* لوئسم هدنسیون : ناهفصا -ناهفصا يکشزپ مولع هاگشناد -هورگ کيتنژ و يژولويب يلوکلوم :نفلت 09133056224 ، E-mail:m_salehi@med.mui.ac.ir
ياشگزمر
ی
کيتنژ هاگديد :ملکت و نابز کيتنژ
ی
درکلمع رصانع رب
ی
يلامک ههلا
1يوسوم دمحم ديس ،
2 ، 3يميرک هديدپ ،
4يحلاص روصنم ،
5 ، 6 * 1 تسيز هورگ ،وجشناد ؛ناريا ،ناهفصا ،ناهفصا هاگشناد ،يسانش 2 ،درکرهش ،درکرهش يکشزپ مولع هاگشناد ،يلوکلوم و يلولس تاقيقحت زکرم اي ؛نار 3 مزآ ا ،ناهفصا ،ناهفصا ينوناق يکشزپ زکرم ،تيوه صيخشت و کيتنژ هاگشيا ي ؛نار 4 تنژ هورگ ،وجشناد ي ،ک برت هاگشناد ي ت ،سردم ا ،نارهت ي ؛نار 5 ؛ناريا ،ناهفصا ،ناهفصا يکشزپ مولع هاگشناد ،يلوکلوم يژولويب و کيتنژ هورگ 6 ناهفصا ،مونژ يکشزپ کيتنژ زکرم ، ناريا . :تفايرد خيرات 30 / 1 / 95 خيرات شريذپ : 12 / 5 / 95 :همدقم ن جيات لصاح زا تاعلاطم يکيتنژ ناشن يم دهد هک تاعونت ( يکيتنژ Genetic variations ) رد مامت هبنج ياه نابز و تراهم ياه ينابز فلتخم تاجرد اب .دراد تلاخد لامتحا هب راتفگ و نابز تلالاتخا زا يجيار لاکشا اب دايز ( يتارييغت ariability V نژ درکلمع رد ) رد يفلتخم ياه تسا طابترا ( 1 ) نياربانب . دعتسم دنتسه رداق يکيتنژ لماوع خا هب هعماج دارفا يخرب ندوب نارگيد هب تبسن ينابز تلالات دننک هيجوت ار ( 2 ، 3 ) صخاش ،يريذپ ثراوت عقاو رد . نيرت شقن زا ناشن ناروناج رد تفص کي داجيا رد مونژ ينيرفآ ههد ود يط رد .تسا هک تسا هدش صخشم هتشذگ ي ثراوت راتفگ و نابز تلاکشم ريذپ عمجت هب ليامت و دنتسه هداوناخ نورد ( يا Familial aggregation دنراد ) هک يم م دناوت و داجيا رد يکيتنژ رطخ لماوع شقن دي دشاب ينابز تلالاتخا ( 4 ). دنچ اي نژورته يتيهام ،نابز اب طبترم تلالاتخا ( يلماع Multifactorial يم و دنراد ) لماوع رثا رد دنناوت :هديکچ:فده و هنيمز
دیدم نامز تدم ی م روصت هک تسا ی دوش راتخاس طسوت نابز تيلباق بسک یارب ناسنا ییاناوت کيتنژ ی م دک وا ی دوش ددعتم یکيتنژ دهاوش یگزات هب اهنت ،لاح نیا اب . ی ا تابثا یارب لامتحا یکيتنژ ساس ی نابزِ تنایراو ،هتشذگ ههد لوط رد .تسا سرتسد رد اه ی فلتخم یکيتنژ ی ییاسانش هدش هب ار دارفا تسا نکمم هک دنا هبنج هدرتسگ فيط راتفگ و نابز تلالاتخا .دننک دعتسم نابز تلالاتخا فلتخم یاه پيتونف اب طیارش زا یا اه ی م ششوپ ار ناشوپمه و نژورته ی دنهد م هک ی دنناوت هديچيپ للع ی کيتنژ ی طيحم و ی .دنشاب هتشادر
شو
سررب
ی
:
ا رد ی ن ماظن یوجتسج ،یرورم هعلاطم اپ رد یدنم ی هاگ یاه نورتکلا ي ک ی ( ربتعم Googlescholar, Pubmed, Sciencedirect و Scopus لگنا تلااقم و دش ماجنا ) ي س ی سو هب عوضوم اب طبترم ي هل ی تاملک باختنا لک ي ید ز نژ ،کيتنژ ،ناب FOXP2 نژ ، غ و دیدناک یاه ي هر دنتفرگ رارق جارختسا و وجتسج دروم .ی
هتفا
اه
:
هلاقم نیا رد ی رورم ی ، یم ثحب هعلاطم و ییاسانش هنوگچ هک مينک ی نژ :هلمج زا ،صاخ یاه FOXP2 ، CNTNAP2 ، FOXP1 ، DCDC2 ، DYX1C1 ، ROBO1 ، KIAA0319 ، ATP2C2 ، CMIP ، CYP19A1 ، SRPX2 ، MRPL19 ، C2ORF3 و DOCK4 یم ، ببس زا ام کرد دناوت سانش ی لويب ساسا و ملکت تلالاتخا یکیژو باستکا .دهد شیازفا ار نابزتن
ي
هج
گ
ي
ر
ی
:
نژ ییاسانش پيتونف اب طبترم یاه اه ی اهدرکلمع فيصوت و ،ملکت و نابز ی عيبط ی اجبان و ی نیا نژ لاس رد اه هديچيپ تايئزج ،ريخا یاه ی مسيناکم یدنمشزرا هاگدید و هدرک صخشم ار یتخانش و یلوکلوم یاه تسا هدرک هئارا نابز یکیژولويب ساسا زا . و هژا :یديلک یاه نژ ،کيتنژ ،نابز FOXP2 نژ ، .ملکت تلالاتخا ،دیدناک یاهيکيتنژ شنکمهرب اي و کيتنژ ياه × داجيا طيحم دنوش ( 2 ، 5 ، 6 ) . زورما ات لاح نيا اب زا يکدنا رايسب دهاوش زا لقتسم و ميقتسم روط هب يطيحم لماوع تلاخد نوچمه ،ينابز تلالاتخا داجيا رد يکيتنژ ياهروتکاف شيپ تارطخ ضرعم رد يريگرارق ( دلوت زا Prenatal اي ) ( دلوت فارطا Perinatal تسا هدش شرازگ هريغ و ) ( 7 ) . و اهولقود تاعلاطم ،يگداوناخ تاعلاطم زا لصاح دهاوش کاح يلوکلوم کيتنژ تاعلاطم تاريثأت دوجو زا ي نابز و يريگداي تلالاتخا داجيا رد يکيتنژ لماوع يسکلسيد نوچمه ، SSD ( speech sound disorder ،)
SLI ( specific language impairment اي و )
نوچمه ملکت صقن اب هارمه تلالاتخا رگيد ASD
( Autism Spectrum Disorders هريغ و ينرفوزيکسا ،) نژ يياسانش .تسا يم تلالاتخا نيا لماع ياه دناوت دنيآرف صخشم يدايز دودح ات ار مادکره ييازيراميب دنک ( 8 ) و يکمخت کت ياهولقود يور رب تاعلاطم . لماوع هک تسا هداد ناشن يکمخت ود يکيتنژ شقن يمهم رد يبايتسد هب مامت هبنج ياه نابز زا يرايسب داجيا و رگيد يوس زا .دراد ينابز تلالاتخا هب لاتبم ناکدوک ناکدوک زا رتشيب ربارب راهچ دودح صاخ ينابز تلالاتخا هقباس ،لاتبم ريغ ار تلالاتخا عون نيا هب لاتبا يگداوناخ ي يم ناشن مه يددعتم و عونتم يکيتنژ تاعلاطم .دنهد نوچ ياهزيلانآ ،پياتويراک ياهزيلانآ ،يثراوت تاعلاطم ( يکيتنژ يگتسويپ Genetic Linkage Analyses
و )
( يکيتنژ يهارمه تاعلاطم
Genetic Association Studies
