i
t
h i
n si g h
t
i
nto
p
r oj
e ct
d
e si
g
n, a n
d w
ri
t
i
ng
of
t
h
et
h
e si
s,b
ut
h
a sp
r o vi
d
ed m
o r al
s up p
o rt
, e n c o u r ag
em
e nt
, a nd
a "l i
st
e ni
ng
e a r"du r
i
ng
e v e ry
s
t
ep
of
th
ep
r o c e s s.I
n ad d
i
t
io n
,
I
w
o ul d l i k
et
oth
a nk
D
rL
o uis e
B
al l f
o rh
e rt
i m
e a nd
s u
p p
o rt
w
i
t
h
m
y g
r ad
u at
e st
ud i
e s a sw
el l
a sh
e r v alu a
b l
e c o nt
ri
b
ut
i
o n st
om
y
m
a st
e r 's
t
e ch
ni
c al
r ep
o rt
.I w
o ul d
a
l
s
ol i k
et
ot
h
a nk D
r .T
op
eK
ek
uf
o rt
ak i
n
g
th
et
i m
et
ob
e am
em b
e r of m
y
c om m i
t t
e e a nd f
o r al l
th
ey
e a r s of
s up p
o rt
w h i l
eI
'v eb
e e n at U
N
C
.I
am
al
s og
r at
ef
ul f
o rt
h
em
em b
e r s of
th
eH T G C
r e s e a r ch
t
e am
(
A l l
a nR
e n ed
eC
ot
r et
,L y
d
i
aM
ay
e s,B
e ri
M
a s s a,P
atr
i
cia
W
i l l i
am
s,R
a ch
el H
ols
to n
,K
ri
st
i
nH
e a rd
, a nd
K i m b
e rl
y H
e a rd
) W
it
h
o ut t
h
eir e x
p
e rt
i
s ei
nt
h
e a r e a of
g
e n ot
y p
i
ng
,th i
s st
ud
y
w
o ul d
n ot
b
ep
o s si b l
e.F
i
n al l
y
,I
w
o ul d l i k
et
oth
a nk m
y
w i f
e,J
od i,
f
o rh
e rlo v e
, e n c o u r ag
em
e nt
, a nd
s u
p p
o rt t
hr o u
g
h
t
h i
sw h
ol
ep
r o c e s sI
n ad d i
ti
o nI
w
o ul d l i k
et
ot
h
a nk
D
r .W
i l l i
am G
e o rg
eB
r e a st
c a n c e ri
s o n e of
th
em
o st
c om m
o nf
o rm
s of
c an
c e ri
nt
h
eU
nit
ed St
at
e s(
A
C S
,2 0 0 5
)
.It
is e s
t
im
at
ed
th
at
i
nt
h
ey
e a r2
0 0
5
t
h
e r ew
i l l
b
e ap p
r o xi
m
at
el
y 2 1 1
,2 4 0
n e
w
c a s e s of b
r e a st
c a n c e rin
f
em
ale s a c r o s s
t
h
eU
ni
t
ed
S
t
at
e s.I
n ad d i
t
i
o n, cl
o s et
o4 0
,0 0 0 w
om
e nd i
e n at
io n a
l l
y
e v e ry y
e a rf
r om b
r e a st
c an
c e r.O
n a st
ate
l
e v el
,N
o rth
Ca r o
l i
n ai
s e xp
e cte
d
to
s e e6
,3 3 0
n ew
c a s e s of b
r e a st
c a n c e ri
n2 0 0
5
B
r e a st
c a n c e ri
s
e s
t
i m
at
ed
to
b
et
h
eth i
rd
h i g h
e st
c a u s e of d
e at
h
(
1 2 10
i
nd i
vi d
u al
s)
,b
eh i
n
d
c ol
o r e ct
al
an
d
lu n
g
c a n c e r sin
2 0 0 5
.N
o rt
h C
a r ol i
n a 's
b
r e a st
c a n c e rin c
i d
e n c e r at
e sf
o r1 9 9 7
-2 0 0 1 w
e r e
e s
t
i m
at
ed
t
ob
e a r o u nd
12 3
c a s e sp
e r10 0
,0 0 0 in
d iv
i d
u al
sD
e at
h
r at
e sf
o rN
o rt
h
C
a r ol i
ni
a n sw
i
t
h
b
r e a st
c a n c e r a r e ap p
r o xi m
at
