A
B
ST
R A C
T
G A
Y
A T R I A N K E
M
:U
si
ng
a sy
st
em
sb i
ol
ogy
ap p
r o a ch
t
oi
nf
o rm
a n u nd
e rst
a nd i
ng
o
f
g
en
e-ch
em i
ca
l
r el
at
i
o
n sh i
p
s a s s o ci
at
ed w i
t
h A D H D
(
U
nd
e rt
h
ed i
r e ct
i
o n of D
r.R
eb
e c c a.C
.F
ry
)
A
t t
e nti
o nD
ef
i ci
t
H
y p
e r a ct
i
vi
t y
D i
s o rd
e r(
A D H D
)
i
s a c om
p
l
e x n e u r op
sy
ch i
a
t
ri
cd i
s o rd
e rc u r r e n
t
l
y
i m
p
a ct
i
ng
th
el i
v e s of
m
o r eth
a n5 m i l l i
o n ch i l d
r e ni
nth
eU
.S
.T
h
ep
at
h
op
h
y
si
ol
og
i
c al m
e ch
a ni
sm
s of A
D
H
D
a nd i
t
sl i
nk
st
o e n vi
r o nm
e nt
al
ch
em i
c al
s a r el
a rg
el
y
u nk
n
ow
n
.I
n c o nt
r a ry
t
ot
r ad i
t
io
na
l
r ed
u ct
i
o ni
st
t
h
e o ry
,w h
e r eg
e n e s a nd
e n v
i
r o nm
e nt
al f
a ct
o r s a re
t
e a s ed
ap
a rt,
w
e em p l
oy
ed m
ult
i p l
e sy
st
em
sl
e v el
ap
p
r o a ch
t
ou n
d
e r st
an
d
g
e n e-g
e n ei
nt
e r a ct
i
o n s a nd
g
e n e-e n vi
r o nm
e nt
al
i
nt
e r a ct
i
o n s, an
d
th
ei
rc o n
t
ri b
ut
i
on t
oA D
H D
o ut
c om
e.S
y
st
em
sa
n al
y
s e s of
ch
em i
c al
-g
e n ei
nt
e r a ct
i
o n si d
e
nti f
i ed
d
op
am
i
n eb
ut
al
s o n o n-d
op
am i
n e r el
at
ed
p
ath w
ay
si
n cl
ud i
ng
c o rt
i
c ot
r op h i
nh
o rm
o n e r el
e a si
ng
si
g
n al i
ng
p
at
h w
ay
s, cA
M
P m
ed i
at
ed
si
g
n al i
ng
,g
l
u c o c o rt
i
c oi d
si
g
n al i
ng
, a nd
ap
op t
o si
sp
ath w
ay
st
ob
e a s s o ci
at
ed w i
t
h A D H D
.T h
ep
r e s e nt
st
u
d y
p
r o vi d
ed i
n si gh
t
si
nt
o u nd
e r st
an
d i
ng
of
t
h
e
c om b i
n ed
c o nt
ri b
ut
i
o
n of
g
e n e s a nd
ch
em i
c
al
s, a nd f
a ci l i
t
at
ed
g
e n e r at
i
o n of
t
e st
ab l
eh
y
p
oth
e si
s,w h i
ch h
a v eg
r e at
p
ot
e nt
i
al
t
oh
el
p
d
e v el
op
m
o r e ef f
e ct
i
v et
r e at
m
e nt
s a nd
p
r e v e nti
o nm
et
h
od
sf
o r r ed
u ci
ng
A C K N O
W
L E D G E
M
E
N
T
S
I w
o ul d l i k
et
ot
ak
et
h is o
p p
o rt
un
it
y t
oth
a nk
m
y
ad
vi
s o rD
r.R
eb
e c c aF
ry
f
o rh
e r c o n st
a nt
s u
p p
o rt
an
d
g
ui d
a n c e al l
t
h
r ou
g
h m
y
M
a st
e r sp
r og
r am
.W
it
h
o ut
y
o u rh
el
p
a nd f
e edb
a ck
.
t
h is r e
p
o rt
w
ou
l d
n ot
h
a v eb
e e np
o s si b le
.I
w
o ul d l i k
et
ot
h
an
k m
y
c om
m it t
e em
em b
e r sD
r.D
r.L
o ui
s eB
al l
a nd D
r.L
e e n aN
y
l
a nd
e r-F
r e n c
h f
o rth
ei
ri
n si
g
h
t
f
ul f
e ed b
a ck
,w h i
ch h
el
p
ed m
eim m
e ns
el y i
ni
n v e st
i g
at
i
ng t
h i
s s ub
j
e ct
a nd m
ak i
ng
th i
s r ep
o rt
.I w
o ul d l i k
et
ot
h
a nk Ju
l i
aR
ag
e rf
o rg
ui d i
ng
m
e al l
t
hr o u
g
h
m
a n u s c rip
t p
r ep
a r ati
o nw i
t
h
c r
it
i
c al
a n al
y
si
s.A d d i
t
i
o n al l
y
,
I
w
o ul d l i k
et
ot
h
a nk
al l m
y
la
b
o r at
o ry
m
em
b
e r s a nd
fr i
e nd
s at
U
N C w h
om
ad
em
y
j
o u r n ey
v e ry
e nj
oy
ab l
e, e sp
e ci
al l
y L
is a
Sm
e e st
e r,B
h
a v e sh
A h i
r,D
an
ie
l
R
oj
a s,A l i
s o nS
a nd
e rs
,K
at
hr
y
nA
.B
ai l
ey
.I
c a nn
ot
f
o rg
et
i
n sp
i
rin
g
d i
s c u s si
o n sI h
ad w it
h K
at
h l
e e nT
ed f
o rd
,H
a ri P
y
l
a,Sw
at
i V
a r ah
ab h
atl
a,P
r ad
e ep
aV
e n n am
a nd K
en
d
aF
r e em
a n.I w
o ul d
n ot
h
a v eb
e e n ab l
et
o r e ac
h
th i
s st
ag
e of m y l i f
ew i
th
o ut
m
y
f
am i l
y
'
s e v e r-
la s
t
in
g
s u
p p
o rt
a nd
e n c o u r ag
em
e nt
, e sp
e ci
al l
y
m
y
h
u sb
a nd
,R
aj
a r am
B
h
ag
a v at
h
ul
a a nd m
y
p
a r e nt
s.Y
ou
h
a v e al w
ay
sg i
v e nm
ea
h
a nd
to
h
ol d d
u ri
ng d i f fi
c ul
t t
i m
es.