) نژ يياسانش روظنم هب راک هب ينابز تلالاتخا لماع ياه تسا هدش هتفرگ ( 9 ). لوادتم ات تفص کي هکنيا دييأت يارب شور نيرت ور رب هعلاطم ،تسا يثراوت يدح يسررب و اهولقود ي ( يگنهامه Concordance ياهولقود رد تفص کي ) و )دنتسه ناسکي يکيتنژ ظاحل زا هک( يکمخت کت يگنهامه نازيم نيا رگا هک تسا يکمخت ود ياهولقود يکمخت کت ياهولقود رد صخشم للاتخا کي يارب ،دشاب يکمخت ود ياهولقود زا رتشيب يهجوت لباق روط هب م يو لماوع شقن د .تسا هطوبرم للاتخا داجيا رد يکيتنژ رد يگنهامه نازيم ،هنيمز نيا رد هدش ماجنا تاعلاطم رد رايسب ينابز تلالاتخا دروم رد يکمخت کت ياهولقود تسا هدوب يکمخت ود ياهولقود زا رتشيب ( 10 ) روط هب ؛ ،هعلاطم کي رد لاثم 80 % کت ياهولقود رد يگنهامه يکمخت تسا هدش شرازگ ينابز تلالاتخا اب طابترا رد ، اهنت يکمخت ود ياهولقود يارب نازيم نيا هک يلاح رد 46 % دش نييعت ( 10 ). یسررب شور : رد نيا هلاقم ،يرورم ي رد ادتبا دودح 400 هلاقم هطيح رد نژ و ملکت و نابز تلالاتخا ي ياه اب طبترم نآ زا اه هاگياپ اه يتنرتنيا ي دننام ربتعم : PubMed ، Google scholar و Scopus جارختسا و سپ زا هعلاطم ي هديکچ نآ اه 205 هلاقم باختنا يلصا ي و دروم لماک يسررب رارق دنتفرگ . ،ملکت ،نابز يديلک تاملک زا ،ملکت تلالاتخا کيتنژ FOXP2 يوجتسج تهج هريغ و .دش هدافتسا تلااقم هتفاي اه : علاطم اب ار نژ نيدنچ زورما ات فلتخم تا هتسناد طبترم ناسنا رد نابز تلالاتخا نژ هدمع .دنا يياه يم يفرعم ليصفت هب هلاقم نيا رد هک :زا دنترابع ،دندرگ FOXP2 ، CNTNAP2 ، FOXP1 ، DCDC2 ، DYX1C1 ، ROBO1 ، KIAA0319 ، ATP2C2 ، CMIP ، CYP19A1 ، SRPX2 ، MRPL19 ، C2ORF3 ، DOCK4 و GRIN2B . هنيمز رد يفلتخم تاعلاطم ريخا لاس دنچ رد طابترا ي تنايراو نژ نيا ياه ينابز تلالاتخا فلتخم لاکشا اب اه .تسا هتفرگ تروص نژ FOXP2 ( Forkhead box P2 ) لکش هب قارغا يزيمآ " نابز نژ " تسا هتفرگ بقل . ،نيلوا سم و نيرتروهشم ل م و نابز تلالاتخا اب طبترم نژ نيرت نا رد ملکت ثراوت لوئسم هدش هتخانش نژ اهنت و تسا ناس يم تلالاتخا نيا يلدنم هيحان رد هک نژ نيا .دشاب ي 7q31 سوکول رد( SPCH1 ،تسا هدش عقاو ناسنا مونژ ) لداعم يلوط 603 Kb ياراد و دراد 17 راهچ و نوزگا
هداوناخ زا يوضع و تسا بوانتم مرفوزيا ياهروتکاف ي يسيونور FOXP ( box Proteins Forkhead بوسحم ) يم دوش ( 11 ). نيئتورپ هداوناخ ياه ي Forkhead ( Fox Proteins ،) هداوناخ ياهدرکلمع هک دنتسه يسيونور ياهروتکاف زا يا يم افيا نژ نايب ميظنت رد ار يمهم رد و دننک دنيآرف ياه رمع لوط و زيامت ،ريثکت ،دشر نوچمه يلولس نلاک ليخد لولس ا نآ زا يرايسب و دن رايسب نينج دشر يارب اه نيا ياضعا هک يکرتشم يگژيو .دنتسه يرورض و مزلا هداوناخ کي دوجو ،تسا هدروآ مه درگ ار ينيئتورپ ي يلاوت 100 -80 مان هب يديساونيمآ Forkhead box اي( Winged Helix هب لاصتا فيتوم کي هک تسا ) DNA چيپرام عون زا -شچيپ -( چيپرام Helix-Turn-Helix ) يم ار همه رد و دزاس نيئتورپ ي دوجو هداوناخ نيا ياه دراد ( 12 ) . يسيونور ياهروتکاف هداوناخ FOX زا هک تويراکوي شنم يلولس کت ياه ا هتفرگ نامز رذگ رد ،دنا هطساو هب فعاضم ي يگدش ( ياه Duplications ددعتم ) زا شيب هب 40 شرتسگ نيزورما نارادناتسپ رد وضع هتفاي هژيو درکلمع و دنا زا يرايسب رد ار يا دنيآرف ياه هتفرگ هدهع رب کيژولويب هداوناخ ياضعا .دنا ي FOX ار فيتوم ساسا رب ( نيمد رد يصاصتخا ياه Domain ) هب لاصتا DNA يم دوخ زا( هداوناخريز هن هب ناوت FOXA ات FOXS ميسقت ) درک يدنب . هداوناخريز FOXP ( نژ راهچ لماش دوخ FOXP1-FOXP4 ياهدرکلمع اب ) يياهرميادورته رگيدکي اب دنتسه رداق هک تسا فلتخم دنهد ليکشت نوگانوگ يفادها ققحت ياتسار رد ( 13 ) . نيا يلک روط هب يم طابنتسا نينچ هک دوش FOXP1 و FOXP2 طابترا گنتاگنت يط رد ار يرت دنيآرف ياه دنراد رگيدکي اب ءاضعا رگيد هب تبسن يلولس دشر . نژ FOXP2 لوط هب ينيئتورپ 715 ار ديساونيمآ يم دک هب هدنوش لصتم نيمد کي :لماش هک دنک DNA ( Forkhead box ( يور تشگنا نيمد کي ،) Zinc finger ) عون زا C2H2 شنکمهرب هب هک ياه DNA نيئتورپ و ( نيسول پيز کي ،تسا طوبرم Leucine Zipper هک ) نيئتورپ اب رميادورته و رميادومه ليکشت يارب رگيد ياه هيحان کي و تسا مزلا ياهتنا رد نيماتولگ زا ينغ ي هلابند ود زا لکشتم هک ينيمآ يلپ ي هباشم( ينيماتولگ يحاون Poly-Q نيئتورپ رد تلالاتخا داجيا لوئسم ياه يلپ نيماتولگ طسوت هک تسا )نوتگنيتناه نوچمه ي ياهرارکت زا يبيکرت CAG و CAA يم دک دوش ( 14 ) . يلپ هيحان هتبلا ينيماتولگ FOXP2 تلالاتخا اب يطابترا ز .درادن نآ طسوت هدش داجيا يناب شهج ،ناسنا رد ياه FOXP2 للع زا يکي ار يم ملکت و نابز تلالاتخا دنناد ( 14 ) دودح رد نژ نيا . هد مين و کي يسررب ًاتياهن و دش يياسانش لبق ه رتشيب ياه ( ينعمدب شهج کي هک داد ناشن Missense ( ) R553H ) تسد زا هدنهد فيتوم( رد ،درکلمع ي Forkhead box هدنوش لصتم هب DNA نيئتورپ ) FOXP2 رد( Helix يروتسد و ينابز صاقن و ملکت رد للاتخا اب ،)موس تسا هارمه ( 5 ، 14 ) هعلاطم رد و نآ زا سپ . رگيد يا هک دش شرازگ FOXP2 هطساو هب يياجباج کي ي ( ranslocation T ( لداعتم ) t(5;7) (q22;q31.2) ) رد شنک هب هک يرسپ هدش لتخم زين دوب لاتبم يملاک يشيرپ تسا . يب شهج کي نينچمه ( ينعم Nonsense عون زا ) ( نشيزنارت Transition ( ) C>T نينژرآ رد ) 328 ( R328X داجيا ببس هک نژ نيا تفه هرامش نوزگا ) نيئتورپ FOXP2 نيمد دقاف تشگنا ،نيسول پيز ياه و يور Forkhead يم هداوناخ کي رد زين ددرگ لاتبم ي شنک هب دش شرازگ يملاک يشيرپ . هنوگره نياربانب نيئتورپ رد يديساونيمآ ينيزگياج FOXP2 ب ه صوصخ هب هدنوش لصتم فيتوم رد DNA تسد زا ببس نآ يم نژ نيا زا يپک کي درکلمع نتفر هک يلاح رد ،دوش درکلمع تهج لولس زاين يوگخساپ رگيد ملاس يپک تسين حيحص ( Haploinsufficiency ) هک يدارفا و رد يدج تلاکشم اب ،دنراد نژ نيا رد يتلالاتخا هبنج يم هجاوم رمارگ و نابز ينايب ياه دنوش . عقاو رد ونف يگژيو ،باختنا رد للاتخا ،دارفا نيا زراب يپيت بيترت بسانم يناهد فيرظ تاکرح يگنهامه و يهد تسا تاملک مظنم ظفلت يارب . هخسن ود نياربانب ي ندرک تبحص يياناوت بسک يارب نژ نيا زا يدرکلمع