el y 2 6
c a s e sp
e r10 0
,0 0 0
i
nd i
vi d
u al
s.N
od
om i
n an t
ri
sk f
a ct
o r, u nl i k
e sm
ok i
ng
i
nlu n
g
c an
c e r,h
a sb
e e ni d
e nt
i f
i ed f
o rb
r e a st
c a n c e r.A g
e a nd f
am i l
y
h i
st
o ry p
l
ay
an
i m
p
o rt
a nt
r ole
in
d
et
e rm in
i
ng
w h
oi
s s u s c ep
t
i b l
et
ob
r e a st
c a n c e r(
C
ol d i
tz e
t
al
,19 9 3
)
.I
n ad d i
ti
o n, v a r
io u s
g
e n e s, s u ch
a st
h
eb
r e a st
c a n c e rs u s c e
p
t
i b i
l
it
y g
e n e sB R C A l
a nd
B R C A 2
, c o nt
ri
b
ut
eto
th
e et
i
olo
g y
of f
am i l i
al b
r e a st
c a
n
c e r(
H
al l
et
al
,1 9 9 0
) M
ut
at
i
o n s a s s o ci
ate
d w it
h
t
h
eB R
C A
l
a nd
B R C A 2 g
e n e s a r el i
nk
ed w i
t
h h i g h
e r r at
e s of b
r e a st
c a n c e rin
w
om
e n(
B
o n ad
o n a et
al
,2 0 0
5
)
.O
th
e rg
e n et
ic
c o
m
p
o n e nt
st
h
at
m
ay p
la
y
a r ol
ein
b
r e a st
c a n c e rp
r og
r e s si
o n ,f
o r e x am
p l
et
h
r o ug
h
t
h
ea
lt
e r at
i
o n of
p
r ot
ein
f
u n cti
o n, a r e si
ng
l
e n u cl
e ot
i d
ep
ol
y
m
o rp
h i
sm
s(
SN
P
s)
SN P
sa c c o u n
t
f
o rla r
g
ep
o rt
io n s o
f
s eq
u e n c e v a ria
t
io n
w i
th i
nth
eh
um
a ng
e n om
e(
A
nd
r e a s s e n et
a
l
,2 0 04
)
.T
he
y
a r e als o
u s ef
ul
t
o ol
sf
o ri
n v e sti
g
at
i
ng
c e rta
i
ng
e n e sth
at
m i
g h
t
i
nf l
u e n c es u s c e
p
t
i b i l i
t
y
t
ob
r e a st
c a n c e r a sw
el l
a s c a n c e r o ut
c om
e(
E
ri
ch
s e n et
al
,2 0 0 4
)
.T h
e r ei
s
m
o r et
ot
h
ep
r og
r e s si
o n of b
r e a st
c a n c e rt
h
a n c a nb
e a c c o u nt
ed f
o rb
y
a
t t
ri b
ut
ed
to
k
n
ow
n et
i
olo
g y
, s u ch
g
e n et
i
cin
h
e ri
ta n c e a n
d f
am i l
y h i
st
o ry
of
fi
r st
-d
eg
r e er e
l
at
i
v e sw i
t
h b
r e a st
c a n c e r(
J
ohn s
o
n -T h
om
p
s o n et
al
,2 0 0 0
)
.E
n
vi
r o nm
e nt
al
c om
p
o n e nts
,s u c
h
a sl i fe s
t
y
l
e s a nd
e xp
o s u r eh i
st
o ri
e s,i
nfl
u e n c et
he
p
r og
r e s si
o n of b
r e a st
c a n c e r a sw
el
l
A
v a ri
et
y
of
e n vi
r on
m
e nt
al
ri
sk f
a ct
o r s a r e s u sp
e ct
ed
t
oi
n c r e a s e ri
sk
of b
r e a st
c a n c e r
(
M
i l l i k
a n ,2 0 0
4
)
S
om
e of
th
e ris
k f
a ct
o r sin c
l
ud
el i
g
h
t
at
ni
g
h
t
,h
o rm
o n ed i
s r up
t
o r s, e n vi
r o nm
e nta
l p
ol l
ut
a nt
s, a nd
o c c up
at
io n a
l
e xp
o su
r e s(M
i l l i k
an
,2 0
0
4
)
.C i
r c ad i