T h
a nk
y
o uf
o rb
el i
e vin
g
m
e e v e nw h
e nI h i
t
r o ck b
ot t
om
.T
A
B L E
O
F
C O N
T E N T S
L
I
S
T
O F T A
B L E
S
vL
I S T O
F
F
I
G U R E S
vi
L
I
S T O F S Y
M
B
O
L
S
vi i
C h
ap t
e rL IN
T R
O
D
U C
T I
O N
II
.M
A T E R I A L S A N D
M
E T H O D S
Id
e nt
i f
i c at
i
o n of g
e n e s and
ch
em i
c al i
nt
e r a ct
i
o n sa s s o c
i
at
ed
v sdth A D H D
Id
e nt
i f
i c at
i
o
n of b i
ol
og
i
c al
p
at
h w
ay
s a s s o ci
at
e
d
w i
th A D H D
m
.R E
SU
L T
S
6
Id
e nt
i fi
c at
i
o
n of g
e n e si
nte r a c
t
i
ng w i
t
h
c
h
em i
c al
sa s
s oc
i
at
ed w it
h
A D
H D
6
I
nt
eg
r at
i
ng g
e n e-ch
em i
c al
c o n
t
ri b
u
t
i
o
nt
oA D H
D
IV
.D I SC U S SI O N
1 1
V
.C O N C L U SI O N
15
A
P
P E
N D I C E S
16
L I
S
T
O
F T
A
B L E
S
T
ab
l
el
A
.T
op
5
c a n o ni
c al
p
at
h w
ay
s a nd
t
h
ei
r c o r r e sp
o nd i
ng /
(-v a
l
u e s of
A D
H D
-a s s o ci
at
ed
g
e n e sf
r om
I P
A
a n al
y
si
s9
I B
.T
op
5
C
an
o ni
c al p
at
h w
ay
s a nd
t
h
ei
r c o r r e sp
o nd i
ng /
?-v al
u e s of
A D H D
-a s s o c
i
at
ed
g
e n es
f
r om D A V I D
an
al
y
si
sL I
S
T
O
F
F
I
G U R
E
S
F
i
g
u r e1
.M
o st
si g
ni f
i c a nt
C h
em
i
c al
s-
G
e n e s-A D
H
D I
nt
e r a ct
om
ei d
e nt
i f
i ed b
y
n et
w
o rk
a n al
y
si
s of A
D
H D
-a s s o ci
at
ed
g
e n e s(
r ed
)
a n
d
n um b
e r si
nd i
c at
et
h
e n um b
e r of
ch
em i
c al
si
nt
e r a ct
i
ng
w i
t
h
e a ch
g
e n e.B:B isp he n ol
L I
S
T
O
F
S Y
M
B
O
L
S
A D
H
D
A
t
t
en
t
i
o nD
ef
i ci
t H y p
e r a ct
i
vi
t y
D i
s o rd
e rA
D
R
A I
B
A d
r e n o c ep
t
o r al ph
aI B
A D
R
A 2 C
A d
r e n o c ep
t
o r al
p
h
a2 C
A D
R B
l
A d
r e n o c ep
t
o rb
et
a1
C A C
N
A I C
C
al
ci
um
ch
a n n el
, v ol
t
ag
e -d
e
p
e nd
e nt
,L
t
y p
e, al
p
h
aI
C
s ub
u ni
t
C A C N B 2
C
al
ci
um
ch
a n n el
, v ol
t
ag
e -d
e
p
e nd
e nt
,b
et
a2
s ub
u ni
t
C N R l
C
a
n n ab i
n oi d
r e c ep t
o r1
C O
M
T
C
at
e ch
ol
-0
-m
e
t
h
y
l
t
r an
sf
e r a s eC
H
R
M
l
C h
ol i
n e rg i
c r e c ep
t
o r,m
u s ca
ri
ni
c
1
C T
D
C
om
p
a r at
i
v eT
o xi
c og
e n om i
c sD
at
ab
a s eD
A V
I
D
D
at
ab
a s ef
o rA
n n ot
at
i
o n ,V
i
s u al i
z at
i
o n, a nd I
nt
eg
r ate
d D i
s c o v e ry
D R D l
D
op
am
i
n e r e c ep t
o rD l
D R D 3
D
op
am i
n e r e c ep t
o rD 3
D R D
4
D
op
am i
n e r e c ep
t
o rD 4
D R D
5
D
op
am i
n e r e c ep
t
o rD 5
E
D N
R A
E
nd
ot
h
el i
n r e c ep
t
o rt y p
eA
E SR l
E
st
r og
e n r e c ep t
o r1
F G D I
F Y V E
,R h
oG E F
a nd P H d
om
ai
n c o nt
ai
ni
ng 1
G P E R
G p
r ot
ei
n-c o up l
ed
e st
r og
e n r e c ep
t
o r1
G R
M
l
G l
ut
am
at
e r e c ep t
o r,m
et
ab
ot
r op
i
c1
G
R
M
5
G l
ut
am
at
e r e c ep
t
o r,m
et
a
b
ot
r op
i
c5
G R
M
7
G l
ut
am
at
e r e c ep
t
o r,m
et
a
b
ot
ro
p i
c7
H
T
R
6
5
-h
y
d
r o xy
t
ry p t
am i
n e(
s e r ot
o ni
n)
r e c ep t
o r6
,G p
r ot
ei
n -c o up
l
ed
H
T
R
I
B
5
-h
y
d
