D
el i
aW
.Jo
h
n
s o n .(
U
nd
e rt
h
ed ir e c
ti
o n of
R
al
p
h
J
Sm i
al
ow
i
c z,
P
hD
)
S
e n s i t i v i t y o f t h e
S
r b c
P
f c
A
s s a y v s
E
l i s a f o r
D
e t e c t i o n o f
I
m m
u n o s u p p r e s s i o n
b y
t
c d d a n d
t
c d d
-l i k e
c
o n g e n e r s
.
T
h
e sp
le
n
i
c a nti b
od
y
p l
aq
u e-fo r
m i
ng
c ell
(
P F
C
)
a s s ay
t
o sh
e ep
r ed b l
o od
c el l
s(
S R B
C
)
i
s c o n si d
e r ed
t
ob
e o n e of
t
h
em
o st
s e n si
ti
v e a s s ay
sf
o rd
et
e ct
i
o n of
i
m
m
u n o s up p
r e s si
o n , an
d
t
r ad it
i
o n al l
y
h
a sb
e e n u s ed i
ni
m
m
u n ot
o xic
i
t
y
t
e sti
ng
.H
ow
e v e r ,a n e n z
y
m
e-l
i
nk
ed
i m m
u n o s o rb
e nt
a s s ay
(
E L I
SA
) (
T
em p l
e et
al
.,1 9 9 3
)
,i
sg
ai
nin
g p
op
ul
a ri
t
y
a s a
m
o r e c o n v e ni
en
t
an
d l
e s s e xp
e n si
v e alt
e r n at
i
v e.T
h
eP F
C
a s s ay q
u a nt
i f i
e st
h
e n um
b
e r of
a n
t
i
-S R B
C
p
r od
u ci
n
g p
l
a sm
a c el
l
si
nth
e sp l
e e n,w
h
i
l
eth
eE L I
SA
m
e a s u r e sSR B
C
-s
p
e ci f i
cI g
M
a nt
i b
od
y
in
t h
e s e r um
.T
h i
s stu
d
y
w
a sp
e rf
o rm
ed
t
o c om
p
a r et
h
e s e n si
ti
vi
t
y
of
t
h
e s et
w
oa s s a
y
st
od
et
e ct
i
m m
u n o s up p
r e s si
o nb
y
2
,3
,7
,8
-
t
et
r a ch
l
o r od i b
e n z o-p
-d i
o xin
(
T
C
D D
)
a nd
T
C
D D
-l
i k
e c o n
g
e n e r s.T
w
o s et
s of 6
-7 g
r o up
s of f
em
al
eB 6
C
3
F
)m ic e
(
6
-7
m i
c e/
g
r o up
,8
-w
e ek
s-ol
d
)
w
e r eg
i
v e n a si
ng l
e o r al
e xp
o s u r et
o c om
oi l
o rd i f f
e r e nt
d
o s e s of
T
C
D D
o rc o n
g
e n e r s.S
e v e nd
ay
sl
at
e r,
m
i
c ew
e r ei m
m
u niz e
d i
.v.w
it
h SR
B
C
.T h
ef
i r st
s et
of
m i
c ew
a s e v alu a
t
ed b
y t
h
eP F
C
a s s ay
a nd
t
h
e s e c on
d b
y t h
eE L I
SA
, o nd
ay 4
o r5
p
o st
-i m m
u n
iz a
ti
o n, r e s
p
e ct
i
v el
y
.T
h
efo u r
T
C
D D
c o ng
e n e r ste s
t
ed
w
e r e :l
,2
,3
,7
,8
-p
e nt
a ch l
o r od ib
e n z o-/
'-d i
o x
in
(
P
eC
D D
)
,1
,2
,3
,4
,7
,-p
e nt
a ch lo r o
d i b
e n z ofu
r a n(
4 P
eC
D F
)
,3
,3
',
4
,4
',
5
-p
e nt
a ch l
o r ob i
p
h
e ny
l
(
P
C
B 1
2 6
)
a nd 2
,3
',
4
,4
',
5
-p
e nt
a ch lo r o
b i
p
h
e ny
l
(
P
C B
l 1
8
)
.T
h
eE
D
5 03
f
o rT
C D D
an
d
e a ch
c on
g
en
e rw
e r ed
et
e rm
i
n
ed fr
om
t
h
ePF C
an
d
E L I
SA d
at
a.F
o r al l
t
h
e ch
em i
c al
ste s
t
ed
t
h
eE D
jqs
fo r
th
eE L I
SA w
e r el
o
w
e rt
h
a nth
eE D
jg^f
o rt
h
eP F
C
,w i
th
p
e r c e nt
d i f f
e r e n c e s r a ng
i
ng
fr
om 3
3
t
o8 4
%
.T
h
e s e r e s ul
t
si
nd i
c at
et
h
at
th
eE L I
SA i
s am
o r e s e n si
ti
v e a s s ay
f
o rd
et
e ct
in
g
s up p
r e s si
o n of
t
h
eSR B
C
-sp
e ci f
i cI g
M
r e s
p
o n s e of d
io x
in
-l
ik
e c
h
em ic a
l
si
nt
h i
s r od
e nt
m
od
el
a nd
s up
p
o rts
i
t