a nd i
s r up
t
io n
f
r om
alt
e r ed
-l i g h
te
d
e n vi
r o nm
e nt
s c a n r ed
u c em
el
ato n
i
np
r odu c
t
i
o nw
h ic
h m i
g
h
t
l
e ad
t
o a nin c r e a s e
i
n e st
r og
e n, ak
n ow
n c ell
p
r ol i f
e r at
o r(
S
t
e v e n s,2 0
0
5
)
.H y
d
r o xy
la
t
ed
p
ol y
h
al
og
e n at
ed
a r om
at
ic
h
y
d
r o c a rb
o n s a r e e x am
p l
e s of
h
o rm
o n ed is r u
p
t
o r sw h i
ch h
a v eb
e e n sh
ow
nto
i
nh i b i
t
e n zy
m
e st
h
at
h
el
p
in a c
t
iv a
t
e e st
r og
e n(
K
e ste r e
t
al
,2 0 0 2
)
.E
xp
o s u r et
o o rg
a n o ch lo r
i
n e s, a
g
r o up
of
e n vir o n
m
e nt
al
c o nt
am i
n a nt
sf
o u nd i
n s om
ep
e st
ic
i d
e s,i
s a s s o ci
ate
d w it
h
a nin c r e a s e
d
ris
k
of b
r e a st
c a n c e rth
r o ug
h
av a r
i
et y
of m
e ch
a ni
sm
s(
I
s c a n et
al
,2 0 0 2
)
O
c c up
at
io n a
l
e xp
o s u r e sin c
l
ud
ei
o niz
i
ng
r a
d i
at
io n
, o n e of
t
h
e st
r o ng
e st
k
n ow
n e n vir o n
m
e nt
al
ri
sk f
a cto r s
f
o rb
r e a st
c a n c e r(
M
i l l i k
a n ,2 0 0
4
)
.A
t
p
r e s e nt
,l i
t t
le
is
k
n
ow
n ab
o ut th
ep
r e cis e
m
e ch
a nis
m
sb
y
w
h
i
ch
e n vir o
n
m
e nta
l
a
g
e nt
s a ct
t
o c a u s eb
r e a st
ca
n c e r.W
h
et
h
e ri
t
i
s a n o n
-g
e n ot
o xi
c eff
e ct
,t
h
at
c a nb
ea s s o c
i
at
ed w i
t
h
t
h
e st
i m
ula
t
io n
of
c el l
p
ro
l i f
e r at
io n
b
y
so
m
e x e n ob i
ot
ic
c om p
o
u nd
, o r ag
e n oto x
i
c ef f
e ct
,d
u et
o a ni
n c r e a s ein
o xi d
at
iv e
str e s s a n
d
D
N A m
uta
t
io n s
,th
em
e ch
a nis
m
sd
u et
ot
h
ei
nfl
u e n c e of
e n vi
r o nm
e nt
al f
a ct
o r s o nb
r e a st
c a n c e r a r ep
o o rl
y
u n
d
e r st
o od
.B y
st
ud
y
i
ng
t
h
e c om b in a
t
io n
of
g
e n e
-e n v
i
r o nm
e nt
i
nt
e r a cti
o n s, o n eh
op
e st
op
ol
y
m
o rp
h i
sm
s o nb
r e a st
c a n c e ri
sth
eg
e n et
h
at
e n c od
e sf
o rt
h
eh
em
e e n zy
m
em
y
el
op
e r o xi
d
a s e(M
P
O
)
.M
P
O i
s a n e n zy
m
el
o c at
ed w i
t
h i
n a z u r op h i l
i
cg
r a n ul
e s of
n e u
t
r op
h i l
s a nd
l y
s o s om
e s of m
o n o cy
t
e s.It
sp
ri m
a ry
f
u n ct
i
o ni
st
o a s si
st t
h
ei
n n at
ei
m m
u n e sy
st
em
b y
a ct
i
ng
a s am i
c r ob i
ci
d
al
ag
e nt t
h
r o ug
h
th
e c o n v e r si
o n of h y d
r og
e np
e r o xi d
et
oh
y p
o ch l
o r o u s a ci d
(
K l
eb
a n off
,2 00 5
)
.F i
g
u r e1
sh
ow
st
h
eg