r o xy
t
ry p
t
am i
n e(
s e r ot
o ni
n)
r e c ep
t
o rI B
,G
p
r ot
ei
n -c o up
l
ed
H
T R 2 A
5
-h
y
d
r ox
y
t
ry p
t
am i
n e(
s e r ot
o ni
n
)
r e c ep
t
o r2
A
,G
p
r ot
ei
n
-c o
u
p
l
ed
H
T R
5
A
5
-h y d
r o xy
t
ry
p
t
am i
n e(
s e r ot
o ni
n)
r e c ep t
o r5A
,G p
r ot
ei
n-c o u
p
l
ed
H
T T
H
u nt
i
ng t
o nI PA
I
ng
e n ui
t
y Sy
st
em
s
P
at
h w
a
y A
n al y
si
sK E G G
K y
ot
oE
n cy
c
l
op
e
d i
a
of G
e n e
s an
d G
e
no
m
e s
M
D
M
A
N
-M
et
h
y
l
-3
,4
-
m
et
h
y
l
e n ed i
o xy
am
p
h
et
am i
n eN
P Y
N
e u r op
ep
t
i d
eY
O P
R
D l
O p i
oi d
r e c ep
t
o r,d
el
t
a1
O P
R
K l
O p i
oi d
r e c ep
t
o r,k
ap
p
a1
P TP R D
P
r ot
ei
nt
y
r o si
n
ep h
o sp h
at
a s e, r e c ep
t
o rt
y p
e,D
SL C 6
A
3
S
ol
ut
e c a r ri
e rf
am i l
y
6
(
d
op
am i
n et
r a n sp
o rt
e r)
,m
em b
e r3
ST S
S
t
e r oi d
s ul f
at
a s e(
m i
c r o s om
al
)
,i
s o zy
m
eS
T
A
A R l
T
r a c e am i
n e a s s o ci
at
ed
r e c ep t
o r1
T A
C
R l
T
a ch
y
k i
ni
n r e c ep t
o r1
T R I
M
2
5
T
ri
p
a rt
i
t
em
ot
i f
c o nt
ai
ni
ng 2
5
I
N
T
R O D U C T
I
O N
A
t
te
n t
i
o nD
efi
ci
t
H
y p
e r a ct
i
vi
t
y D
i
s o rd
e r(
A D H D
)
i
s a c om
p
l
ex n
eu
r op
sy
ch i
at
ri
cd i
s o rd
e rw h
e r ei
nd i
vi d
u al
s s uf f
e rf
r om
p
r ob l
em
s of i
n at te n
t
i
o n,h
y p
e r a ct
i
vi
t y
a nd i m
p
u
l
si
vi
t y
.I
t
i
sc u r r e n
t
l
y
t
h
em
o st
-p
r e v al
e nt
ch i l d h
o od
n e u r od
e v el
op m
e nt
al d i
s o rd
e r a nd i
t
s r at
e of
c
l i
ni
c al d i
ag
n o s e s co
nt
i
n u e st
o ri
s e(
R
ow l
a nd
et
al
.2 0 02
)
.R
e c e nt
l
y
,
t
h
e
p
e r c e nt
ag
e of
c
h i l d
r e nb
et
w
e e n4
-17
y
e a r s of
ag
ew i
t
h
A
D H
D
h
a si
n c r e a s ed f
r om
7
.8
%
t
o9
.5
%
,
r e
p
r e s e nt
i
ng
a ni
n c r e a s e of
2 1
.8
%
f
r om
2
0 0 3
t
o2
0 0
7
(
C
e nt
e r sf
o rD
i
s e a s e a nd
P
r e v e nt
i
on
2
0 10
)
.T
h
e st
at
e of N
o rt
h C
a r ol i
n ah
a st
h
eh i
g
h
e st
r at
e of A D
H
D
p
r e v al
e n c ew i
t
h i
nt
h
eU
.S
.,
w i
t
h 1
5
.6
%
of
ch i l d
r e n r ep
o rt
ed
t
ob
ed i
ag
n o s ed w i
t
h A
D
H
D
(
C
e nt
e r sf
o rD
i
s e a s ea n
d P
r e v e nt
i
o n2 0 10
)
.F
u
rt
h
e r,t
h
ew
o
rl dw i d
e
p
r e v al
e n c e of A D H D i
s a r o u nd 5
.2 9
%
(
P
o
l
a n c zy
k
et
al
.2 0 0 7
)
.A D H
D
i
s cl
a s si fi
ed i
nt
ot
h
r e es
ub
t
y p
e s, n am
el
y
(
i
)
p
r ed
om i
n an t
l
y
i
n at
te n
t
i
v e,(
i i
)
p
re
d
om i
n a nt
l
y
h
y
p
e r a ct
i
v e/i m
p
ul
si
v e a nd
(
i i i
)
c om b i
n ed
s ub
t
y p
e(
A
s s o ci
at
i
o n2
0 0 0
)
.I t
i
sw
el l
e s
t
ab l i
s
h
ed
t
h
at
A D H D i
s am
aj
or
p
ub l i
ch
e al
t
h
co
n c e r nw i
t
h
e xt
e n si
v eh
a rd
sh i
p
f
o rc
h i l d
r e n a nd f
am i l i
e s c o nt
ri b
ut
i
ng
t
os
e ri
o u s n eg
at
i
v el
o ng
t
e rm
o ut
c om
e
s a si
t
p
e r si
st
si
nt
o ad
ol
e s c e n c e a nd
ad
ul
t
h
o od
.T h
u s,
A D H D
i m p
o
s e s su