تسا زاين يعيبط ( 15 ). شهج دروم چيه هچرگا R553H هدشن شرازگ زورما ات ناسنا رد توگيزومه لکش هب تسا ، شوم يلو ياه R553H شهاک اب توگيزومه نيچ اب هچخم صقان دشر ،نزو يگدروخ و بويعم ياه تيردند شهاک لولس ياه للاتخا و ژنيکروپ ياه زا سپ موس هتفه رد گرم ًاتياهن و زغم ينميا متسيس جاوم دلوت يم ه دنوش . تنايراو نينچمه يکيتنژ ياه FOXP2 يم ينوگرگد اب دنناوت لاعف رد يياه يزاس يهارمه دنطابترا رد نابز اب هک زغم زا يصخشم يحاون يلپ لاثم يارب .دهد ناشن مسيفروم يديتوئلکون کت ياه ( SNPs ) rs6980093 و rs7799109 اب نژ نيا زا لاعف رد يتاعونت لاتنورف رشق يزاس ناشن يهارمه پچ يم دهد . نژ رد ردان تنايراو کي نينچمه FOXP2 ( rs10447760 و ينرفوزيکسا اب يهجوت لباق روط هب ) ( روژام يگدرسفا Major depression تيعمج کي رد ) تسا هدوب طبترم ينيچ ( 16 ) زا يکي ينابز تلالاتخا . جيار هناشن نيرت يراميب و ينرفوزيکسا ياه يناور ياه ب ه يم رامش دور . فذح يخرب هيحان رد يموزومورک ياه ي 7q31 نژ هک FOXP2 نژ و نوچمه يرگيد ياه MDFIC و PPPIR3A يم رب رد ار داجيا اب زين دريگ کي نوچمه ؛تسا طابترا رد ينابز تلالاتخا زا يخرب لوط هب فذح 1.57 Mb رسپ و ردام کي رد هيحان نيا رد هک اب DVD ( Developmental verbal dyspraxia ،) و هسطع ،نديدنخ رد يناوتان و نابز يريگداي رد ريخأت دوب هارمه هفرس ( 17 ) . شهج صياقن و اه FOXP2 زا رتارف هبنج رب تسا رداق ،ملکت يتکرح لرتنک تلالاتخا ياه دراذگب يبرخم تاريثأت زين ملکت و نابز يکاردا . FOXP2 ينورون تلااصتا ميظنت رد ( Neural connections يم تکرش زين زغم رد ) .دنک FOXP2 و شيازفا ،يکيتنژ يفخم چيئوس کي ناونع هب نژ شهاک ياه هک( دراد هدهع رب زغم رد ار يرايسب نآ زا يهجوت لباق شخب رد اه دنيآرف متسيس تلااصتا ليخد يزکرم يبصع ا حوطس رد رييغت هنوگره ،)دن يم دشر لاح رد زغم رد نآ يمک نورون لوط دناوت و اه يگدمآرب ار ينورون تاباعشنا داجيا تهج زاين دروم ياه هک دنک رثأتم ًاديدش دنيآرف لک ي ميظنت تهج يدي ب دشر لاح رد زغم رد ينورون تلااصتا ه رامش يم دور ( 18 ) . قيقد يلوکلوم نييبت ياتسار رد نينچمه رت هفيظو ي FOXP2 يم ناشن دهاوش ،لولس رد هک دهد FOXP2 نورون و اهروتينژورپ يخرب ديلوت دح ياه طساو ( Intermediate progenitors and neurons ) رشق رد ار هيحان( نارادناتسپ زغم لرتنک )ملکت لرتنک رد يديلک يا يم خت ،صخشم روط هب .دنک بير FOXP2 ات لقادح شيپ زيامت راهم قيرط زا يدودح يعاعش لايلگ ياهزاس ( adial glial precursors R
دح ياهروتينژورپ هب ) طساو
( کينژورون Neurogenic intermediate progenitors
،) يم يريگولج زنژورون زا ديدش شيازفا سکعلاب و دنک دح ياهروتينژورپ ديلوت شيازفا اب نآ نايب طساو ًاتياهن و تسا هارمه زنژورون ( 19 ) يمک رييغت هنوگره نياربانب . نايب رد FOXP2 يم دشر ميقتسم روط هب دناوت غم سکتروک رظن هب ديعب رايسب ،همه نيا اب .دنک رثأتم ار ز يم دسر FOPX2 رب ار ناسنا ملکت راب هنت کي دناوتب شقن زا تاعلاطم نيا هچرگا .دشکب شود FOXP2 رد يداينب نيرت دنيآرف هتشادرب هدرپ يزغم دشر ياه اب ،دنا يب نانچمه يديلک لاوس ود لاح نيا هدنام خساپ ،دنا يا ايآ ًلاوا هکنيا و يبصع ياهرادم رد تارييغت ن يم هياپ يريگداي هک دنک حيرشت دناوت FOXP2 هچ زا دوخ يلکش هب ات تسا هدرک کمک ناسنا هب يهار ب ه راتفگ هب ار دوخ راکفا ،تمحز نودب و )کيتاموتا( دوخ چيه هکنيا هب هجوت اب ًايناث و دزاس ليدبت ملکت و زا مادک يديساونيمآ رييغت ود نيا FOXP2 هخسن هب تبسن يناسنا هزناپماش نيمد رد نآ يا يدرکلمع ياه FOXP2 عقاو هدشن عوقو يگنوگچ رب يلوکلوم ينييبت ميناوتن رگا ،دنا هکبش رد ريگمشچ تارييغت نيا لرتنک تحت ينژ ياه FOXP2 يديساونيمآ يياجباج کي اهنت عوقو درجم هب ، هکبش رد تارييغت نيا باستنا ،ميهد هئارا ينژ ياه هب يراتخاس تارييغت FOXP2 هلاه رد رارق ماهبا زا يا يم ،رگيد ليلاد و ليلد نيمه هب .دريگ Mukamel و عقاو رد ناسنا رد نابز لماکت هکنيا هب دندقتعم ناراکمه ( شنيچزاب اي ييارآزاب يعون لصاح Retuning رد يلک )
هکبش نامه ينابز ريغ ناکاين رد ًاتدمع هک تسا ينژ ياه ( Non-Verbal روهظ هن و دنراد دوجو زين ناسنا ) روهظ ،رگيد ترابع هب ؛هزات و ديدج ًلاماک يمسيناکم يمک و يفيک تاحلاصا عوقو لوصحم ناسنا رد نابز يگژيو و لاکشا رد رد هک تسا يبصع و يکيزيف يياه هتشاد دوجو زين ناسنا ينابز ريغ ناکاين نوچمه ،دنراد و م يحاون زياس رد يتارييغت ينوگرگد ،يزغم فلتخ يياه ديدج يبصع ياهريسم داجيا ،ينورون تلااصتا لوط رد زين و يطيحم تاوصا ديلوت رد کيژولوفروم تارييغت و مسيناکم بلاغ ،لاح نيا اب .يتوص کاردا ياه مسيناکم لکش لوئسم يلوکلوم ياه ،تارييغت نيا يهد يگژيو دجاو ينوگرگد( يپيتورته نوچمه يياه يفيک ياه ينوگرگد( يرتمورته ،)ينژ تاديلوت رد رد يمک ياه نامز رد توافت( ينورکورته ،)ينژ تاديلوت )ينژ نايب يدنب زغم رد )ينژ نايب ياضف و ناکم رد فلاتخا( يپوتورته و دنتسه ( 20 ). ينونک تاعلاطم جياتن ساسا رب و ًاعومجم يم نيا ناوت تارييغت تيمها هک تفرگ هجيتن نينچ راتخاس رد يديساونيمآ FOXP2 قيرط زا اي ،يناسنا نايب نامز و ناکم رب هک تسا يتاريثأت FOXP2 لامعا رد هک تسا يشحاف تارييغت قيرط زا اي و تسا هدرک دنيآرب و هدرک داجيا نآ ينژ فادها ظاحل هب ار يتوافتم لامتحا .تسا هدش رجنم ناسنا رد يدشر و يلوکلوم فيعض يم هک يرت نيا دوش حرطم نايم نيا رد دناوت ريغ هخسن کي دجاو ناراميب هکنيا ليلد هب هک تسا زا يدرکلمع FOXP2 نامز رد يصياقن راچد ، و يدنب يتروص تاکرح ميظنت -( يناهد Orofacial يم ) ،دندرگ يساونيمآ نيزگياج ياهد رد هدش FOXP2 رد يناسنا نازيم شيازفا ( يزاس Fine-tuning مزلا يتکرح لرتنک ) يم تکرش تاملک ظفلت تهج هک انعم نيدب ؛دننک گنهامه و يريگداي هير تلاضع تاکرح يزاس ،اه بل و نابز يرورض ملکت تهج هک اه زا يکي ،دنتسه يياناوت رصحنم ياه ب ه ب ناسنا درف ه يم رامش دور ( 21 ) . لماکت لوصحم ار ناسنا ملکت ،هاگديد نيا هچرگا يم يفرعم رگيد تاناويح يتوص تاطابترا يگتفاي ،دنک يم هنوگچ هک تسين صخشم زونه يلو تفريذپ ناوت يلباق باستکا هک ت هديچيپ قوف و نابز نوچمه يا ،ملکت رد يفداصت شنيچزاب و ييارآزاب يعون لوصحم هکبش ياه نژ زا يددعتم اب اه هنوگچ هکنيا و ،دش دنيآرف مسيناکم نيا ،لماکت رد يفداصت يلکش هب ار هديچيپ ياه تسا هدناشن مه رانک ؟ نيئتورپ FOXP2 هب لاصتا قيرط زا تسا رداق رتومورپ 300 ات 400 نآ نايب ميظنت ،ناسنا مونژ رد نژ ار اه رب نژ نيا زا يخرب و دريگ هدهع يارب يبسانم ديدناک اه ز تلالاتخا ب يناب ه يم رامش دنور . هعلاطم هنيمز رد يبلاج ي ي نژ يياسانش فده دروم ياه FOXP2 هدقع رد هدعاق ياه يا ( Basal Ganglia و ) IFC ( Inferior Frontal Cortex )