e n e r at
i
o n of
c e
l
l
ul
a rh
y
d
r og
e np
e r o xi d
e a nd i
t
s su
b
s eq
u
e nt
c o n v e r si
o nt
oh
y
p
o ch l
o r o u s a ci
d f
o r u s e a sa
m i
c r ob i
ci d
al
a
g
e nt
.O
t
h
e rf
u n ct
i
o n si
n cl
ud
em
ed i
at
i
ng
t
h
ef
o rm
at
i
o n of
a v a ri
et
y
of
r e a c
ti
v e o xy g
e n sp
e ci
e st
h
at
m
ay
c o nt
ri b
ut
et
o o xi d
at
i
v ed
am
ag
et
oD N A
(
F i
g
u r e2
)
(
K
l
eb
a n of f
,19 9
9
)
.I
n ad
d i
t
i
o n ,t
h
eM
P O
e n zy
m
e c a nf
u n ct
i
o n a s ap
h
a s e1
m
et
ab
ol i
zi
ng
a
g
e nt
c o n v e rt
i
ng
l i p
op h i l i
c c a r ci
n og
e n si
nt
om
o r eh
y
d
r op h i l i
cf
o rm
s(
K l
eb
a n of f,
19 9
1
)
.W
it
h i
nt
h
eM
P O g
e n e e xi
st
s a c om m
o n si
ng
l
e n u cl
e oti d
ep
ol
y
m
o rp
h
i
sm
at
p
o si
t
i
o n -4 6 3
l
o c at
ed i
nth
e5
'
-p
r om
ot
e r r eg
i
o n,w h i
ch i
s r e sp
o n si b l
ef
o r c o n s e n s u sb i
nd i
ng
of
a nSP l
t
r a n s c ri
p
ti
o nf
a ct
o r(
A
u sti
n et
al,
19 9 3
)
T
h
eSN
P
i
nt
h
eM
P
O
(
-4
6 3
)
g
e n ei
n v ol
v e st
h
er e
p l
a c em
e nt
of
ag
u a ni
n e(
G
)
n u cl
e ob
a s ew i
th
a n ad
e ni
n e(
A
)
n u cl
e ob
a s e.A
p
r e vi
o u ss
t
ud y h
a s sh
ow
nth
at
t
h
o s ew i
th
t
h
eM
PO
A
al l
el
e(
v a ri
a nt g
e n ot y
p
e)
e xh i b i
t
ad
e c r e a s ei
nt
r a n s c ri
p
t
i
o n al
a ct
i
vi
t
y
c om
p
a r ed
t
ot
h
o s ew i
th
th
eM
PO G
al l
el
e(
c om m
o ng
e n ot
y p
e)
(
P i
ed
r af
it
a et
al
,1
9 9 6
)
A
n ot
h
e r st
ud
y
h
a s sh
ow
nt
h
at t
h
o s ew i
th
t
h
e c om m
o nM
P
O G
a
l l
el
e sh
ow
a ni
n c r e a s ei
nM
P
O m
R
N A
a nd
p
r ot
ei
ni
nm
y
el
oi d l
e uk
em i
a c el l
s r el
at
i
v et
ot
h
o s ew i
th
t
h
eA
al l
el
e(
R
ey
n ol d
s et
al,
19 9 7
)
.R
a r el
y
i
sit t
h
e c a s ew h
e r et
h
e c a u s al f
a ct
o r of b
r e a st
c a n c e r c an
b
e at t
ri b
ut
ed
t
o av a r
i
at
i
o ni
n a si
ng
l
eg
e n e.I
nm
o st
c a s e s,t
um
o rp
r og
r e s si
o ni
s af f
e ct
ed b
y
v a ri
at
i
o n s a nd
t
r a n sf
e r a s e c ata
l
y
z e st
h
e r e a ct
io n
b
et
w
e e ng
l
uta
t
h i
o n e a nd
v a ri
o u s e nd
og
e n o u s a nd
e x o
g
e n o u s ele c
tr o
p h i l i
c s ub
st
r ate s
(
M
i l l
e r et
al
,2 0 0
3
)
.T
h
ep
r o c e s s of
G S S T l
c at
al
y
z ed
g l
uta
t
h io n e c o n
j
ug
at
i
o nw i
t
h
a n e nd
og
e n o u s o r e x og
e n o u s c om
p
o u nd m
ay
r e s ul
t
i
nt