b
s
t
an
t
i
al
b
u rd
e n o nt
h
ee c
o
n om i
c, e
d
u c at
i
o n a nd h
e al
t
h
c a r e sy
st
em
si
nt
h
e n at
i
o n .A D H D h
a s a s ub
st
a nt
i
al h
e ri
t
a
b i l i
t y
w i
t
h
e st
i
m
at
e s r a ng i
ng
b
et
w
e e n6 0
t
o8 0
%
(
F
a
r a o n e19 9 8
)
.M
a ny
r e s e a r ch
st
ud i
e sh
a v ef
o c u s ed
o ni d
e nt
i f
y
i
ng
c an
d i d
at
eg
e n e ri
sk
f
a ct
o r sb
a se
d
o n ap
ri
o ri t
h
e o ry t
h
at
n e u r ot
r a n sm i
t t
e r r el
at
ed
p
at
h w
ay
s
,f
o r e x am
p
l
ed
op
am i
n e,p l
ay
c ri
t
i
c al
r ol
ei
nA
D H D
(
T h
ap
a r et
al
.2 0 0
5
)
.B
e c a u s et
h
ei d
e nt
i fi
ed
c a n
d i d
at
eg
e n e s c o ul d
n ot
e xp
l
ai
nm
o r et
h
a n1
%
p
h
e n ot y p
i
c v a ri
at
i
o n a s s o ci
at
ed w i
t
h
A D H D
,w
e a r e st
i l l f
a rf
r om
fi
nd i
ng
b i
om
a rk
e r st
h
at
c a nb
e u s ed i
n cl i
ni
c al d i
ag
n o si
s of
A D H D
(
K
un
t
s
i
et
a
l
.2 0 0 6
)
.F
u rt
h
e r,m
o st
of
t
h
ep
r op
o s ed g
e n et
i
c a s s o ci
at
i
o n sh
a ve
b
e e np
oo
rl y
r ep l i
c
at
ed
.T h
es
ei
n
c o n si
ste n
t
fi
nd i
ng
s
m
ay b
e at t
ri b
ut
ab l
e
t
o v a ri
o u s c a u s es s
u ch
a s s
m
al l
eff
e ct
of
e a ch
s u s c ep t
i b i l i
t
y g
e n e,g
e n et
i
ch
et
e r og
e n ei
t
y
, a nd
sm
al l
s am
p
l
e si
z eo
f
g
e n et
i
c st
ud i
e s.T
ak
e nt
og
et
h
e r,
t
h i
sh i
g
h l i
g
h
t
st
h
ep
ol
y
g
e ni
c c o nt
ri b
ut
i
o nw i
t
h
h
et
e r og
e n e o u s ef f
e ct
s,l i k
el
y
r ol
e of g
e n e-g
e n e a nd
g
e n eV
a ri
o u s e n vi
r o nm
e nt
al f
a ct
o rs
a r e s u sp
e ct
ed
,
w i
t
h
v a ry
i
ng
st
r e ng
t
h
of
e vi d
e n c e,a s
p
o
t
e nt
i
al
c o nt
ri b
ut
o r st
ot
h
eA D H D
p h
e n ot
y p
e.T h
e s ei
n cl
ud
e :p
r e n at
al
al
c oh
ol
e x
p
o s u r e,p
r e n at
al
ni
c ot
i
n e e xp
o s u r e,p
r e-o r
p
o
st
-n at
al l
e ad
ex
p
o s u r e,p
ol y
ch l
o ri
n at
ed
b i p h
e ny
l
s e xp
o s u r e,h
e x a ch l
o r ob
e n z e n e e xp
o s u r e,
gl
u c o c o rt
i
c oi d
s,m
at
e r n al
st
r e s s,p
o o rd i
et
d
u ri
ng p
r eg
n a n cy
, a nd
p
r eg
n a n cy
r el
at
ed
c om
p l i
c at
i
o n s(
B
a n e rj
e e et
al
.2
0 0
7
)
.S
t
i
l l
,
t
h
e u nd
e rl y i
ng m
e ch
an
i
sm
s
a nd b i
ol
og i
c al p
at
h w
ay
st
h
at
a r ei
n vo
l
v ed
i
nA D H D
s u s c e
p t
i b i l i
t y
an
d p
r og
re
s si
o n a r el
a rg
el
y
u nk
n ow
n.I
nt
h
ep
r e s e nt
st
ud
y
,w
e em
p
l
oy
ed m
ul
t
i p l
e sy
st
em
sl
e v el
an
al
y
s e s of
g
e n e-e n v
i
r o nm
e nt
r el
at
i
o n sh i p
s t
oi d
e nt
i f y
n o v el
r eg
ul
at
o ry p
at
h w
ay
s
a nd
c el l
ul
a rf
u
n ct
i
o n s,w h i
ch m
ay b
e a s s o ci
at
ed w i
t
h
t
h
ep h
e n ot
y p
e s a s s oc
i
at
ed w i
t
h A D
H
D
.O
u rh
y
p
ot
h
e si
si
st
h
at
:(
i
)
g
e n et
i
cf
a ct
o r s a nd
e n vi
r o nm
e nt
al
ag
e nt
s a s s o ci
at
ed w i
t
h A D
H
D
m
ay
a ct
t
og
et
h
e r,l i k
el
y
i
nf
u n ct
i
o n al
n
et
w
o rk
s of
g