کينکت زا هدافتسا اب ChIP‑chip Assay
( Chromatin
Immunoprecipitation Followed by the Microarray ) هک تفرگ تروص يياسانش هب رجنم 285 رد فده نژ ( دش ناسنا نينج زغم 84 رد يصاصتخا فده نژ هدقع هدعاق ياه و يا 83 رد يصاصتخا فده نژ ICF .) نژ نيا زا يرايسب متسيس يبايوگلا رد يمهم شقن اه ،يلولس گنيلانگيس ،ينورون لماکت ،يزکرم يبصع و ينوي لاقتنا ،ينوسکآ تياده ،يسپانيس لاقتنا اطعنا ف يم افيا ينورون يريذپ دننک . دروم ينژ فيط نيا فده FOXP2 رد نآ فده دروم ينژ فيط اب زغم رد تفاب رگيد نايب ياه توافتم يريگمشچ روط هب نآ هدننک ناشن هک تسا کيژولورون ياهدرکلمع تيصاصتخا هدنهد يم نآ .دشاب FOXP2 و اهريسم رد ار يروحم يشقن يددعتم يکيژولويب ياهراشبآ تحت ار نابز لماکت هک يم رارق ريثأت يم افيا ،دنهد دنک نژ و ياهريسم و اه نيياپ ميظنت نآ طسوت هک يبصع متسيس رد يتسد يم دنوش ، يم هدرتسگ طابترا دنناوت تلالاتخا داجيا اب يا دنشاب هتشاد ينابز ( 22 ) . شلات نتسناد ليخد تهج رد يرايسب ياه FOXP2 تسا هتفرگ تروص مسيتوا نوچمه يتلالاتخا زنژوتاپ رد ، شلات نيا يلو هتسناوتن نونکات اه رد ار يصاخ شهج دنا FOXP2 زورما ات لاح نيا اب .دنبايب مسيتوا هب نايلاتبم رد کي عوقو رب ينبم يگزات هب مه نآ ،شرازگ کي ًابيرقت
کدوک کي رد نژ نيا رد درکلمع هدنهد تسد زا شهج وا نيب رد يمسيت 20 هعلاطم يلاتبم کدوک تسد رد هدنوش تسا . مسيتوا صيخشت يساسا ناکرا زا يملاک للاتخا يراميب ؛تسا هتسدرس هک يا يلماکت ريگارف تلالاتخا ي ( ناکدوک رد Pervasive Developmental Disorders
هب ) يم رامش عماوج رد نوزفازور يلکش هب نآ عويش و دور زا هب ور فلتخم علاطا نآ يژولويتا زا هکنآ نودب ،تسا داي دشاب تسد رد يقيقد ( 23 ) . يم رظن هب ،لاح نيا اب دسر درکلمع عطاقت لحم FOXP2 هن ،مسيتوا يژولوتاپورون اب لاعف ريغ قيرط زا هک هنوگ نآ هکلب ،شهج رثا رد ندش هدنريگ نژ نايب يبوکرس قيرط زا تسا هدش صخشم ًاريخا زانيک نيزوريت MET يکيتنژ روتکاف کسير کي هک دشاب دييأت يم بوسحم مسيتوا يارب هدش دوش ( 24 ) . MET هک يم نايب زغم زا يديلک يلو دودحم يحاون رد زا دوش بوکرس فادها نيياپ هدنوش يتسد FOXP2 رامش هب يم دح زا شيب نايب شيازفا قيرط زا ،شهج رب هولاع و دور FOXP2 يم زين قيرط نيا زا ًلاامتحا و دوش بوکرس دناوت دنک تکرش مسيتوا زنژوتاپ رد زين ( 25 ). لاس رد تفرشيپ ريخا ياه هنيمز رد يدايز ياه ي ام کرد شيازفا .تسا هدش لصاح ينابز تلالاتخا کيتنژ هکبش زا هب هتسباو يلوکلوم ياه FOXP2 يروحم ، نژ نيرت نابز کيژولويزيف درکلمع اب هطبار رد زورما ات هدش هتخانش يناياش کمک ،تسا طابترا رد نژ دص دنچ اب هک ملکت و ش هب نژ نيا ريثأت تحت ياهريسم و يزغم يحاون يياسان يم نويساتوم دنچره .دنک ياه FOXP2 ب عاونا اب ه صوصخ لقادح ،تسا هدوب طابترا رد ينابز تلالاتخا زا يدودعم و نژ زا يخرب لثم نژ نيا لرتنک تحت ياه CNTNAP2 شقن ينابز تلالاتخا زا يجيار لاکشا رد تسا نکمم ظن هب .دنشاب هتشاد يم ر يسررب دسر ياهريسم رتشيب ياه اب طبترم FOXP2 نژ يياسانش هب رجنم هدنيآ رد ياه ينابز تلالاتخا رد ليخد ياهريسم رياس زين و ديدناک ددرگ ( 26 ). نژ CNTNAP2 ( Contactin Associated (Protein-Like 2 لوط هب 3 / 2 Mb ياراد و 24 و نوزگا 54 گرزب زا يکي ،يکيتنژ تنايراو ت نژ نير ناسنا ياه ( تفه موزومورک يور رب هک تسا 7q35-q36 عقاو ) ًادودح و هدش 5 / 1 % هدرک لاغشا ار موزومورک نيا زا .تسا CNTNAP2 لوط هب ينيئتورپ 1331 هب ديساونيمآ مان CASPR2 يم دک ار هداوناخ هب قلعتم هک دنک ي نيسکورون ( اه Neurexin نيئتورپ( ) هدننکروبع يبصع ياه غ زا تسا )اش ( 26 ). CASPR2 يرورض ينورون حيحص درکلمع يارب ( يبصع صيخشت رد و تسا Neuronl Recognition ،) لاناک رارقتسا ،يلولس يگدنبسچ رد يميساتپ ياه نورون شنکمهرب ليهست و دشر لاح رد ياه نيب ياه نوسکآ ،زغم سکتروک لماکت ،نينج لماکت يط ايلگ متسيس و ططخم مسج ،سوملاات و مايپ لاقتنا ،کيبميل سلاپميا .دراد تلاخد راتفر و ينورون غولب ،يبصع ياه هدرک صخشم يزغم نايب تاعلاطم يلاح رد ،دنا نيا هک يم نايب شوم زغم رسارس رد نژ نايب يوگلا ،دوش هژيو هتسه رد ار يا لرتنک ي هدننک ناگدنرپ رد زاوآ ي ناوخزاوآ تم يلکش هب و تسا هدرک ذاختا رکذم رد زيام هتسه نيا زا يخرب يم نايب اه هولاع .دوش رب نيا CNTNAP2 عمجت زين ناسنا زغم لاتنورف رشق رد يم دباي ( 27 ). CNTNAP2 يارب مهم رايسب ديدناک کي هلمج زا ينابز تلالاتخا SLI ( rs17236239 ريخأت ،) يمسيتوا ناکدوک ينابز يم بوسحم نابز تنکل و دوش لاکشا هب لاتبا دادعتسا رد ار يمهم شقن تسا نکمم و هديچيپ دشاب هتشاد ينابز تلالاتخا ي ( 5 ). دوجو نيا اب ب زونه ه يمن قيقد و لماک روط تارييغت هنوگچ ميناد CNTNAP2 يم لخادت نابز لماکت اب هچرگا ،دنک خنرس رد لاثم يارب ،تسا هدمآ تسد هب يگزات هب يياه يم رظن هب زغم دشر لياوا دسر CNTNAP2 شخب رد يياه لاح رد هک ينينج زغم زا يدنمناوت باستکا ياه مزلا بول نوچمه دنتسه نابز شزادرپ تهج ،لاتنورف ياه يم نايب ًاديدش زغم رد نژ نايب ياهزيلانآ نينچمه .دوش ييلااب تيمک هک تسا هداد ناشن ناسنا لماکت لاح رد نژ زا CNTNAP2 رد ليخد ينورون ياهرادم رد يم نايب نابز لماکت دوش ( 27 ).