h
ef
o rm
at
i
o n of
am
o r eh y d
r op h i l i
c, n o n -t
o xi
c c o n
j
ug
at
et
h
at
i
s e a si
l
y
e x c r et
ed f
r om
t
h
eb
od
y
(
K
et
t
e r e r1
9 8 8
)
.A h
om
ol
og
o u s r e c om b i
n at
i
o n of
r ep
e at
sw it
h i
nt
h
eG S
T
T
l g
e n ec r e a
te s a
d
el
et
io n
c o nt
ai
nin
g
th
e e nt
i
r eG ST
T l
g
e n e, r e su
l
t
in
g
i
n
a nu
l l
p
h
en
ot
y p
e(
F i g
u r e3
) (
P
a ri,
2 0 0
5
)
A
p
r e vio u s s
t
ud
y
h
a s sh
ow
nt
h
at
a n ul l G ST T l
g
e n ot y
p
ei
s a s so
ci
ate
d
w
i
t
h
a ni
n c r e a s ed
ri
sk
of
c ol
o r e ct
al
c a n c e r(
A
t
e s et
al
,2
0 0 5
)
A g
r o up
of
e n vi
r o nm
e nt
al
c om
p
o u nd
st
h
at
h
a v eg
e n e r at
ed m
u ch
c o nt
r o v e r sy
o v e rt
h
ei
r a s s o ci
at
i
o nw i
t
h b
r e a st
c a n c e r a r e o rg
a n o ch lo r
i
n e s(
I
s c a n et
al,
2 0
0 2
)
.O
rg
a n o ch l
o ri
n e s c o n si
st
of
al
a rg
eg
r o up
of l i
p
op
h i l i
c c om
p
o u nd
st
h
at t
e nd
t
ob i
o a c c um
ul
at
ed
u et
oth
ei
r ab i l i
t
y
t
o r e si d
ein
ad i
p
o s et
is s u e
M
e a s u r ab l
el
e v el
s of
p
ol
y
ch l
o rin a
t
ed b i
p
h
e ny
l
s, ap
a rt
i
c ul
a rt
y p
e of
o rg
a n o ch l
o ri
n e s,w
e r ed
et
e ct
ed i
n ad i p
o s et
is s u e
of
t
h
eb
r e a st
(W
a s s e rm
a rm
et
al
,1
9 7 6
)
.Ce r
t
ain
o rg
a n o ch l
o ri
n e sh
a v eb
e e nl
i
nk
ed
a s c a u s a
t
i
v e ag
e nt
si
nb
r e a st
c a n c e r et
io
l
og y
b
e c a u s e of
t
h
ei
r x e n o e st
r og
e ni
cp
r op
e rt
i
e s(
Pa
y
n e et
al
,2
0 0
1
)
.E
st
r og
e n,
w h
eth
e rf
r om
e nd
og
e n o u s o r e x og
e n o u s s o u r c e s,p
la
y
s a ni m
p
o rt
a nt
p
at
h
op
h
y
si
ol
og
ic a
l
r ol
ei
nth
ed
e v el
op m
e nt
of b
r e a st
c a n c e rE
st
r og
e n a nd
o n eo
f i
t
sm
et
ab
ol i
t
e s
17
(
3
-e s
t
ra
d i
ol
a
r et
h
o ugh
t t
ob
e o n e of
t
h
em
ain
ri
sk f
a ct
o r sf
o
rb
r e a st
c a n c e r
b
y
i
n c r e a si
ng
c el l
p
r ol i f
e r at
i
o n(
T
o ni
olo
et
al,
19 9 5
)
T
h
e o ut
c om
e of
a ni
n c r e a s ei
n c el l
p
r ol i f
e r at
i
o ni
st
h
ep
ot
e nt
i
al
t
op
e rm
a n e nt
l
y
fi
xm
uta
t
i
o n si
ng
e n e s r e sp
o n si b l
ef
o rr e
g
ul
at
i
ng
t
um
o rf
o rm
at
i
o n .E
st
r og
e n e xp
o s u r ed
efi
n ed b
y
th
e o n s et
of m
e n op
a u s ei
st
o e st
r og
e n , c om
p
a r ed
to
t
h
o s ew h
oh
ad
e a rl
y
m
e n op
a u s e(M
i l l
e r19
9 6
)
.T
h