s u s e a s a s e n si
t
iv e
a
l
t
e r n at
iv e
t
oth
eP F
C
a s s ay
.A C
K
N O
W
L E D
G
M
E N T S
I w
o ul d
l i
k
eto
t
h
a nk D
r .R
al p h
S m
i
al
ow
i
c zf
o rh
is
p
e r s o n al
e xp
e rt
i
s e a nd g
ui d
a n c et
h
r o ug
h
o ut t
h i
s stu
d
y
I
am
g
r at
efu
l
to
D
r.L
o ui
s eB
al
l f
o rh
e rt
h
o ug h
t
f
ul
i
np
ut
a nd
t
oD
rH
ol b
r o ok f
o rh i
s ad
vic e
.T
h
i
s stu
d
y
w
a s s up p
o rt
ed i
np
a rt
b
y
th
eU
.S
.E
n vir o n
m
e nta
l P
r ot
e ct
i
o nA
g
e n cy
,T
h
eD
ow
C h
em
ic a
l C
om
p
a ny
, a nd
T
h
eD
uP
o nt
C
om
p
a ny
t
h
r o ug h t h
eC
u r ri
c ul
um
in
T
o xic o
l
og y
,U
niv e r s
i
t
y
of N
o rt
h C
a r ol i
n a at
C h
ap
el H i l l,
C h
ap
el
H
i l l
,N
.C
.I
am
e sp
e ci
al l
y
t
h
a nk
f
i il t
oD
eb b i
eA
nd
r ew
s,C
a r ey
C
op
el
a nd
, a nd
W
a nd
aW
i l l i
am
sf
o rt
h
eg
e n e r o u sg i ft
of
t
h
ei
rti
m
e a nd p
ati
e n c e.L
i s t
o f
T
a b l e s
„ .„.„ .„ .„ „ =.=.=..=..o»....=...=o....==.„ „ ...,...,„ .. .... ... vL
i s t
o f
F
i g u r e s
=. ...=... vi
L
i s t
o f
A
b b r e v i a t i o n s
. .«.. =... ,. .... v
i i
C H A
P T E
R
P
A G
E
1
.0 I
n t r o d u c t i o n
... .... .==. .. =„ ,.. .. .. „ „ ..„ »=..=...=...=.„ ..1
L I I
m m
u n o l o g y
R
e v i e
w
4
1
.2
R
e v i e
w
o f
2
,
3
,7
,8 T
e
tr a c h l o r o d i b e n z o
-
p
-d i o x i n
(
T
C D
D
)
...8
1
.3 i
M M
U N O T O X i c
E
f f e c t s o f
T C D D
1 1
1
.4
R
o l e o f t h e
A
h
R
e c e p t o r
i n
T C D D
-
M
e d i a t e d
T
o x
ic i t y
. .. ...
1 4
1
.5
H
u
m
a n
S
t u d i e s a n d
T C D D
-
M
e d i a t e d
I m m
u n o t o x i c i t y
... .. ...
1
.6
T
o x i c
E q
u i v a l e n c y
F
a c t o r s
(
T E F
s
)
...1 9
2 2
1
.7
D
e s c r i p t i o n o f
A
s s a y s
2 5
2
.0
M
a t e r i a l s
2
.1
M
e t h o d s
3
.0
R
e s u l t s
..^
'^
4
.0
D
i s c u s s i o n
5
.0 R
e f e r e n c e s
,5 8
6
.0
A
p p e n d i c e s
.„ ,....,.o...
...
L
i s t
o f
T
a b l e s
T
a b l e
p a g e
T
A
B L E 1 P
r e l i
m
i n a
ry
S
t u d y
R
e s u l t s
,.,.,..,...,., ...,.„ . ., ., .o..., ...o... .3 8
T
A
B L E 2
:R
a t i o o f
O
rg a n
:B
o d y
W
e i g h t
f r o
m
p r e l i
m
i n
ar y
s t u d y
..3 8
T
A
B L
E 3
:R
a t i o o f
O
r g a n
:B
o d y
W
e i g h t s f o r
T C D D
-d o s e d
m
i c e
3 9
T
A
B L E 4
:R
a t i o o f
O
r g a n
:B
o d y
W
e i g h t s f o r
P C B 1 2 6
-do s e d
m
i c e
3 9
T
A
B L E 5
:R
a t i o o f
O
r g a n
:B
o d y
W
e i g h t s f o r
P
e
C D D
-do s e d
m
i c e
.4 0
OT
A
B L E 6
:R
a t i o o f
O
r g a n
:B
o d y
W
e i g h t s f o r
4 P
e
C D F
-d o s e d
m
i c e
4 0
T
A
B L E 7
:R
A T I O O F
O
r g a n
:B
o d y
W
e i g h t s f o r
P C B 1 1 8
-d o s e d
m
i c e
. ...
4 1
T
A
B L E 8
: "E D 5 0
"V
a l u e s
.. ... .. .. .. .. .... .. .. ...4 1
T
A
B L E
9
:T E F
,R
E P V
a l u e s
... .. .. .... ......