تنايراو يخرب دادعتسا ،نژ نيا رد يکيتنژ ياه يم رارق ريثأت تحت ار مسيتوا هب لاتبا هلمج زا .دهد SNP شيازفا ار مسيتوا هب لاتبا کسير هک نژ نيا ياه يم کي :زا دنترابع دنهد SNP ( rs7794745 ) نورتنيا رد نژ ود هرامش CNTNAP2 و زين SNP يرگيد ( rs121908445 ) ديساونيمآ کي رد تظفاحم رد هدش نيمد Laminin G نيئتورپ CNTNAP2 . کي رد ًاريخا ينيچ تيعمج هدننکدکريغ تنايراو کي عياش ي ( rs10500171 نژ رد ) CNTNAP2 تسا هدش شرازگ تسا طابترا رد مسيتوا رطخ شيازفا اب هک ( 28 ). يخرب رد شهج هب دانتسا اب دندمآرب ددصرد نيققحم زا CNTNAP2 يلصا ناونع هب نيب يکيتنژ ناشوپمه نيرت و مسيتوا SLI تهابش يخرب زين و يعون هب ،يپيتونف ياه يدودح ات لقادح زين ار للاتخا ود نيا يلوکلوم زنژوتاپ دننک يفرعم ناشوپمه . CNTNAP2 نيياپ فادها هلمج زا کي و يتسد دييأت فده هدش ي FOXP2 ب ه يم رامش ًاميقتسم و دور يم ميظنت نآ طسوت ددرگ ( 2،5 ) . CNTNAP2 سم شنکمهرب ل اب يم FOXP2 هک يوحن هب ؛دراد لولس يور رب تاشيامزآ ناشن ناسنا ينورون هبش ياه هک تسا هداد FOXP2 هيحان هب لاصتا اب ًاميقتسم ي ش نورتنيا رد نژ نيا يميظنت بجوم نآ کي هرام نايب شهاک CNTNAP2 يم يم رظن هب و ددرگ دسر روط هب ينينج زغم رشق رد نژ ود نيا ينايب حوطس ناشن يگتسبمه رگيدکي اب سوکعم يم دهد ( 5 ) . نيا اب ميظنت شقن هک تسا بلاج لاح يگدننک FOXP2 رب CNTNAP2 هديسرن دييأت هب زونه ناوخزاوآ ناگدنرپ رد تسا . يم رظن هب ًاعومجم هکبش رتشيب ياهزيلانآ دسر ياه ريسم هلمج زا ينورون يميظنت FOXP2-CNTNAP2 رد مزيناکم رتهب مهف تهج داجيا رد ليخد کيتنژورون ياه نابز تلالاتخا کمک رايسب عياش ي دوب دهاوخ هدننک ( 5 ). نژ FOXP1 ( Forkhead box P1 ) لوط هب 629 Kb ياراد و 21 ،نوزگا رد هيحان ي 3p14.1 و هدش عقاو لوط هب ينيئتورپ 677 يم دک ار ديساونيمآ ياراد هک دنک نيمد عون زا يور تشگنا ياه C2H2 نيمد ، Forkhead يسيونور بوکرس و نويسازيرمياد يارب هک( نيسول پيز و يم )تسا زاين و دشاب نوچمه FOXP2 هداوناخ هب قلعتم ي يسيونور ياهروتکاف FOX ( orkhead box F ) .تسا FOXP1 شقن و تسا يسيونور رگبوکرس کي ًاساسا نژ يسيونور ميظنت رد يمهم و لولس يصاصتخا ياه يط رد تفاب دنيآرف هولاع هب و دراد يلاسگرزب و دشر نينچمه و ندب ينميا و ينوخ متسيس رد يمهم شقن يظنت تفاب دشر م يم افيا بلق و زغم ،هير ياه دنک . درکلمع FOXP1 ب زونه زغم رد ه صخشم لماک روط تسين ، يم ناشن ريخا تاعلاطم يلو تسا نکمم هک دهد نيئتورپ اب شنکمهرب قيرط زا ياه HOX عونت داجيا رد ، نورون رد مايپ ياهريسم قيرط زا ،يتکرح ياه يناسر Reelin و ينورون ترجاهم رد ، نيئتورپ ميظنت قيرط زا Pitx3 .دنک افيا يمهم شقن ينورون زيامت رد FOXP1 و FOXP2 يدرکلمع و يراتخاس طابترا يم و دنراد رگيدکي اب يکيدزن رايسب روط هب دنناوت يحاون لاغشا اب و هداد شنکمهرب رگيدکي اب ميقتسم نينچمه و يسيونور بوکرس ببس ناسکي يلاصتا نيياپ فادها ميظنت رد ليخد ينورون ياهرادم رد يتسد دندرگ نابز درکلمع ( 29 ). هک يياجنآ زا FOXP1 و FOXP2 وظنم هب ر لرتنک دنيآرف هب ،دنراد يراکمه رگيدکي اب يلماکت ياه يم رظن شهج دسر ياه FOXP1 و ينابز تلالاتخا اب زين هلمج زا ينابز تلالاتخا اب طبترم يلماکت طيارش بقع ( ينهذ يگدنام Mental Retardation يناوتان اي ) ( يشوه Intellectual Disability و ) ASD طابترا رد دشاب . شم ًاريخا فذح هک تسا هدش صخ نژ ياه FOXP1 و يدشر تاريخأت ،يريگداي تلالاتخا بجوم يم ينابز تلالاتخا ددرگ ( 2 ) هعلاطم رد لاثم يارب . ي طسوت هدش ماجنا Hamdan شهج ود ناراکمه و ( ديدج توگيزورته de novo نژ رد ) FOXP1 ود رد بقع هب لاتبم رسپ و رتخد کدوک خا ،ينهذ يگدنام للات کي رتخد کدوک .تسا هدش شرازگ مسيتوا و ينابز توگيزورته ديدج فذح 390 نژ رد يزابوليک FOXP1 نوزگا هک تشاد 4 ات 14 گرزب زا نيرت
هولاع هب نژ نيا مرفوزيا هطقن ي ،همجرت زاغآ ي نيماد تيلاعف يارب هک( يور تشگنا و نيسول پيز ياه يم رب رد ار )دنتسه يرورض يسيونور فرگ رد .ت ( نژيسنارت شهج کي زين رسپ کدوک Transition ) ( ديدج توگيزورته C1573T نژ رد ) FOXP1 نينژرآ ينيزگياج هب رجنم هک دش يياسانش 525 هب ( نينوئرت R525X فذح هجيتن رد و ) 152 ديساونيمآ نيمد زا يشخب لماش Forkhead لانگيس و تظافح هدش هتسه رارقتسا ي ( يا NLS نيا .دوب هدش ) بوکرس تيلاعف نتفر تسد زا ببس شهج يگدننک يسيونور FOXP1 يم ددرگ . داهنشيپ ناققحم نياربانب هدرک هک دنا FOXP1 تلالاتخا يارب يبسانم ديدناک زين يتکرح لماکت رد يصياقن اب نآ رد للاتخا و تسا ينابز تسا هارمه ينابز ريخأت و ( 2 ) دوجو اب . هکنيا FOXP1 و FOXP2 ينابز تلالاتخا و يسيونور ميظنت رد ود ره دنراد تلاخد ، يم رظن هب يلو رد للاتخا دسر FOXP1 هب تبسن FOXP2 هتشاد زغم لماکت رب يرتشيب يلک ريثأت دشاب . ياهوگلا رد توافت زا يشان يدودح ات هلئسم نيا نآ ينايب تسا اه ( 30 ). ياهرميادومه FOXP1 ياهرميادورته اي FOXP2 -FOXP1 نايب ميظنت رد زين CNTNAP2 شقن درکلمع رد للاتخا نياربانب و دنراد FOXP1 لماکت يم رارق ريثأت تحت زين رظن نيا زا ار نابز و دهد ،يميظنت شنکمهرب نيا رد للاتخا قيرط زا ID ( isability D ntellectual I م رجنم ار مسيتوا و ) ي .دوش نياربانب FOXP1 و FOXP2 هطقن يارب يبلاج هجوت ي مزيناکم يفاکشوم هنيمز يلوکلوم ياه تلالاتخا زاس نوچمه يبصع ID تسا ينابز للاتخا و مسيتوا ، ( 31 ) . شنکمهرب رتشيب نييبت هکبش و نژ ود نيا ياه نايب ياه نآ رد نژ ود نيا هک ينژ هب ار ام ًانيقي ،دنراد تلاخد اه عماج يهاگن هنيمز رد رت .دناسر دهاوخ نابز يژولويزيف ي نژ DCDC2 ( -Doublecortin Domain Containing Protein 2 لوط هب 186 Kb ياراد و 11 ،نوزگا هيحان رد ي 6p22 سوکول رد( DYX2 هدش عقاو ) تسا لوط هب ينيئتورپ و 476 يم دک ار ديساونيمآ هک دنک فعاضم نيتروک ديتپپ عون زا نيمد ود يواح ( Doublecortin Peptide تسا ) . DCDC2 هلمج زا نژ رد يسکلسيد اب ًاديدش تاعلاطم بلغا رد هک تسا يياه نژ نيا .