e n e-g
e n e a nd
g
e n e-e n v
i
r o im
i e nt
i
nt
e r a ct
i
o n s,a n
d
(
i i
)
a
r e e n ri
ch
ed
f
o r n o n-d
o
p
am i
n e r el
at
ed
p
at
h w
ay
st
h
at
m
ay
u nd
e rl i
et
h
ep
at
h
og
e ne s
i
s of A D H D
.F
o rt
h
ep
u rp
o s e of
t
h
e st
ud
y
,
w
ef i
r st
i d
e nt
i f
i ed
t
h
eg
e n e s, ch
em
i
c al
s an
d
t
h
ei
ri
nt
e r a ct
i
o n
u si
ng
a co
m p
r eh
e ns
i
v ed
at
ab
a s e co
nt
ai
ni
ng
t
h
eg
e n e-c
h
em i
c al
-d i
s e a s e
r e
l
at
i
o n sh i p
s, c al l
ed
C
o
m p
a r at
i
v eT
o xi
c og
e n om i
c sD
at
ab
a s e(
C
T
D
)
.S
e c o nd l y
,
t
h
ee n v
i
r o nm
e nt
al
-g
e n ei
nt
e r a ct
i
o n s, a v ai l
ab l
e at
C T D
w
e r e a n al
y
z ed
f
o ri d
e nt
i f
y
i
ng
r e
g
ul
at
o ry
p
at
h w
ay
sb
y
c om p l
em
e nt
a ry
p
at
h w
ay
a n al
y
si
s.T h
e r e s ul
t
sp
r o vi d
ei
n si g h
t
si
n t
ot
h
e c om
p
l
e xi
n t
e r a ct
i
o n s am
o ng
st g
en
e s a nd
e n vi
r o nm
e nt
al
ch
em
i
c al
s a s s o ci
at
ed
w i
t
h A
D
H D
t
h
at
m
ay
n ot
b
ef
e a si b l
eb
y
a si
ng
l
e st
ud
y
.T h i
s u nd
e r st
a nd i
ng
i
s c r u ci
al
, a si
t
M
A
T E
R
I
A
L S A
N
D
M
E T
H O
D S
I d
e nt
i
f
i
c at
i
on
of
g
e n e s an
d
ch
em i
c al i
nt
e r a ct
i
o n s a s s o ci
at
ed w i
t
h A D
H
D
I
n o rd
e rt
oi d
e nt
i f
y t
h
eb i
ol
og i
c al p
r o c e s s e s a nd p
at
h w
ay
sth
at
r e s ul
t
f
r om
t
h
ei
nt
e r a ct
i
o n sb
et
w
e e ng
e n e s a nd
ch
em i
c al
s,w
efi
r st
s o ug
h
t
t
oi d
e nt
i f
y
t
h
eg
e n e s a nd
ch
em i
c al
sa s s o c
i
at
ed w i
th A D H D
u si
ng
C
om
p
a r at
i
v eT
o xi
c og
e n om i
c sD
at
ab
a s e(
C
T
D
)
.T h
eC T D
i
s ad
ata
b
a s ew i
t
h m
a n u al
l
y
c u r at
ed
r el
at
i
o n sh i
p
sb
et
w
e e ng
e n e s, e n vi
r o nm
e nt
al f
a ct
o r s(
ch
em i
c al
s)
a nd
v a ri
o u s c om p l
e xd i
s e a s es
, an
d
t
h
ei
ri
nt
e r a ct
i
o n sw it
h
e
a ch
ot
h
e rt
h
at
m
ay
u n
d
e rl i
et
h
e s u s c ep t
i b i l i
t y
a nd
et
i
ol
og y
of
t
h
ed i
s e a s e s(
D
a vi
se
t
al
.2 0 0 9
)
.C T
D
c o nt
ai
n sa
to
t
al
of 83
2
,6
9 9
g
e n e-c
h
em i
c al
i
nt
e r a ct
i
o n s,
1 2
,6 8 1
,8
1 5 g
en
e-
d i
s e a s e r el
at
i
o n sh i
p
s, a nd
1,
4 0 0
,2 16
ch
em i
c al
-
d i
s e a s e a s s o c
i
at
i
o n s(
M
a r ch 2 0 13
,C T D
,h
t t p
:/ /
ct
d b
a s e.o rg /
)
.I
no
rd
e rt
oi d
e nt
i f
y
A D H D
-a s s o ci
a
t
ed
g
e n e s,th
eC T
D
w
a sq
u e ri
ed f
o r"
D i
s e a s e s" u si
ng t
h
ek
ey
w
o rd
"A
t t
e nt
i
o nD
efi
ci
t
w i
t
h H
y p
e r a ct
i
vi
t y
D i
s o rd
e r" .T h
eC T D
c
o nt
ai
n si
nf
o rm
at
i
o n ab
o ut
g
en
es
w i
t
h
b
oth
d i
re
ct
an
d i
n
f
e
r r ed
r e
l
at
i
o n sh ip
s
w i
t
h A D H D
.C T D b
r o
ad l y
cl
as s
i fi
e
d
t
h
edi
re c
t
l y
r e
l
at
e
d g
e ne s
,
r
ep
r
es e n
t
i
n
g
g
e
n es
w i
t
h m
ut
at
i
o n o r si
ng l
e n u cl
e ot
i d
ep
ol y m
o rp
h i
sm
sl i
nk
ed w i
th
t
h
eA D H D
, a s"
M
" ,m
e a ni
ng