4 2
F
i g u r e
P
ag
eF
i g u r e
1
.D
a y
P
o s t
-
I m m
u n i z a t i o n o f
O
p t i
m
a l
P F C
a n d s e r u
m
4
3
S
R
B C
-s P E C i F i c
I
g
M
R
es
po n s e o f
B 6 C 3 F 1
f e
m
a l e
m
i c e
,... .„ .„ ...F
i g u r e
2
.D
a y
P
o s t
-
I m m
u n i z a t i o n o f
O
p t i
m
a l
P F C
a n d s
er u
m
4 4
S
R
B
C
-S P E C I F I C
I
g
M
R
e s p o n s e i n
M
a l e
Sp r a g u e
-D
a
w
l e y
r a t s
. ...„ „ ....F
i g u r e
3
.S
R
B C P F C
a s s a y
a n d a n t i
SR B
C
I
g
M
E L I S
A
u s i n g
T C D D
4 5
A S T H E t e s t
c h e
m
i c a l I N
B 6 C 3 F 1
f e
m
a l e
m
i c e
F
i g u r e
4
.S R B C P F C
a s s a y
a n d
A
n t i
SR
B
C
I
g
M
E L I
SA
u s i n g
P
e
C
D D
4
6
A S t h e t e s t
c h e
m
i c a l i n
B
6 C 3 F 1
f e
m
a l e
m
i c e
.F
i g u r e
S
.S
R
B C P F
C
a s s a y
a n d
A
n t i
S
R
B C I
g
M
E L I
SA
u s
in g
4 P
e
C D F
4 7
a s t h e t e s t
c h e
m
i c a l i n
B 6 C 3 F 1
f e
m
a l e
m
i c e
... .. ...F
i g u r e
6
.S
R
B
C
P F C
as s a y
a n d
A
n t i
-
S R B C I
g
M
E L I S
A
u s i n g
4 8
P C B 1 2
6
a s t h e t e s t
c h e
m
i c a l
i n
B
6 C 3
F 1
f e
m
a l e
m
i c e
F
i g u r e
7
.SR
B
C
P F
C
a s s a y a n d
A
n t i
S
R
B C I
g
M
E L I
SA
u s
i ng
P
C
B l 1
8
4
9
A S T H E T E S T C H E
M
I C A L I N
B 6 C 3 F 1
F E
M
A L E
M
I C E
1
.0 I N T R O
D
U C T I O N
T h
ei
m m
i i n e sy
st
em
i
s a c om
p
l
e xw
eb
of
o rg
an
s, c el l
s, a nd
s olu
b l
ef
a ct
o r sw h i
ch
a ct
to
g
eth
e rto
p
r e s e r v eh
o st
i
nt
eg
ri
t
y
.W
h
e nf
u n ct
i
o nin
g
op t
im
al l
y
,t
h
ei m m
un
e sy
st
em
m
u st
r e c o
g
ni
z e s ub
tl
ed i f f
e r e n c e sb
et
w
e e n " s el f
a nd
"n o n- s e
l f
.
B
e c a u s eit
op
e r at
e sw i
t
h i
n s u ch
an a r r o
w
r a ng
e, e xp
o s u r eto
c e rt
ai
n ch
em ic a
ls c a n
r e s ul
t
in
s e em
i
ng
l
y
s ub
t
le
im
m
u n olo
g
i
c al
c
h
a ng
e st
h
at
d
etr
i m
e nt
al l
y
im
p
a ct
n o rm
al
op
e r at
i
on
of
th
ei m
m
u n e sy
ste
m
.A
n
i m
m
u n er e s
p
o n s ew h i
ch
e r r sin
t
h
e r e c og
ni
t
io n
of
"s e
l f
m
ay
in
j
u r et
h
eh
o st
's o
w
nt
i
s s u e s, r e s ul
t
in
g
in
a u
t
oi m m
u n ed i
s e a s e s.B y
th
e s am
et
ok
e n, a n
in a
p p
r op
ri
at
ep
ot
e nti
ati
o n o r e nl
a rg
em
e nt
of
a ni m
m
un
e r e sp
o n s e c a nl
e ad
to
al l
e rg y
o rh
y p
e r s e n sit
i
vit
y
O
nt
h
e ot
h
e rh
a nd
, an
i
m
p
ai
r ed
o rs u
p p
r e s s ed i m
m
u n e sy
st
em m
ay
f
ai
l t
o r e c og
niz e
f
o r ei
g
n ag
e nt
s(
e.g
., vir
u
s e s,b
a ct
e ria
,p
a r a si
t
e s)
in
t
im
et
op
r e v e nt
s e v e r ei
nf
e ct
io n
.T
r an sf
o rm
ed
n e op
la s
t
i
c c el l
sm
ay
n ot
b
ei d
e nt
i f i
ed
a s "n on
-s el f b
ef
o r et
is s u
e
d
am
ag
e o c c u r s an
d
th
e sp
r e ad
of
c a n c e rt
hr e a
te n s
.I
m
m
u n ot
o xic
i
t y
r ef
e r st
o "t
h
e ab i l i
t y
of
at
e st
s ub
st
a n c et
o s up
p
r e s si m
m
u n er e s
p
o n s e st
h
at
c o ul
d
e nh
a n c et
h
e ri
sk
of
in
f
e cti
o u s o r n e op l
a st
i
cd i
s e a s e, o rt
oin
du c e
in a
p
p
r op
ri
at
e st
i m
ul
at
io n
of
t
h
ei m
m
u n e sy
st
em
,t
h
u s c o nt
ri b
uti
ng
to
al l
e rg i
c o ri m m
u ne
d is e a s e
"(
E P
A H
e alt
h E f f
e ct
G
ui d
el i
n e s,I
m m
u n ot
o xi
ci
t y
)
.D
u et
ot
h
e c om
p
le x
i
t y
of
th
ei m
m
u n e sy
st
em
, ab
at te r
y
of i m
m
un
e a s s ay
sh
a s a ri
s e nt
o s c r e e nfo r
p
ot
e nt
i
al
c om
p