تسا هدوب طابترا سا مهم يازجا عمجت يلولس تلک لوبوتورکيم ينعي تيوقت بجوم و هدرک رادياپ ار اه نآ نويسازيرميلپ يم اه .ددرگ DCDC2 سکتروک رد رتشيب ( تيلوگنيس جنکش و يهاگجيگ yrus G Cingulate رد هک ) دنيآرف يم نايب ،دنراد تلاخد ندناوخ ترجاهم رد و دوش دراد شقن زين يزکرم يبصع هاگتسد رد ينورون ( 32 ). هس هليسو هب زغم رشق نيوکت دنيآرف لماش هدمع ينورون ريثکت ( Neural Proliferation هام راهچ ات کي( ) و )يگلماح هام جنپ ات هس( ينورون ترجاهم ،)يگلماح ( ينورون زيامت Neural Differentiation هام شش( ) يم ماجنا )دلوت زا سپ لاس هس ات يگلماح هنوگره .ددرگ ترجاهم رد للاتخا يسکلسيد هب لاتبا يلصا روحم ،ينورون درکلمع رد يگتفشآ هنوگره عوقو ساسا نيمه رب .تسا نژ يم ينورون ترجاهم رد ليخد ياه هب يعون هب دناوت کي ينورون ترجاهم .دماجنيب يسکلسيد پيتونف زورب دنيآرف تسا يلماکت نورون نآ يط رد هک لحارم رد اه زا سپ ،يبصع متسيس لماکت هيلوا لحم زا يياهن زوتيم دصاقم هب ،يبصع هلول نمول رواجم ينطب هيحان رد ناشديلوت هژيو تهج )دنتسه رقتسم يبصع ياهرادم هک يياج( يا نامز رد رگيدکي اب طابترا داجيا ترجاهم هژيو ياه يم لولس رياس زا رتشيب يبصع لولس کي درکلمع .دننک اه ،دراد يگتسب نآ يياهن لحم و تيعقوم هب اب ور نيا زا لولس ينورون ترجاهم بسانم يياضف تيعقوم کي رد اه يم رارق يفلتخم عاونا اب شنکنايم يرارقرب قيرط زا و دنريگ نورون زا يم ماجنا ار دوخ هفيظو اه تلکسا يزاسزاب .دنهد سپانيس ليکشت رد يمهم شقن زين يلولس ترجاهم و اه يم افيا ينورون نژ ور نيا زا ،دنک ک يياه رب يوحن ره هب ه لوبوتورکيم درکلمع ت يلولس تلکسا يازجا و اه أ ريث يم رد يمهم شقن دنراذگ دنيآرف افيا ينورون ترجاهم يم دننک ( 33 ). ريثأت DCDC2 قيرط زا ،ينورون ترجاهم رب شنکمهرب نيب ياه DCDC2 خر يلولس تلکسا و
يم دهد للاتخا ريثأت و تسا نکمم يسکلسيد رد نژ نيا حت رد للاتخا قيرط زا ر نيئتورپ ک يلولس ترجاهم و اه هطساو اب( ورکيم ي لوبوت هزات مسيناکم کي .دهد خر )اه هعلاطم هجيتن زين رگيد يلامتحا هدش هتخانش هک تسا يا يتايح هفيظو رب ديکأت و دييأت رد ًاريخا DCDC2 رد هتفرگ ماجنا يدئوس ناققحم طسوت ،ينورون ترجاهم شقن زا نآ يط رد و تسا DCDC2 کژم لرتنک رد ياه نورون رد يلولس حطس تشادرب هدرپ اه ه دنا ( 34 ) کژم . اه لرتنک نيشام زا يمهم يازجا ينورون ترجاهم هدننک ب ه يم رامش .دنور DCDC2 کژم رد هک رد هيلوا ياه نورون يم زکرمتم هيلوا پماکوپيه ياه نيا لوط ،ددرگ کژم يم لرتنک ار اه دح زا شيب نايب هک وحن نيدب ؛دنک DCDC2 لاعف هطساو هب مايپ لاقتنا متسيس يزاس Shh ، ژم لوط ک يم شيازفا ار اه رد ،دهد يلاح نايب شهاک هک DCDC2 مايپ متسيس يناسر Wnt يم لاعف ار دزاس ( 34 ). کژم لولس حطس زا هک دنتسه دننام وم يياهراتخاس اه اه يم جراخ رد هک تسا هدش صخشم يگزات هب و دنوش ناگرا يکيزيف دشر زين و يلولس نيب تاطابترا ندب ياه يمن ًاقيقد زونه لاح نيا اب .دنراد يديلک يشقن ارچ ميناد کژم نيا درکلمع رد للاتخا هنوگچ و صقن قيرط زا اه رد DCDC2 يم زورب يسکلسيد لکش هب .دباي يخرب SNP نژ نيا ياه ( rs793862 ) رد للاتخا اب ( ندناوخ RD شهاک و دنراد يوق يطابترا يسکلسيد اي ) ينيئتورپ لوصحم DCDC2 يلپ رثا رد مسيفروم طبترم ياه يلوبوتورکيم ياهراتخاس يرادياپان قيرط زا ،يسکلسيد اب غم رد ينورون ترجاهم رد للاتخا و ز لماکت لاح رد يم يراميب نيا هب لاتبا دادعتسا شيازفا بجوم و ددرگ هارمه زغم رد يدرکلمع تارييغت اب نژ نيا نايب رد رييغت تسا ( 32 ) فذح کي . 2445 bp ود هرامش نورتنيا رد ( نژ نيا BV677278 نچ لاصتا يحاون هک ) روتکاف نيد يم رب رد زين ار يسيونور و يسيونور ميظنت رد و دريگ نژ نايب تيوقت DCDC2 داجيا اب ،دراد تلاخد تسا طابترا رد يسکلسيد ( 35 ) هدش صخشم ًاريخا . هداوناخ رد هک تسا ،يسکلسيد و مسيتوا هب لاتبم ياه DCDC2 .تسا طابترا رد مسيتوا هب لاتبا کسير اب Lind نيب يتاطابترا ناراکمه و SNP نژ نيا ياه ( rs1419228 ، rs1091047 ، rs9467075 ، rs9467076 ، rs7765678 و rs6922023 ) رد يعيبط تاعونت و ( ندرک يجه و ندناوخ Spelling ) هدرک شرازگ و دنا هعلاطم نآ ي شقن رب دوب يتيامح اه DCDC2 اونع هب ن ،نيارب هولاع .ندناوخ تلالاتخا يارب رطخ روتکاف کي يم نژ نيا تراهم رد يعيبط تاعونت داجيا رد دناوت ياه دشاب هتشاد تلاخد زين يمومع تيعمج رد ندناوخ ( 36 ). نژ KIAA0319 لوط هب 102 Kb ياراد و 21 ،نوزگا هيحان رد ي 6p22.2 سوکول رد( DYX2 عقاو ) تسا هدش لوط هب يياشغ نيئتورپ کي و 1072 ديساونيمآ يم دک ار هک دنک ياراد ياهتنا رد ديتپپ لانگيس کي نيمد و ينيمآ نيمد کي هلمج زا يفلتخم ياه MANSC ( n Cysteines Motif at N Terminus with Seve
) ، نيمد جنپ PKD ( Polycystic Kidney Disease ) ( نيئتسيس شش اب فيتوم کي ،يزکرم C6 نيمد کي ،) ًاديدش و گرزب يلولس جراخ نيمد کي و ناربممسنارت تسا هليزوکيلگ ( 37 ) . نيئتورپ KIAA0319 رد شنکمهرب ،زغم سکتروک لماکت يط ينورون ترجاهم نورون نيب زين و ينورون ترجاهم رد ايلگ ياهربيف و اه تيردند زيامت و دشر .دراد شقن اه KIAA0319 ًاتدمع ب زغم تفاب رد ه ،زغم سکتروک ،هچخم رد هژيو Putamen يم نايب پماکوپيه و لادگيمآ ، .دوش صخشم تسا هدش تنايراو هک ندناوخ رد للاتخا اب نژ نيا ياه ( RD تسا يلاح رد نيا ،تسا طابترا رد يسکلسيد اي ) يراميب رد هک RD للاتخا راچد ينورون ترجاهم ، يم نژ همه ًابيرقت هکنيا بلاج .ددرگ رد رقتسم ياه سوکول DYX2 ( DCDC2 ، KIAA0319 و TTRAP ) لاعف يوگلا اب فياظو ماجنا يط يزغم يزاس ندناوخ -روصت ( ندرک Imaging-Reading Tasks يدودح ات ) يم ناشن يهارمه دنهد ( 38 ). نيدنچ SNP ( نوچمه rs4504469 ، rs2038137 ، rs2143340 تيعمج رد اکيرمآ ياه )ناتسلگنا و زين و تنايراو ( نوچمه يياه 931C>T رد ) KIAA0319 ات زورما هدش شرازگ يسکلسيد اب طابترا رد تسا . Cope