e ri
sk
of
b
r e a st
c a n c e ri
n ol d
e rw
om
e nt
h
e r ef
o r em
ay
b
ep
a rt
l
y
d
u et
ot
h
ein c r e a s e
d l
e v el
s of
e s
t
r og
e n,b
a s ed
o nm
e n op
a u s al
sta
t
u s a nd
e xp
o s u r eto
x e n o e st
r og
e n si
nth
eo r
g
a n o ch l
o ri
n ef
am i l
y
.W
h i l
et
h
e r ela
t
io n s
h i
p
b
etw
e e n e st
r og
e na
nd b
r e a st
c a n c e ri
sw
el l d
o c um
e nte
d
p
r e vio u s s
t
ud i
e s of
th
eM
P O
(
-4 6 3
)
p
ol
y
m
o rp
h i
sm h
a v e sh
ow
n c o nf l i
ct
i
ng
r e s ult
s.I
ndi
vi d
u al
sw i
t
h
t
h
e v a ri
a nt
A
al l
ele
g
e n ot
y p
eh
a v e ad
e c r e a s ed
ris
k f
o rd
e v el
op
i
ng
l
u ng
c a n c e r
(
Sc
h
ab
at
h
et
al
,2 0 0
0
,K
a nt
a r ci
et
al
,2 0 0 2
)
.O
th
e r st
ud ie s
h
a v e sh
ow
nt
h
at t
h
e r ei
sn o a s s o c
i
at
i
o nb
et
w
e e nt
h
eM
P
O
(
-4 6 3
)
A
al l
el
e v a ri
a nt
a nd
t
h
ep
r og
r e s si
o n of l
u ng
c a n c e r
(
X
u et
al
,2 0 0
2
,M
is r a e
t
al,
2
0 0
1
)
.A
n um b
e r of
st
ud i
e sh
a v e ad d it
i
o n al l
y
l i
nk
ed
t
h
e-4 6 3
M
P O
SN
P
t
ot
h
e ri
sk
a nd
p
r og
r e s si
o n of
v a rio u s
f
o rm
s of
c a n c e r.A
n ep
i d
em i
ol
og
i
c al
c a s e-c o n
t
r ol
st
ud
y
c o nd
u ct
ed
o n
w
om
e nin
L
o ng I
sl
a nd
sh
ow
ed
ad
e c r e a s ed
ri
sk in
b
r e a st
c a n c e rf
o rw
om
e nw h
op
o s s e s s ed
at
le a s
t
o n eA
al l
el
e(
A h
n et
al
,2 0 0
4
)
.A
n ot
h
e r stu
d
y
l
o ok
i
ng
at t
h
e -4
6 3
M
P O
s
i
ng
le n u c
l
e ot
i d
ep
ol
y
m
o rp h i
sm f
o u nd
t
h
at
w
om
e nw h
ow
e r eh
om
o zy
g
o u sf
o rt
h
eG
a
l l
el
eh
ad
ab
et te r
s u r vi
v al
r at
eo
f b
r e a st
c a n c e r af
t
e rtr e a
tm
e nt
(
A m b
r o s o n e et
al,
2 0 0 5
)
.C
a s c o rd i
et
al
c o nd
u cte
d
a c a s e-c o ntr o
l
st
ud
y
l
o ok in
g
at t
h
e ef f
e ct
s of
t
h
eM
PO
-4
6 3 SN
P
o n c a n c e r o
f
t
h
e a e r od i
g
e sti
v et
r a ct
(
2
0
0 0
)
.T
h
ey
f
o u nd
t
h
at
t
h
e-
4
6 3^
v a ri
a nt p
l
ay
ed
ap
r ote c
t
i
v e r ol
ein
t
h
e eti
ol
og y
of l
un
g
a nd l
a ry
n x c a n c e r.T
h
ep
u rp
o s e of
t
h
e c u r r e nt
st
ud y i
st
oi
n v e sti
g
at
et
h
e ef f
e ct
s of
t
h
eG
—
>A
sin
g l
en u c
le o
ti d
ep
ol
y
m
o rp
h i
sm in
t
h
eM
P O
(
-4 6 3
t
h
e o rg
a n o ch l
o rin e s
h
e x a ch
l
o r ob
e n z e n e a nd
t
r a n s-n o -n a c
h
l
o r.M
YE L
O
P E
R O
X
I
D A SE
T h
em
y
el
op
e r o xi d
a s e e n zy