o u nd
sth
at
a r ei m
m
u n o s up p p
r e s siv e
.T h
e s et
e st
sh
a v eb
e e n o rg
a ni
z ed i
nt
o "t
i
e r s"t
ot
e st
f
o rf
u n ct
i
o n al
an
d
p
at
h
ol
og
i
c al
i m m
u n ep
a r am
et
e r sb y
th
eN
at
i
o n al
T
o xi
c ol
og y P
r og
r am
(
N
T
P
)
T
h
eN
T P
d
e v el
op
ed
st
a nd
a rd
p
r oto c o
l
sfo r
t
h
ei m m
u n e a s s ay
si
n cl
ud
ed i
nt h
e s c r e e nin
g
b
at
t
e ry
(
L
u st
e r et
al
.,19
8 8
)
.Se
l
e ct
ed
a s s ay
sw
e r et
e st
ed
i
n
i
nt
e rla
b
o r ato r
y
t
ri
al
sfo r
r e
p
r od
u ci b i
l
i
t
y
, s e n si
t
i
vit
y
a nd
p
r ed ic
t
ab i l i
t y
w i
t
h
a n um b
e r of k
n
ow
ni
m
m
u n ot
o xi
c a nt
s.In v e s
ti
g
ato r s
l
at
e r c om
p
a r ed
te s
t
sto
fi
nd
a si m
p
l
e s c r e en
i
ng
m
eth
od
t
o a c c u r at
el
y
i d
e nt
i f
y
p
ote n
t
ia
l l
y
i m
m
u n ot
o xi
c c om
p
o u nd
s.A
n
al
y
si
si
nd ic a
te
d
t
h
at
t
w
o o rt
h
r e et
e st
sw
e r ew h
i
ch
m
e a s u r e st
h
e a nt
i
b
od
y
r e sp
o n s et
o sh
e ep
r ed
b l
o od
c el
l
s(
S
R B
C
s) (
L
u st
e r, et
al
1 9 8 8
)
.A
c c o rd
i
ng
l
y
,t
h
eP F
C
a s s ay
i
sw i d
el
y
u s ed
a nd
i
si
n cl
ud
ed i
nt
h
eF
ed
e r al
I
n s e ct
i
ci
d
e,F
u ng i
ci d
e a nd R
od
e nt
i d
e(
F I F R
A
)
g
ui d
el i
n e s e st
ab l i
sh
ed b y
t
h
eE P
A
'sO f f
i c e of P
e st
i
ci d
e sP
r og
r am
(
O P P
)
t
o a s s e s s ch
em
i
c al
sf
o rim
m
u n o s up p
r e s si
v ep
ot
e nt
i
al
.A
r e c e nt
r e vi
si
o n of
t
h
eO P P h
e al
t
h
ef f
e ct
st
e st
g
ui d
el i
n e sf
o ri
m m
u n ot
o xi
ci
t
y
r e c om
m
e nd
ed
t
h
at
ei
t
h
e rt
h
eP F C
r e s
p
o n s e o rt
h
eS
R B
C
-sp
e ci f
i c s e r um
I
g
M
e n zy
m
e-l i
n
k
ed i m m
u n o s o rb
e nt
a s s ay
(
E L I
SA
)
b
eu s e
d
t
o a s s e s st
h
ep
ri m
a ry
h
um
o r al
r e sp
o n s et
oS
R B
C
s(
U S
E P
A H
e al
t
h E
f f
e ct
sT
e st
G
ui d
el i
n e s,I
m
m
u n ot
o xi
ci
t y
,1 9 9
8
)
.E
i
t
h
e r of
t
h
e s e a s s ay
sm
ay
b
e c on
d
u ct
ed i
n a ni
m
al
s o ns
t
an
d
a rd
t
o xi
co
l
og
y
st
ud y w i
t
h
o ut
al
t
e ri
n
g
st
an
d
a rd
t
o xi
c ol
og y
e nd
p
oi
nt
s(
L
ad i
e s, et
al
,1 9 9 8
)
.B
e c a u s et
h
e s et
w
o a s s ay
sm
e a s u r ed i f f
e r e nt
e nd
p
oi
nt
s,t
h
e r ei
s a n e ed f
o r c om
p
a ri
s o no
f
s en
si
t
i
vi
t
y
an
d
r el i
ab i l i
t y
.T
h
eP F C
a s s ay q
u a nt
i f
i e st
h
e n um
b
e r of p l
a sm
a c el l
si
n
t
h
es
p
l
e e np
r od
u ci
ng
S
R B
C
-sp
e ci f
i c a nt
i b
od
y
,w h i l
et
h
eE L
I
SA
m
e a s u r e sS
R B
C
-s
p
e ci f
i cI g
M
a
n
t
i b
od
y
i
nt
h
e s e r um
.T
h
e r e a r e s e v e r al
ad
v a nt
ag
e st
ot
h
eS
R B
C
E L I
SA
.I
t
c a nb
ep
r o c e s s ed
b
y
o n et
e ch
n
i
ci
an
i
nf
o u rh
o u r s,w h
i l
et
h
eP F
C
a s s ay
r eq
ui
r e s am i
ni m
um
of
t
w
ot
of
o u rte c
h
ni
ci
a n s a nd
r eq
ui
r e s af
ul l d
ay
'sw
o rk
.T
h
eE L I
S A i
sm
o r e c o st
-e
f f
e ct
i
v eF
o r e x am
p
l
e,t
h
e a ni m
al
s n ee
d
n ot
b
e e ut
h
a ni
z ed
, si
n c e o nl
y
ab l
o od
s am
p l
ei
s r eq
ui
r ed
, a nd
c o ul d b
e u s ed
f
o r ot
h
e rt
y p
e s of
to x
i
c ol
og y
a s s e s sm
e nt
.A l
s o ,t
e st
s e r a c a nb
e st
o r ed
f
o rl
at
e r an
al y
si
s.P
ot
e nt
i
al l
y
,t
h
eE
L
I
SA
c o ul d b
ed
e v el
op
ed
a s a c om
m
e r ci
al l
y
a v ai l
ab l
ek i
t,
w h i
ch w
o ul d
m
ak
ef
o rm
o r e u ni f
o rm
r e s ul
t
s am
o ng
t
e st
i
ng
l
ab
o r at