"M
a rk
e r s/
M
e ch
a ni
sm
" u nd
e r "D i
r e ct
E
vi d
e n c e" .T h
e s e a r ef
o un
d b
y
m
a n u al
c u r a
t
i
o n of
e xi
st
i
n
g
l i
t
e r at
u r e a nd i
nt
eg
r at
i
o nw i
t
h O
nl i
n eM
e nd
el i
a nI
nh
e rit
a n c ei
nM
a nd
at
ab
a s eb
y
C T
D
.G
e n e sw i
t
h i
nf
e r r ed
r el
at
i
o n sh i p
sw i
th A D
H D
w
e r e e st
ab l i
sh
ed b y
c o
m p
ut
at
i
o n al
i
nt
eg
r at
i
o n of
g
e n e-c
h
em i
c al
d
at
aw i
t
h
ch
em i
c al
-A
D H D
d
at
a.
F
o ri
n st
an
c e,i f G
e n eA i
nt
e r a ct
sd i
r e ct
l
y
w i
t
h C h
em i
c al B
(
c u r at
ed
)
a nd i f C h
em
i
c al B i
s
d i
r e ct
l
y
a
s s o ci
at
ed w it
h D i
s e a s eC
(
c u r at
ed
)
,t
h
e nG
e n eA h
a
s a ni
nf
e r r ed
a s s o ci
at
i
o nw i
t
h D i
s e a s eC
.T h
u s,t
h
e s ei
n
f
e r r ed
a s s oc
i
at
i
o n s r ep
r e se
nt t
h
ep
ot
e nt
i
al g
e n et
i
c
t
a rg
et
s of
c
h
em i
c al
e xp
o s u r e s,t
h
o
s ew h
e na
l
t
e r ed m
ay
co n
t
ri b
ut
e
t
o
A D H D
o
ut
c om
e.I
n o rd
e
rt
oi
n cl
ud
e o nl y
si g
ni fi
c a nt
as
s o ci
a t
i
o n s,w
ei
n cl
ud
ed
t
h
o s eg
e n e st
h
at
h
a v et
h
e e vi d
en
c e
f
or
d i
r e ct
r el
at
i
o n, o ri
nf
e r r ed
r el
at
i
o ns
up p
o rt
ed b
y
at
l
ea
st
10
re s
e a r ch
st
ud i
es
.I
d
e nti
f
i c at
i
on
of
b i
ol
og i
c al p
at
h
w
ay
s a s so
ci
at
ed
w
i
th A D
H
D
T
o
re
ve a
l f
u n c
t
i
o n a
l f
e a
t
u
re s
a nd
c
el l
ul
a r
p
at
h w
ay
s
t
h
at
a r e a s s o ci
at
ed w i t h A D H D
,w
ee x a
m i
n ed
t
h
eA D H D
-a s s o ci
at
ed g
e n e s
(
b
ot
h d i
r e ct
a nd i
nf
e r r ed g
e n e s)
a nd
th
ei
r e n c od
ed
S
y
st
em
sP
at
h w
ay
A
n
al
y
si
s(
I P A
) (
I
ng
e n ui
t y
®S
y
st
em
s,w w w
.i
ng
en
ui
t y
.c om
)
.IP A
i
s
m
ain
l
y
b
a s ed
o nt
h
eI
ng
e n ui
t
y
P
at
h w
a
y
sK
n ow l
ed g
eB
a s e, c o n sis
t
i
ng
of m
an
u al l y
c u r a
t
ed i
nf
o rm
at
io n
ab
o ut g
e n e s,p
r ot
ei
n s, c el l
s,t
i
s s ue
s a nd
t
h
ei
ri
n
t
e r a ct
i
o n sw i
t
h
e a ch
o
t
h
e r.I
PA
c o nt
ai
n s at
ot
al
of 4
.6 m i l l i
o nfi
nd i
ng
st
h
at
i
n cl
ud
e sg
e n e-d i
s e a s el i
nk
s,
p
r ot
ei
n-p
r ot
ein
i
nt
e r a ct
i
o n s, a nd
c el l
ul
a rp
at
h w
ay
s.F
o r o u r st
ud
y
,
t
h
eg
e n e s of i
nt
e r e st
w
e r e c om
p
a r ed w i
t
h
t
h
e r ep
o
si
t
o ry
of g
e n es
p
r e s e nt
in
t
h
ek
n
ow l
ed g
eb
a se
.T h i
s
in
f
o
rm
at
i
o nw
a s us e
d
t
o
i d
e nt
i f
y
si g
ni fi
c
a nt
l
y
e n ric
h
ed b i
o
l
o
g i
c al
fi m
c
t
i
o
ns
, c a n o ni
c al
p
at
h w
ay
s a nd
p
ot
e nt
i
al
up
st
r e am
r eg
ul
at
o
r s(
t
r a n s c ri p
t
i
o n r eg
ul
at
o r s,m i
R
N A
, ch
em i
c al
s,d
r ug
s)
.T
o c al
c ula
t
et
h
e si g
ni fi
c a n c e of
t
h
e r e s ul
t
s,p
-v alu e s
w
e r eg
e n e r at
ed
u si
ng
ri g h
t
t
ai l
ed F i
sh
e r's
e x a ct
t
e st
u si
ng t
h
ef
ol l
ow i
ng
eq
u at
io n
(W
a ng
a nd L i 2 0 10
)
:=
1
y
p
-
1 C
(
P
.n
)
C
(
T
-
P
.