ناراکمه و شش زين SNP هيحان رد ينژ ي 6p22.2 يسکلسيد اب يهجوت لباق طابترا هک دندرک شرازگ نآ زا يکي و دنتشاد ( اه rs4504469 , A311T ) رد نژ راهچ هرامش نوزگا KIAA0319 رييغت اب و هدش عقاو تسا هارمه زين يديساونيمآ ( 39 ). هتفاي نيا ،اه KIAA0319 يفرعم يسکلسيد يارب دعتسم نژ کي ار نيا بلغا هکنيا بلاج .درک SNP نايب شهاک اب اه KIAA0319 ب ،دنتسه طابترا رد ه هژيو SNP ي s9461045 r هيحان رد درکلمع هک نژ نيا يرتومورپ ي و دراد يميظنت آ کي داجيا اب نآ )رطخ( کچوک لل مان هب يسيونور رگبوکرس کي يارب لاصتا هاگياج OCT-1 ، نايب شهاک ببس KIAA0319 يم ددرگ . نورون ياجبان ترجاهم اب نژ نيا نايب شهاک يط رد اه حن هب ؛تسا هارمه نينج رد يبصع دشر مدع هک يو نژ لوصحم هب دشر لاح رد يبصع متسيس يسرتسد KIAA0319 يم ليکشت هب دناوت Heterotopia رد هدام هلمج زا يراتفر صياقن زين و زغم رشق ديفس ي يياضف يريگداي و يياونش عيرس شزادرپ رد تلالاتخا ددرگ متخ ( 40 ) . هيحان کي ي 7 / 2 Kb يلپ کيفروم رد هدش هليتسا ًاديدش 5´UTR هک دراد دوجو نژ نيا نيدنچ SNP اب طبترم RD نيدنچ زين و رکرام هراوهام ( يا Satellite ( ) نوچمه رکرام JA04 ) نيا رد يم عقاو هيحان يوق ديدناک کي ار هيحان نيا و دنوش کسير رارقتسا يارب آ لل ياه RD هدرک يفرعم دنا هک نژ نايب ميظنت دنتسه رداق KIAA0319 رثأتم ًاديدش ار دنزاس ( 41 ). س نيا هب خساپ رد و نايب شهاک ايآ هک لا KIAA0319 يم شزادرپ رد ار زغم يياناوت دناوت ،دهد شهاک کيسکلسيد دارفا رد يتوص ياهاوآ کان اب ناققحم -( نواد Knockdown نژ ) KIAA0319 ب ه هطساو RNAi شوم رد ( ييارحص ياه rats هب ،) يياناوت شهاک شيازفا ،يملاک تاوصا قارتفا رد زغم کيرحت خساپ رييغت ،ينورون يريذپ لاکيتروک ياه ( Cortical Responses اهاوآ شزادرپ للاتخا و ) ( Phoneme Processing يپ يياونش رشق رد ) دندرب ( 42 ) . کان اب ًاريخا نينچمه ينينج نواد نژ گولومه KIAA0319 شوم رد نژ ود و اه ،يسکلسيد اب طبترم رگيد DCDC2 و DYX1C1 هليسو هب ي RNA اي يرس قاجنس کچوک ياه shRNA (
Small Hairpin RNA رد للاتخا زا ،) درکلمع مدع رثا رد سکتروکوئن هب ينورون ترجاهم دنتشادرب هدرپ نژ هس نيا ( 43 ) عوقو رب نوزفا ،نينچمه . کان لابند هب يراتفر صياقن نواد KIAA0319 زين و هنيپ مسج زياس شهاک ( يا Corpus Callosum ) هب هک ناسنا رد يشزادرپ صياقن يم متخ ددرگ ، KIAA0319 هژيو تکراشم متسيس رد يا رد ليخد يبصع ياه .دراد زين لاروپمت شزادرپ يم رظن هب اهنت هن نياربانب دسر نژ ينژ هکبش کي بلاق رد يسکلسيد اب طبترم ياه ياهريسم رد و دنراد يراکمه رگيدکي اب هچراپکي يم تکرش يناشوپمه کيژولويب نآ بلاغ هکلب ،دننک اه رد ار يتايح يشقن دنيآرف زغم ملکت اب طبترم دشر ب نارادناتسپ ه دنراد هدهع رب ناسنا صوصخ . نژ DYX1C1 ( Dyslexia Susceptibility 1 Candidate 1 ) ( EKN1 يم هديمان زين )دوش لوط هب 97 Kb ياراد و 10 ،نوزگا هيحان رد ي 15q21 سوکول رد( DYX1 ) تسا هدش عقاو لوط هب ينيئتورپ و 420 نيمد کي اب ديساونيمآ p23 نيمد هس و ينيمآ ياهتنا رد TPR ( Tetratricopeptide Repeat رد ) يليسکوبرک ياهتنا يم دک ار .دنک نيماد نيا شنکمهرب رد اه نيئتورپ ياه يرورض ينورون ترجاهم يارب و دنراد شقن نيئتورپ .دنتسه DYX1C1 لماکت يط ينورون ترجاهم رد هيلوا نژ نايب ميظنت و زغم ي متسيس لماکت رد ليخد ياه نژ نوچمه ينورون ترجاهم و يبصع RELN شقن وکرس و دراد ترجاهم رد للاتخا بجوم نآ نايب ب يم ينورون ددرگ ( 44 ). DYX1C1 يسکلسيد يارب ديدناک نژ نيلوا يم بوسحم .دوش تاعلاطم هيلوا هک نژ DYX1C1 ار ناونع هب يديدناک يارب رد للاتخا نيا رظن ،تفرگ رب يور کي ماجنا يسکلسيد هب لاتبم يدنلانف هداوناخ دش و جياتن زا لصاح نيا يسررب ناشن هدنهد کي ي
يياجباج لداعتم نيب مزومورک ياه 2 و 15 (t(2;15) (q11;q21)) دوب هيحان هک هدننکدک ي نيمد ي TPR ار يم رب رد نيئتورپ درکلمع رد للاتخا اب و تفرگ DYX1C1 درک صخشم يدعب تاشيامزآ .دوب هارمه و نژ نيا يگتخيسگ مه زا بجوم هيحان نيا فذح هک يم ينورون ترجاهم راهم ددرگ ( 45 ) ، هيحان نيا اريز نورون يعيبط ترجاهم يارب رظن هب يرورض اه يم دسر ( 46 ) . طابترا هب هجوت اب رگيد يوس زا DYX1C1 نژ زا يرايسب اب تلالاتخا رد ليخد ياه يم رظن هب ،ينورون ترجاهم اب طبترم يراميب دسر هتشاد يلماکت يکيژولويبورون ساسا ،يسکلسيد دشاب ( 44 ). نينچمه SNP نژ ياه DYX1C1 يهارمه ، ( ندناوخ للاتخا اب ار يديدش RD يجه و ) رد ندرک دنداد ناشن ييايلارتسا تيعمج کي . نژ نايب شهاک گولومه DYX1C1 يور رب يتاريثأت ناگدنوج رد ،يياونش شزادرپ و سوملاات يموتانآ و ييانيب هجوت دراد سکتروک ( 47 ). هيحان يلوکلوم ياهزيلانآ هدننکدک ي نژ ي DYX1C1 يب شهج کي يياسانش هب رجنم ينعم ( Nonsense ( نژروسنارت عون زا ) Transversion ) ( Glu417X 1249G>T, ) هداوناخ زا يخرب رد ياه RD دش هاتوک نيئتورپ ليکشت و متخ نودک داجيا ببس هک هدش يم ديساونيمآ راهچ ات يا ددرگ ( 45 ) . ،لاح نيا اب تنايراو نيا نيب طابترا هنوگره مدع رب ينبم يتاشرازگ سکلسيد و دراد دوجو زين ي . يور رب ريخا تاعلاطم هدر هدرک صخشم يناسنا ياموتسلابورون يلولس ي دنا هدنريگ هک ( اتب عون نژورتسا ي ERβ يسيونور روتکاف و ) TFII-I هيحان کي هب نامزمه روط هب يسيونور يميظنت ي هطقن تسدلااب رد يسيونور زاغآ ي DYX1C1 هدش لصتم نايب و DYX1C1 قيرط زا 17-β Estradiol (E2) تيوقت يم للآ نينچمه .ددرگ ياه SNP ي rs3743205 هک دوب هدش شرازگ يسکلسيد اب طابترا رد ًلابق زين نکمم نويسلايتم قيرط زا تسا DNA يپا ميظنت ، و يکيتنژ هتفاي نيا .دهد رييغت ار نژ نيا ينيرکودنا هاگديد اه هنيمز رد يمهم يلوکلوم ادعتسا نيب طابترا ي هب لاتبا د هدرک مهارف نژورتسا گنيلانگيس و يسکلسيد دنا . بلاج تنايراو نويسلايتم هکنيا -3G کي رد( هيحان نيا رد هاگياج CpG تحت ار يسيونور ياهروتکاف لاصتا ،) يم رارق ريثأت نژ يسيونور ديدش لرتنک اب و دهد DYX1C1 يديتوئلکون رييغت و تسا هارمه -3G هب A تفر تسد زا ببس هاگياج نيا ن CpG نادقف هجيتن رد و يپا ميظنت رد للاتخا ،نويسلايتم ينلاوط نايب و يکيتنژ يراجنهان ًاتياهن و نژ نيا تدم ترجاهم رد يياه يم ينورون يلپ نيا نياربانب .