o ri
e s.T
h
ep
u rp
o s e of
t
h i
sp
r oj
e ct
w
a st
od
et
e rm i
n ei f
t h
e s et
w
o a s s ay
s a r e eq
u al l
y
s e n si
t
i
v et
o s up p
r e s si
o n of
t
h
eS
R B
C
r e sp
o n s ei
n a r od
e nt
m
od
el
.T
h
ep
r oj
e ct
w
a sd i
vi d
ed i
nt
of
o u rph
a s e sT
h
efi
r st
p h
a s e of
t
h
ep
r oj
e ct f
o c u s ed
o n op
t
im
i
zi
ng
c o nd i
t
i
o n sf
o rt
h
eS
R B
C
I g
M
s
p
e ci f
i cE L I
SA
a sd
e v el
op
ed b
y T
em
p l
e et
al
.(
1 9 9 3
)
a nd f
o rt
h
eS
R B
C
P F
C
p
r ot
o c ol
c u r r e n
t
l y
u s ed i
nt h
i
sl
ab
o r at
o ry
u si
ng B 6
C
3 F 1
f
em
al
em i
c e an
d S
p
r ag
u e-D
a
w l
ey
m
al
e r at
s.D
u ri
ng
t
h
e s e co
nd p h
a s et
h
et
i m
e,i
nd
ay
s,f
o r op
t
i m
al
P F
C
a nd
a n
t
i b
od y p
r od
u ct
i
o nd
et
e rm i
n ed b
y
E
L I
S A w
a s a s s e s s ed f
ol l
ow i
ng
a si
ng l
ei
nt
r a v e n o u s(
i
v)
i
nj
e ct
i
o n of S
R B
C
si
nb
ot
h
r od
e nt
m
od
el
s.I
nt
h
et
h
i
rd
p
h
a s e,t
h
e s e n si
t
i
vi
t
y
a nd
c om p
a r ab
i
l
i
t
y
of
t
h
eE L I S
A
h
al
og
e n at
ed
a r om
at
i
ch y
d
r o c a rb
o n(
H
A
H
)
ch
em i
c al
s.2
,3
,7
,8
t
et
r a ch l
o r od i b
e n z o-p
-d i
o xi
n(
T
C
D D
)
i
s c o n si d
e r ed
t
ob
et
h
em
o st
t
h
o r o ug h l y
e x a
m i
n ed
x e n ob
i
ot
i
cw h
i
ch h
a sb
e e n e v al
u at
ed
a s a ni m
m
u n ot
o xi
c a nt
(
H
ol
s ap p l
e,1 9 9 1
)
.T
h
e r ef
o r e,T C
D D
an
d
T C
D D
-l
i
k
e c o n
g
e n e r sw
e r el
og
i
c al
ch
oi
c e sf
o rt
e st
ch
em
i
c al
s.T
h
ef
o u rT
C
D D
c o ng
en
e r st
e st
ed
w
e r e :1,
2
,3
,7
,8
-p
e nt
a ch l
o r od
i
b
e n z o-p
-d
i
o xi
n(
P
eC D D
)
,1
,2
,3
,4
,7
,
-p
e nt
a ch l
o r od i b
e n z of
u r a n(
4 P
eC D F
)
,3
,3
',
4
,4
',
5
-p
e nt
o ch l
o r ob i p h
e ny l
(
P C B 1 2 6
)
a nd
2
,3
',
4
,4
',
5
-p
e nt
a ch l
o r ob i
p
h
e ny
l
(
P
C
B l 1 8
)
.T h
em
ol
e c ul
a r st
r u ct
u r e of
th
e s et
e st
ch
em i
c al
si
ss
h
ow
ni
nF
i
g
u r e1.
A
si
n
g
l
e o r al
e xp
o s u r e of
f
em
al
eB 6 C 3 F 1
m
i
c et
od i
f f
e r e nt
d
o s e s of
T C
D
D
o rT
C
D D
-l i k
e c o ng
en
e r sw
a sf
ol l
ow
ed b y i m m
u ni
z at
i
o nw
i
t
h S
R B
C
s.I
nt
h
ef
o u rt
h
p h
a s e of
t
h
ep
r oj
e ct
,t
h
e r e s ul
t
sw
e r e u s ed
t
og
e n e r at
ed
o s e-r e s
p
o n s e c u r v e sf
o rT
C
D D
a nd
e a c
h
T
C
D D
c o ng
en
e r.W
i
t
h
a c om
p
ut
e rm
od
el
,E D
j g v al
u e s a nd d i
o xi
ni
m
m
u n ot
o xi
ci
t y
r e
l
at
i
v ep
ot
e n cy
f
a ct
o r s(
R E P
s)
w
e r e e st
i m
at
ed fr
om
t
h
ed
at
afr
om b
ot
h
a s s ay
sf
o r al l
t
e st
c
r
C I
2
,3
,7
,8
-
T ET R A C H L O R O D IB E N Z O
-p
-D IO X IN
(
T C D D
)
1
,2
,3
,7
,8
-
P E N T A C H L O R O D I B E N Z O
-p
-D I O X IN
(
P
eC D D
)
2
,3
,4
,7
,8
-
P E N T A C H L O R O D IB E N Z O
-p
-F U R A N
(
4 P
eC D F
)
C I
C I
-^
K
/
c i
C I
C I
3
,3
',
4
,4
',
5
-
P
E
N
T A C H L O R O B I P
H
E
N
Y
L
(
P C B
1
2
6
)
C I
C I
2
,3
',
4
,4
',
5
-
P E N T A C H L O R O B I P H E N Y L
(
P C B 1 1 8
)
1
»1 I
m m
u n o l o g y
R
e v i e
w
G
en
e r al
r ef
e r e n c e sf
o rt
h i
s s e ct
i
o n :J
a n ew
ay
,C
.A
., a nd
T
r a v e r s,P
.I m
m
u n oM
&l
og y
tT h
ei
m m
u n e sy
st
em
i
nh
e al
t
h
a nd d i
s e a s e.©
1 9 9 4
N
ew Y
o rk
:C
u r r e nt
B i
ol
og y
,L
t
d
./
G
a rl
a nd P
ub
l i
sh i
ng
,
I
n c.P
a ul
,W
E
.(
E d
)
.F
u nd
am
e nta
l I
m m
u n ol
og y
,3
'"
E
d i
t
i
o n.©
1 9 9 3
.