i
- n
)
P
-
-L
L
n =
0
c
(
T
.
i
)
H
e r e,T i
st
h
et
ot
al
n um b
e rg
e n e sp
r e s e nt
i
nIn
g
e n ui
t
y
P
at
h w
ay
sK
n ow l
ed g
eB
a s e;
i i
st
h
et
ot
al
n
um
b
e ro
f i
n
p
u
t g
en
e s;
P i
s n um
b
e r of
g
e ne
sp
r e s e nt
i
n
ap
a rt
ic u
l
a rp
at
h w
ay
;
p i
st
h
en u
m
b
e r of
g
e n e s o v e rla
p
w i
t
h
t
h
o s ein
a
p
a rt
i
c ul
a rp
at
h w
ay
;
an
d C
(
P
, n)
,C
(
T
-
P
,i
-n
)
,a n
d C
(
T
,i
)
a r eb i
n om ia
l
c o ef fi
ci
e nt
s.T h
ep
-v a
l
u e r ep
r e s e nt
st
h
ep
ro
b
ab i l i
t y t
h
at
af
u
n ct
i
o n o r c a n o ni
c al p
at
h w
ay i
s e n ri
ch
ed w i
t
h i
nt
h
eg
e n e s of i
nt
e r e st
d
u et
o ch
a n c ea
lo n e
.I
n o u rs
t
ud
y
,t
h
e c ri
t
e ri
o nf
o
r si
g
ni fi
c a n ce
of
a r ela
t
i
o n sh i p i
sp
<
0
.0 0 5
.F
u rt
h
e r,in
o rd
e rt
o
c om p l
em
e nt
o u rI PA
a n al
y
si
s,w
e us
ed
t
h
ed
at
ab
a
s ef
o ra n
n
ot
at
io n
, vi
s u al i
za
t
io n
, a nd in
t
e
g
r at
ed d i
s co
ve
ry
(
D A V ID
)
f
or
a n al y
zin
g
t
h
eg
e n e-
g
e n ei
nt
e r a ct
io n s
a nd
ch
em ic a
l
-g
e n ein
t
e r a ct
io n s
.D
A V I
D
(
h
t t
p
:/ /da vi d
.ab
c c . n ci f
c rf
g
o
v)
is a
w
eb b
a
s ed b i
oin
f
o rm
at
ic s
r e so
u r c et
h
at
d
et
e rm i
n e st
h
eb i
ol
og
i
c al m
e an
in
g
of
t
h
ela r
g
es e
t
s of
g
e n e s of i
nt
e r e st
i d
e nt
i f
i ed b
y
h
i
g
h
t
h
r o ug h
p
ut
g
e n om i
ct
e ch
n
ol
og
ie s
.T
h
ek
n ow l
e
d
g
eba s e
c o nt
ai
n ed
>
5 0
,0 0 0 p
at
h w
ay
s,>
4 0 m i l l i
o n o nt
ol
og
y
r el
at
ed i
nf
o rm
at
io n
a n
d
>
2
.8 m i l l io n
l i
t
e r at
u r e r e vi
ew
s.T h
eg
e n e so
f i
nt
e r e st
f
r om
o u rs
t
ud
y
w
e r e c om
p
a r ed
(
w w w
.b i
o c a rt
a.c om
j
p
at
h w
ay
d
at
ab
a s e s(
H
o s a ck
et
a
l
,2 0 0 3
;
H
u a n
g d
a et
al
,2 0
0
9
)
.T
h
es
i
g
n
i fi
c an
c e of
t
h
ei d
en
t
i fi
ed
r el
at
i
o n sh i p
sw
a s e st
i
m
at
ed b
y p
-v al
u
e s, a
n
d
c o r r e ct
ed
p
-v a
l
u
e sb
a s ed
on
B
en
j
am
i
n
i
an
d H
o ch
b
e rg
m
et
h
od
(
19 9
5
)
.E
n ri
ch
m
e nt
s c o r e(
E A SE
s c o r e
)
e st
i
m
a
t
ed b
y
m
od i fi
e
d F i
s ch
e rE
x
a ct t
e st
r ep
r e s en t
st
h
e si
g
n
i fi
c an c
e of f
un
ct
i
o n al
c
l
u
st
e r sf
o rm
ed b
y g
e n e-g
en
e,g
en
e-p
r ot
ei
n
i
n t
e r a ct
i
on
s,w h
e r eh i
g
h
e r en
ri
ch
m
en
t
s c o r eR
E
S
U L T
S
I d
e nti
f
i
c at
i
o n of
g
e n e si
nt
e r a ct
i
n
g w
i
th
ch
em i
c al
s a s s o ci
at
ed
w
i
th A D
H
D
I
n o rd
e rt
oi d
e nt
i f
y
g
e n e s a s s oc
i
at
ed w i
t
h A D
H D
a nd
ult
i m
at
el
y
w i
t
h
e n vi
r o nm
e nt
al
r e
l
e v an
c ew
eq
u e ri
ed
t
h
eC
T D
.A