m
eis c r e a
t
ed f
r om
a si
ng l
eg
e n el
o c at
ed i
nth
elo n
g
a r
m
of
ch
r om
o s om
e1 7
i
n s eg
m
e nt
q 1 2
-2 4
(
K l
eb
a n of f
,
2 0 0 5
)
T h
eg
e n ei
s ap p
r o xi
m
at
el y
1 1 k b i
n siz e
a nd
c o nt
ai
n s1 1 i
nt
r o nic r e
g
i
o n s a nd
1
2
e x o ni
c r eg
i
o n s(
K l
eb
a n of f
,2
0 0
5
)
.M
P
O is a c a
t
i
o ni
cg
l
y
c o sy
l
ate
d
p
r ot
ei
n c o n si
st
in
g
of
t
w
oi d
e nt
i
c al d
i
m
e r sl i
nk
ed b
y
ad i
s ul f
id
eb
ri d
g
e(
A
r nh
ol d
,2 0 04
)
.W
i
th i
nth
eM
P O
st
r u ct
u r e r e si d
eb i
nd in
g
sit
e sf
o rv a r
io u s
h
al i d
e s(
A
r nh
ol d
,2
0 0 4
)
T h
ein
i
t
ia
l
t
r a n sla
t
io n
p
r od
u ct
of
t
h
em
y
elo
p
e r o xi d
a s eg
e n ei
st
h
ei
n a ct
iv e
ap
op
r ot
ein
(
Jo
h
n
s o n et
al
,1
9 9 1
)
.W
i
th i
nt
h
e e nd
op
l
a sm ic r e
t
i
c ul
um
,t
h
eM
P O
ap
op
r ot
ei
n u nd
e rg
o e sin s e r
t
i
o nw i
t
h
ah
em
eg
r o up
t
of
o rm
th
e e n zy m
at
i
c al l y
a c
t
i
v ef
o rm
(
N
a u s e ef
e/
^a
/
,19 9
2
)
.I
ni
t
s n at
iv e
c o nfi
rm
at
i
o n ,M
P
O i
si
nt
h
ef
e r ri
c st
at
e(
F
e ^^^)
.A ft
e r r e a cti
ng
w
i
th
p
r od
u ct
sf
r om
t
h
e r e sp
i
r at
o ry
b
u rs t
of p h
ag
o cy
te s
M
P O
m
ay
f
o rm
d i f f
e r e nt
a ct
iv a
t
ed
c o
m
p
l
e x e s(
K
l
eb
a n of f
,2 0
0
5
)
.T
h
e s e c om
p
le x e s a r e
l
ab
el
ed
c om
p
o u nd
sI
,I I
, a nd
I I I
r e s
p
e ct
iv e
l
y
C
om
p
o u nd 1 i
sg
e ne
r ated fr o
m
t
h
e r e a ct
i
o n of
t
h
e n at
i
v eM
P O
e n zy
m
ew i
t
h h
y
d
r og
e np
e r o xi d
e, a nd i
n vo
l
v e s o xi d
at
i
on
of
th
eir o n
to
af
e r ry
l
st
ate
(
F
e4
+
)
a sw
el
l
a s
t
h
e ad d
it
i
o n of
a c a rb
o ny l g
r o up
.C
om
p
o u nd
I I
i
n v olv e s
th
ef
o rm
at
i
o n of
a n alc o
h
ol
g
r o up d
u et
oth
e r edu c
t
io n
of
t
h
e c a rb
o ny
l
g
r o up i
n c om p
o
u nd I
.T
h i
sp
r o c e s s o c c u r sin
t
h
ep
r e s e n c e of
e x c e s sh y d
r og
e np
e r o xi d
e(
K l
eb
a n of f
,2
0 0 5
)
.I
nt
h
ep
r e s e n c e of
r ed
u cin
g
a
g
e nt
s a nd /
o r s up
e r o xi d
e a ni
o n s c om p
o u nd
I I
m
ay
b
e c o n v e rt
ed b
a ck
t
ot
h
e n ati
v ef
o rm
o
f
M
P O S
up
e r o xi d
e a ni
o n s c a n al
s o r ea
ct
w i
t
h
t
h
e n at
iv
e
f
o rm
of
M
PO
t
og
e n e r at
ec o
m
p
o u nd
I I I
(
K l
eb
a n of f
,2 0 0 5
)
.M
P
O
'o
f
a v ari
et
y
of
c om
p
o u nd
si
n cl
ud i
ng
:t
y
r o si