N
ew
Y
o rk
:R
a v e nP
r e s s,L t
d
R
oi
t t
,L
,B
r o st
of f
,J
., an
d
M
al
e,D
.I m m
u n ol
og y
.©
1
9 8 5
.L
o nd
o n :G
ow
e rM
ed i
c al
P
ub
l
i
sh
i
ng
,I
n c.W
i
e r,D
.M
.(
E
d
.) H
a nd b
o ok
of
E
x
p
e ri
m
e nt
id
I
m m
u n ol
og y
,3
' ''E
d i
t
i
o n .©
1 9 7 8
.L
on
d
o n :B l
a ck w
el l S
ci
e nt
i
f
i
cP
ub l
i
c at
i
o n s.T h
ei
m m
u n
e sy
st
em
h
a s s e v e r al
r e sp
on
s e st
o r e c og
n
i
z e an
d i
n
c ap
a ci
t
at
e an
i
n
v ad
e rD
i
st
i
n ct
c el l
t y p
e s c o op
e r at
ei
nm
a ny
r e sp
o n s e s an
d i
ndi
vi d
u al
c el l
sm
ay
p
e rf
o rm
m
o r et
h
a no n e
f
u
n ct
i
o n.T
h
ei m
m
un
e r e sp
o n s ei
sd i
vi
d
ed
i
nto
t w
of
u n ct
i
o n al d i
vi
si
o n s, n am
el y
i
n n at
ei m m
u ni
t
y
a nd
a cq
ui
r ed
i
m
m
u ni
t
y
.I
n n at
ei m
m
u ni
t
y
i
s a n o n - sp
e ci fi
c r e sp
o n s e :i
t
d
o e s n ot
r e
q
ui
r ep
ri
o r e xp
o s u r eto
a"
n o n
-s e
l f
a nt
i
g
e nt
o op
e r at
e, a nd
l
a ck
s sp
e ci f
i ci
t
y
f
o r a ny
p
a rt
i
c ul
a r an
t
i
g
en
.C
el l
t
y p
e si
n v ol
v ed i
nt
h i
s r e sp
o n s ei
n cl
ud
ep h
ag
o cy
t
e s(
i
e.m
a c r op
h
ag
e s a nd p
ol
y
m
o rp
h
o n u cl
e a rl
e uk
o cy
t
e s)
w h i
ch
e ng
ul f
a nd k i l
l
c e rt
ai
n
i
nf
e ct
i
o u s ag
e nts
(
i
.e.b
a ct
e ri
a,f
u ng i
,p
a r a si
t
e s a nd
v
i
r u s e s)
, a nd
n at
u r al
k i l l
e r c el l
sw h i
ch
p
o s s e s s cy
t
o
l
y
t
i
c a ct
i
vi
t
y
.S
ol
ub l
ef
a ct
o r s, s u ch
a st
h
e c om
p l
em
e nt
p
r ot
ei
n sy
st
em
a nd
cy
t
ok i
n e s a r e al
s oi
n v ol
v ed
.I
n n at
ei m
m
u ni
t y
h
ol d
si
nf
e ct
i
o n at
b
ay
u nt
i l
t
h
e a cq
ui
r ed i m
m
u n e sy
st
em
c a nt
ak
e o v e r.A
cq
ui
r ed i m
m
u ni
t
y
i
s a n an t
i
g
e n sp
e ci f
i c sy
ste
m
.P
ri
o r e xp
o s u r eto
a nt
i
g
e ni
sr e
q
ui
r ed
t
op
r o v ok
et
h
em
o st
ef
f
e ct
i
v ed
ef
e n s e.T h
e a cq
ui
r ed
i
m
m
u n e sy
st
em i
s s ai
d
to
"
r e
m
em
b
e r" ap
a rt
i
c ul
a r a nt
i g
e n r e c og
ni
z ed
o nt
h
ep
at
h
og
e n a nd
c a nm
o r eq
ui
ck l
y p
r e v e nt
t
h
ep
at
h
og
e nf
r om
c a u si
ng
d i
s e a s el
at
e r.A
cq
ui
r ed i m m
u ni
t
y
i
n cl
ud
e sb
ot
h
c el
l
-
m
ed i
at
ed
a nd
h
um
o r al i m m
u n e r e sp
o n s e sO
ri
g
i
n al l
y
,t
h
et
e rm
c el
l
-
m
ed i
at
ed i
m
m
u ni
r e a c
t
i
o n st
oi
nt
r a c el l
ul
a rp
at
h
og
e n si
n v ol
vi
ng T
c el l
s a nd
p
h
ag
o cy
t
e s, r at
h
e rt
h
a nB
c el l
s a nd
a nt
i b
od
y
.I
t
i
s n ow
k
n
ow
n
t h
at
c el l
m
ed i
at
ed
a nd
a nt
i
b
od y
-m
ed i
at
ed
r e sp
o n s e sm
ay
o v e rl
ap
.T
h
et
e rm
c el l
-m
ed i
at
ed i m
m
u n e r e sp
o n s ei
s n ow
u s ed
to
d
e s c ri b
e a r e sp
o n s ew
h
e r e a nt
i
b
od y
p
r od
u ct
i
o np l
ay
s a s ub
o rd
i
n at
e r ol
eH
um
o r al
i m m
u ni
t
y
t
ak
e si
t
s n am
efr
om
th
ef
a ct t
h
at
b
od
i l y
fl
ui d
sw
e r ek
n
ow
n a s "h
um
o r s" .P
r ot
e ct
i
o nfr
om
c e rta
i
np
ath
og
e n s c o ul
d b
e a ch
i
e v ed
b y
t
ak i
ng
"h
um
o r"fr
om
a ni
m m
u ni
z ed h