t
ot
al
of
19
5
r e s e a r ch
st
ud i
e si
n v ol
vi
ng A
D
H D
w
e r ec o n
t
ai
n ed i
nt
h
ed
at
ab
a s e.T h
eC T D
c o nt
a
i
n ed 10
,6 0 3 g
e
ne
sp
ot
e nt
i
al l
y
r el
at
ed
t
oA D H D
,b
ot
h w it
h d i
r e ct
a nd i
nf
e r r ed
g
e n e-A D H D
r e
l
at
i
o n sh i p
s.T h
e s eg
e n e sw
e re
fi lt
e r ed
t
oi
n cl
ud
e al l
t
h
ed i
r e ct
l
y
a s s o ci
at
ed
g
e n e s, al
o ng
w i
t
h
t
h
eg
en
e st
h
at
h
a v ei
nf
e r r ed
a s s o c
i
at
i
o n s up p
o rt
ed b
y
at
l
e a st
1
0
r e s e a r ch
st
ud i
e s.T
h
efi
n al l i
st
of
"
A
D H D
-a s s o ci
at
ed
g
e n e s" c o nt
ai
n ed
at
ot
al
of 5 2 6 g
e n e st
h
at
i
n cl
ud
e s2 3 d i
r e ct g
e n e s a nd 5 0 3 i
nf
e r r ed g
e n e s(
T
ab l
e1
)
.T h
ed i
r e ct
g
e n e si
n cl
ud
eg
e n et
i
c v a ri
a nt
s,
s
i
ng l
e n u cl
e oti d
ep
ol
y
m
o rp h i
sm
s,a n
d
c op
y
n um b
e r v a ri
a nt
st
h
at
a r e si
g
ni fi
c an
tl
y
a s s oc
i
at
ed w i
t
h A
D
H
D
o ut
c om
e.T
h
ei
nf
e r r ed
g
e n e s r ep
r e s e nt t
h
ek
n o
w
ng
e n et
a rg
et
sl i
nk
ed
t
o2
8
ch
em
i
c al
s a s s o ci
at
ed w i
t
h
A
D H D
(
A p p
e nd i
xt
ab l
e1
)
.T
h
e
s eg
e n e sh
a v et
h
ep
ot
e nt
i
al
t
ol i
nk
t
h
e e n vi
r o nm
e nt
al
e x
p
o s u r e st
oA
D
H
D
(
A p p
e nd i
xt
ab l
e1
)
.T
h
e ch
em i
c al
si
n cl
ud
e e n vi
r o nm
e nt
al
t
o xi
c a nt
s,d
r ug
s of
ab
u s e,i
nd
u st
ri
al
ch
em i
c al
s, a nd m
ed i
c at
i
o n s.F
o rt
h
ep
u rp
o s e of
t
h i
s st
ud
y
,w
ef
o c u s ed
o n
e n vi
r o nm
e nt
al
t
o xi
c a nt
s a nd
ch
em i
c al
s of p
ub l i
ch
e al
t
h
si g
ni fi
c a n c e,t
h
at
i
n cl
ud
ed b i
s
p h
e n ol
-A
,
l
e ad
, ni
c ot
i
n e,p
e rfl
o
ro o
ct
a n oi
c a ci d
, a nd p
e rfl
o r o o ct
a n e s ul f
o ni
ca c
i d
.I
nt
eg
r at
i
on
of
g
e n e a nd
ch
em i
c al
c o nt
ri b
ut
i
o nt
oA D
H
D
T
oi d
e nt
i
fy
t
h
e c a n o ni
c al
p
at
h w
ay
s a nd fi
i n ct
i
o n al
n et
w
o rk
st
h
at
r ep
r e s e nt
t
h
ei
nt
e rp
l
ay
of
g
e n e s an
d
ch
em i
c al
si
nA
D H D
,t
h
ei d
e nt
i fi
ed g
e n e sw i
t
h b
ot
h d i
r e ct
a nd i
nf
e r r ed
r e
l
at
i
o n sh i p
st
oA D H D w
e r e an a
l y
z ed
us
i
ng IP A
.N
et
w
o rk m
o
d
el
sw i
t
h g
en
e s/p
r ot
ei
n si
nt
e r a ct
i
o ns
, e n ri
ch
ed
b i
ol
og i
c al
p
at
h w
ay
s, a nd
b i
ol
og i
c al
ft
i n ct
i
o n st
h
a t
m
ay
b
ea s s o c
i
at
ed w i
t
h A
D
H
D
w
e r e c o n st
r u ct
ed
.O f
t
h
e s e5 2 6 g
e n e sp
re s
e nt
i
nt
h
eA D
H D
-as
s o ci
at
ed g
e n e s,
5
0
2
g
e n e sw
e r er e c o
g
ni
z ed i
nI P
A
a nd
at
ot
al
of 3 6
g
e n e s(
3 6/ 5 0 2
)
e n c od
ef
o rG
-p
r ot
ei
n c o up l
ed
r e c e