n e,t
ry p
t
op
h
a n , s ul
f h
y
d
ry
l
s,p
h
e n ol
a nd i
nd
ol
ed
e ri
v at
i
v e s, ni
t
ri
t
e,h
y
d
r og
e np
e r o xi d
e, a nd
x e n ob i
ot
i
c s(
A
m
h
ol d
,2 0
0 4
)
.C
om
p
o u nd I I I
a
p
p
e a r st
ob
e a s s o ci
at
ed w i
t
h
t
h
eh
y
d
r o xy
l
at
i
o n of
a r om
at
i
c s ub
st
r at
e s(
A
r nh
ol d
,2 0 0
4
)
F
i
g
u r e4
sh
ow
st
h
em
e ch
a ni
sm
of
t
h
ef
o rm
at
i
o n of
t
h
eM
P
O
a ct
i
v at
ed
c om
p l
e x e sA
s n ot
ed p
r e vi
o u sl y
,M
P O
a ct
s a s ab
ac
te r
i
ci d
al
ag
e nt
(
K l
eb
a n of f
,2 0 0
5
)
.T h
eh
y
d
r og
e np
e r o xi d
e n e ed
ed f
o rt
h
eM
PO
-m
e
d i
at
ed
a nt
i m i
c
r ob i
al
a ct
i
o nm
ay
c om
ef
r om
av a r
i
et
y
of
s o u r c e s,i
n cl
ud
i
ng
t
h
e c o n v e r si
o n of
s up
e r o xi d
e a ni
o n sb
y
t
h
e e n zy
m
em
a ng
a n e s e s up
e r o xi d
ed i
sm
ut
a s e(
K l
eb
a n of f
,2
0 0 5
)
.T
h
ep
ri m
a ry
a nt
i m i
c r ob i
al
m
e ch
a ni
sm
of
M
P
O i
sb
el
i
e v ed
t
o o c c u rt
h
r o ug
h
t
h
eg
e n e r at
i
o n of
t
h
ep
ot
e nt
o xi d i
zi
ng
a
g
e nt
h y p
o ch l
o r o u s a ci d
(
H O C l
)
,w h i
ch
e s s e nt
i
al l
y
a ct
s a s af
o rm
of b l
e a ch
.T h
ee n z
y
m
at
i
c a ct
i
vi
t
y
of
M
P O i
n c om b i
n at
i
o nw i
t
h
t
h
e r e a ct
i
o n of h
y
d
r og
e np
e r o xi d
e s e r v e sa s
a
s o u r c ef
o r e nd
og
e n o u sp
r od
u ct
i
o n of
r e a ct
i
v e o xy g
e n sp
e ci
e s(
R
O
S
)
A
ft
e rH O C
I i
sg
e n e r at
ed
,i
t
h
a st
h
e ab i l i
t
y
t
o r e a ct
w i
t
h
ot
h
e rb i
ol
og
i
c al m
ol
e c ul
e st
op
r od
u
c e s e c o nd
a ry
o x
i d
at
i
o n ag
e nt
s(
K l
eb
a n of f
,2
0 0
5
)
In
ad d i
t
i
o n ,M
P
O
a nd h
y
d
r og
e np
e r o xi d
em
ay w
o rk
t
og
et
h
e rt
o o xi d i
z et y
r o si
n ed i
r ec t
l
y t
of
o rm
at
y
r o sy
l
r ad i
c al w h i
ch i
sl
et
h
al
t
om i
c r ob
e sd
u et
oi
t
s ab i l i
t y t
of
o rm
c ro
s s-l i
nk
sw h i
ch g
e n e r at
ef
r e e a nd p
r ot
ei
n-d i
t
y
r o si
n el i
nk
ag
e s(
H
ei
n e ck
e e^
a/
,1 9
9 3
)
.R
e a ct
i
v e o xy g
e n sp
e ci
e s, s u ch
a st
h
o s eg
e n e r at
ed f
r om
M
P O
-
m
ed i
at
ed
r e a ct
i
o n s ,c a n c a u s e o x
i d
at
i
v ed
am
ag
et
oD N A
a nd
ot
h
e rm
a c r om
ol
e c ul
e s r e s ul
t
i
ng i
ng
e n et
i
ca
l
t
e r at
i
o n s(
F i
eg
et
al
,1
9 9
4
)
T h
e r ei
si
n c r e a si
ng
e vi d
e n c ef
r om h
um
a n st
ud i
e st
h
at
o x