o st
a nd
tr a n s
f
e rri
ng i
t t
o a n ai
v eh
o st
.T
od
ay
,s c
i
e nt
i
st
sk
n ow
t
h
at t
h
e ob
s e r v ed
p
r ot
e ct
i
o ni
nt
h
e n ai
v e a ni
m
al
i
sd
u et
ot h
e a nt
i b
od i
e si
nt
h
eh
o st
s e r um
.O
nl y B l y
m
p h
o cy
t
e sh
a v et
h
ep
ot
e nt
i
al
to
m
ak
e a nt
i b
od
i
e sB
c el l
sb
eg
i
n a s st
em
c e
l l
si
nt
h
eb
o n em
a r r ow
.I
nt
h i
s e n vi
r o nm
e nt
,
t
h
ey
m
at
u r e a nd
a cq
ui
r et
ol
e r a n c et
o s el f
-a n
t
i
g
e n s.T
h
eB
c el l
st
h
at
r e c og
ni
z e s el f
-a n
t
i
g
e ni
nt
h
eb
o n em
a r r ow
a r e s el
e ct
i
v el
y
d
e st
r oy
ed
,t
h
e r eb
y
r em
o vi
ng
s el f
-r e a c
t
i
v e c el l
s an
d l
e a vi
ng
n ai
v eB
c el l
s.N
ai
v eB
c el l
s , o rB
c el l
sw h i
ch h
a v e n ot
e n c o u nt
e r ed f
o r ei
g
n a nt
i
g
e n ,l
e a v et
h
eb
o n em
a r r ow
a nd
e nt
e rc
i
r c ul
at
i
o n .N
ai
v eT
c el l
sd
e v el
op
i
nt
h
et
h
y
m
u s a nd
e nt
e r ci
r c ul
at
i
o n up
o nm
at
u r at
i
o n .I
n s e c o nd
a ry l y
m
p h
oi
d
o rg
an
s s u ch
a st
h
el y
m
p h
n od
e s a nd
sp
l
e e n, n ai
v eB
c el l
s e n c o u nt
e rt
r ap p
ed f
o r ei
g
n
an t
i
g
e n a sw
el l
a sT
c el l
s an
d
a nt
i
g
e n-p
r e s e nt
i
ng
c el
l
sT h
e a nt
i
g
e n-s
p
e ci fi
cB
c el l
sp
r ol i f
e r ate
a nd
m
at
u r ei
nto
p
l
a sm
a c el l
sw h i
ch
a r e c ap
ab l
e of
p
r od
u ci
ng
a nt
i b
od
y
s
p
e ci fi
ct
o a nt
i
g
e n .S
om
ep l
a sm
a c el l
s r em
ai
ni
nt
h
el
y
m
p
h
oi d
o rg
a n a nd
ot
h
e r sm i
g
r ate
t
o ot
h
e rl
y
m p h
t
i
s s u e s a nd b
a ck
t
ot
h
eb
o n em
a r r ow
.I
nm
am m
al
s,
t
h
eb
o n em
a r r ow i
st
h
em
aj
o r si
te o
f
a nt
i b
od
y
p
r od
u ct
i
o ni
n s e c o nd
a ry
i m m
u n e r e sp
o n s e s(
B
e nn
e r et
al
,1 9 8 1
)
T h
eb
a si
c st
r u ct
u r e of
al l i m
m
u n og
l
ob
ul i
n si
s a u ni
t
c o n si
st
i
ng
of
t
w
oi d
e nt
i
c al l i
g
h
t
p
ol y p
ep
t
i
d
e ch
ai
n
s an
d
t
w
oi
d
en t
i
c al h
e a vy p
ol
y p
ep
t
i
d
e ch
ai
n sl
i
nk
ed
to
g
et
h
e rb
y
d i
s ul
fi d
eb
o nd
s.L
i
g
h
t
ch
ai
n s e xi
st
i
nt
w
o c o nfi
g
u r at
i
o n s r ef
e r r ed
to
a sk
ap p
a an
d
l
am
b d
a .D
i f
f
e r e nt
h
e a vy
ch
ai
n sd
et
e rm
i
n eth
e a nt
i
b
od y
cl
a s s e s.F
u rth
e rm
o r e, e a ch
an t
i b
od
y
m
ol
e c ul
e c a nb
ed
i
vi d
ed
i
nt
o a"
c o n s
t
a nt
" a nd
a "v a r
i
ab l
e "r e
g
i
o n .T h
e c o n st
a nt
r eg
i
o ni
s n ot
i
n v ol
v ed i
n a nt
i
g
e nb i
nd i
ng
b
ut
i
s r e c og
ni
z ed b
y
r e c ep t
o r sl
o c at
ed
o nt
h
e s u rf
a c e of m
a ny
i
m
m
u n e c el l
s.T
h
e v a ri
ab
l
e o r a nt
i
g
e n -b i
nd i
ng
r eg
i
o ni
sl
o c at
ed
o nb
ot
h h
e a vy
a nd l i
g
h
t
ch
ai
n sT
h i
s s e ct
i
o nh
a s si
g
ni f
i c a nt
s eq
u e n c e v ari
ab i
l
i
t y
, a nd i
s sp
e ci f
i cf
o r a n a nt
i
g
e nA
n a nt
i b
od
y
m
ay
b
e ch
a r a ct
eri
z ed b
y
i
t
sb i
nd i
ng p
r op
e rt
i
e st
o a nt
i g
e n .T h
e st
r e ng
th
of
a s
i
ng l
e a nt
i g
e na
t t
r a ct
i
v e a nd
r ep
ul
siv e
,b
et
w
e e n o n e v ari
ab le r e
g
i
o n of
t
h
e a nt
i
b
od y
a nd
t
h
e a nt
i
g
e nT h
e o v e r al
l
st
r e ng t h
of
b i
nd i
ng
of
a n a nt
i b
od
y
m
ol
e c ule
t
o an
a nt
i
g
e ni
s c al
l
ed
i
t
s a vi
d
i
t
y
F
o r e x am
p
l
e, a n an t
i b
od
y
r e a ct
in
g
w i
t h t h
e s u rf
a c e a nt
i
g
e n of
ap
at h
og
e nw i
l l
of t
e nb i
nd
t
h
e s am
em
ol
e c ul
e o rp
a rt
i
cl
ew i
t
h b
ot
h
of i
t
sb
in
d in
g
si
t
e s,i
n c r e a si
ng
a vi d i
t
y
.T h
efi
v e a nt
i b
od
y
cl
a s s e s(
e.g
.,is o
t
y p
e s)
a r ed i
st
in
g
uis
h
ed b
y t y p
e of h
e a vy
ch
ai
n a nd
a r eI g
A
,I g D
,I g E
,I g G
a nd I g
M
.I g
M
a nt
i b
od i
e s a r et
h
efi
r st
cl
a s st
o ap p
e a ri
nt
h
ep
ri
m
a ry
r e sp
o n s e an
d
a r e c o nfi
n ed
t
ot
h
e ci
r c ul
at
o ry
sy
st
em
.T h
em
ol
e c ul
ei
s ap
ol y
m
e rm
ad
e up
of
r ep
e at
i
n
g
u ni
t
s c on t
ain
i
ng
t
h
eb
a si
c st
r u ct
u r e of
al
l i m m
u n og
l
ob
ul i
n
s :t
w
oh
e a vy
c
h
ai
n s a nd
t
w
ol i
g
h
t
ch
ai
n s.A
n
ad d i
t
i
o n al
p
ol
y p
ep
t
i d
e ch
ai
n ,t
h
eJ
(j
oi
ni
ng
)
c
h
ain
a ct
st
o a s si
st
p
ol
y
m
eri
z at
i
o n of
t
h
e s ep
a r at
e u ni
t
sp
ri
o rt
o s e c r et
io n
b
y
B
c el l
s.U p
o n e xp
o s u r et
o a nt
i
g
e n ,t
h
ep
ri m
a ry
a nt
i
b
od y
r e sp
o n s ei
s el
i
ci
t
ed
,w
h
i
ch
c o n si
st
s of
4
p
h
a s e s :1.
I
ni
t
i
al
l
ag p
h
a s e : n o an t
i b
od
y
c an
b
ed
et
e ct
ed
.2
.L
og p h
a s e : a nt
i
b
od
y
t
i
t
e rri
s e sl
og
ari
t
h
m
i
c al l y
.3
.P l
at
e a up
h
a s e : a nt
i b
od
y
t
i
t
e r st
ab i
l
iz e s
.4
.D
e cl i
n ep
h
a s e : a nt i
b
od
i
e s a r e c at
ab
ol
iz e
d
, o rb
i
nd
t
o a nt
i g
e n a nd
a r e cl
e a r ed f
r om
cir c u
l
at
i
o n.I g
M
a nt
i
b
od
i
e s a r et
h
efi
r st
an t
i b
od
i
e sp
r od
u c ed
, a nd f
o rm
am
aj
o rp
r op
o rt
io n
of
t
h
ep
ri m
a ry
r e s
p
o n s eWh
e n a ni m
al
s a r e r e ch
al l
e ng
ed w i
t
h
t
h
e s am
e a nt
i g
e n,t
h
e s e c o nd
a ry
r e sp
o n s ew i
l l
d
i f f
e r si
g
ni
fi
c a nt
l y
.S
p
e ci
fi
c al l y
,I g
G is
t
h
em
aj
o r c om
p
on
e nt
of
t
h
e s e c o nd
a ry
r e sp
o n s e, an
d
r e a c
h
e s ag
r e at
e rp l
at
e a ut
h
a nI
g
M
w h i
ch
r em
ai
n s c o n st
an
t
.T
h
e s e c o nd
a ry
r e sp
o n s eb
eg i
n sm
o r e r ap
i d
l y
a nd
p
e r si
st
sl
o ng
e rt
h
an
t h
ep
ri
m
a ry
r e sp
o n s e.T h
ei m
m
u n e r e sp
o n s et
o ap
a rt
i
c ul
a r a nt
i g
e nm
ay
b
e el i
ci
t
ed b y
B
c el l
s alo n e
(
T
c el l
-i
nd
ep
e nd
e nt
)
, o rm
ay
r eq
uir e c o o
p
e r at
i
o nb
y T
c el l
s,B
c el l
s, a nd
a nt
i
g
e np
r e s e nt
i
ng
c el l
s(
T
c e
l l
-d
ep
e nd
e nt
)
T
h is
d i
st
in c
t
i
o ni
s u s ed i
ni m m
u n et
o xi
c ol
og y
st
ud i
e sd
e si
g
n ed
t
od
et
e rm i
n ei
m
m
u n e c el l
t
y p
e s af f
e ct
ed b y
a x e n ob i
ot
i
c.O
nl y
af
ew
a nt
i
g
e n s, s u ch
a sl
i
p
op
ol y
s a c c ari d
e(
L P
S
)
a c om p
o n e nt
of b
a ct
eri
al
c el l w
al l
s, a r eT
c el l
-
in
d
ep
e nd
e nt
a nt
i
g
e n s.T
c el l
-d
ep
e nd
a nt
a n