ددرگ يم مسيفروم دناوت يپا مزيناکم قيرط زا دشاب هتشاد يدرکلمع ريثأت يکيتنژ هنومن هک ا ريثأت زا يا يپ هب لاتبا دادعتسا رب کيتنژ تسا يسکلسيد . ژ رگيد فلاخرب نينچمه ن ليخد ياه تلاخد رب ينبم يدهاش چيه ،يسکلسيد زنژوتاپ رد للآ ياه DYX1C1 ببس رد کي رد مسيتوا يسانش دشن تفاي يدنلانف تيعمج ( 48 ). نژ ROBO1 ( Roundabout Homolog 1 ) هب لوط 17 / 1 Mb ياراد و 31 ،نوزگا هيحان رد ي 3p12 سوکول( DYX5 هدش عقاو ) و هدنريگ کي زا هدنرذگ ي تياده ياشغ هدننک ينوسکآ ي لوط هب 1651 ديساونيمآ نيتکنوربيف نيمد هس ،نيبولگونوميا نيمد جنپ ياراد هک III اشغ زا هدننکروبع نيمد کي ، هداوناخ زا يوضع و ي ياهروتپسر NCAM ( Neural Cell Adhesion Molecule ) يم دک ار تسا لانگيس و دنک جراخ هب ار يکيرتکلا ياه نورون يلولس مسج زا يم لاقتنا اه دهد نيا رب هولاع . ، ROBO1 هتشر لماکت رد يرشق تاطابترا و يبصع ياه هرکمين نيب و زغم ياه رشق نيب ينورون ترجاهم ي زين دراد تلاخد نينچمه و زا ديدج يليمافرپوس کي نيئتورپ زا هک تسا هدش هتخانش هزات نيبولگونوميا ياه تسا هدش تظافح نارادناتسپ ات هکرس سگم ( 49 ). ينژ هداوناخ ROBO راهچ لقادح ناسنا رد ( دراد وضع ROBO1-4 حطس ياهروتپسر ناونع هب هک ) نيئتورپوکيلگ يارب يلولس هداوناخ ياه ي SLIT هس اب( وضع SLIT1-3 يم لمع ) هرهم همه رد و دننک ناراد هدش تظافح تياده رد يديلک يياهروتپسر هک ارچ ،دنا ( ينوسکآ Axonal Guidance امش هب ) يم ر رد و دنور
دشر CNS ( Central nervous system ناگرا و ) يياز ب تيمها زا ه دنرادروخرب ييازس . نيئتورپ لاصتا ياه SLIT ياهروتپسر هب ROBO هابتشا ينورون ترجاهم زا يم يريگولج نژ رد شهج هنوگره ًاعبط و دنک ياه ROBO ب ه صوصخ ROBO1 ترجاهم رد للاتخا هب يم متخ ينورون درگ د ( 50 ) رما نيا . يم شقن ليلد هب دناوت هژيو هک دشاب يا ROBO1 افيا يبصع ياهرادم ليکشت رد يم يسيونور ياهروتکاف طسوت يبصع ياهرادم ليکشت .دنک نوچمه يفلتخم LHX2 ( LIM-Homeodomain ) رد شيپ ياهزاس يم ميظنت يبصع عقاو رد .دوش LHX2 ميظنت ناونع هب ،يبصع زيامت رد اهرادم يديلک هدننک زا يسيونور ميظنت قيرط ROBO1 و ROBO2 تياده ، هتسد و ينوسکآ نوسکآ کيفارگوپوت يدنب رد ار اه نورون زا يصخشم رسک يم ميظنت سوملاات رشق ياه دنک هژيو ينورون تلااصتا يرارقرب هنيمز و نيا طسوت ار يا نوسکآ )نابز لرتنک رد يديلک هيحان( زغم رشق رد اه يبصع ياهرادم يياپرب تهج يم مهارف دزاس . هنوگره نايب رد للاتخا LHX2 رشق رد ينوسکآ تياده هب يم بيسآ سوملاات درکلمع تيوقت هکنيا بلاج .دنز ROBO1 يم بيسآ نيا دناوت دنک حيحصت و ميمرت ار اه . ا نوسکآ ،رگيد يوس ز تعرس دشر لاح رد ياه شيپ يصاصتخا تلااصتا يرارقرب تهج زين ار دوخ يور ، ت قيرط زا نايب ميظن ROBO1 لرتنک قيقد روط هب يم دوخ تيلاعف عقاو رد .دننک ب ه رد ميسلک يدوخ نوسکآ ناونع هب ،لاکيتروکوملاات دشر لاح رد ياه نوسکآ نيا دشر همانرب رد چيئوس يعون شرتسگ ،اه نآ يسيونور ميظنت قيرط زا يرشق يحاون هب ار اه ROBO1 هطساو هب هک NF-κB يجنايم يم يرگ رگ دد يم لرتنک نوسکآ نيا ات دننک تلااصتا دنناوتب اه ًاعبط و دننک رارقرب يرشق يحاون رد ار دوخ يصاصتخا نژ رد للاتخا هنوگره ياه ROBO1 ياهدناگيل اي و نآ ينعي اه SLIT شيپ ليهست هب ،اه لرتنک يور هدشن ي نوسکآ نيا ًاتياهن و ينوسکآ تياده رد للاتخا و اه خ ينورون ترجاهم يم مت ددرگ ( 51 ) نوسکآ نيا . اه يط رد هک يطساودح يباختنا طاقن زا روبع يارب دنيآرف نآ ريسم رد ينوسکآ تياده تيعضو دياب ،دراد دوجو اه خساپ ياهروتپسر نايب شيازفا قيرط زا ار دوخ يهد ROBO هب لاصتا تهج SLIT نآ زا روبع هب هک( اه هطقن يم رجنم يباختنا ي روبع زا سپ و دنهد رييغت )ددرگ ، خساپ ،اهروتپسر نيا شهاک اب هب ار دوخ يهد SLIT اه يم شهاک دنهد . نينچمه ROBO1 و ROBO2 ب ه روط يجنايم اب کرتشم تيلاعف يرگ SLIT يشقن ،اه ار يديلک نيشيپ زغم يلصا ياهريسم رد ينوسکآ تياده رد ( Forebrain روتپسر ود نيا رد شهج و دنراد هدهع رب ) دشر رد يدج يياهاطخ هب هنيپ مسج تلااصتا و هب يا و لاکيتروکوکيتروک ،لاکيتروکوملاات Corticofugals ددرگ يم متخ ( 52 ). تيمها ام يارب رظن نآ زا تاعلاطم نيا جياتن يم هک دنراد درکلمع رد للاتخا ميناد ROBO1 بجوم داجيا و يزغم هرکمين ود نيب تاطابترا رد للاتخا يم يسکلسيد دوش ( 32 ). يم ناشن يبايدر هک دنهد يدرکلمع و يلوکلوم هکبش لماکت رد ليخد ينژ ياه هچ زا ،ناسنا رد نابز دنيآرف هيلوا و هديچيپ ،قيمع ياه ي يم رد رس يبصع دروآ . نابز کيژولويزيف نييبت رد ار ام شنکاو نيلوا ات نآ اب طبترم تلالاتخا زنژوتاپ و ياه يم بقع هب ناسنا رد يبصع زيامت درب . م يعون هب و نيا دي مزلا طرش هک تسا هيضرف ناسنا رد نابز حيحص لماکت .تسا يبصع زيامت و دشر يگچراپکي ROBO1 نژ زا رگيد يدادعت هارمه هب ياه نعم لکش هب ينوسکآ تياده رد لوئسم ي رد يراد يم نايب زغم يحاون رياس زا شيب سکتروکوئن نژ .دنوش ROBO1 ( دراد يلصا مرفوزيا ود ROBO1a و ROBO1b ب هک تسا هدش صخشم ًاريخا هک ) لکش ه يم نايب شوم نينج زغم رد يزيامتم .دندرگ ROBO1a و لاروپمت بول رد ROBO1b يرپ سکتروک رد لاتنورف ( PFC يم رظن هب و دراد روضح يناوارف هب ) دسر شزادرپ ( بوانتم Alternative Splicing مرفوزيا داجيا و ) يياه زا ROBO1 زغم رد يرشق نيب تاطابترا يهدوگلا رد لکش و ناسنا هتشاد تلاخد ينورون ياهرادم يريگ دنشاب ( 53 ) . هخسن ود زا يدرکلمع ي ROBO1 يارب
تيلباق باستکا تهج رد زغم لماکت زاين يعيبط ندناوخ و تسا Haploinsufficiency ،نژ نيا هب ًاديدش ار درف يم دعتسم يسکلسيد دنک ،راب نيلوا . يگتسويپ ياهزيلانآ هداوناخ کي رد هب لاتبم گرزب ي RD هيحان طابترا ، يا موزومورک يور رب 3 ( 3p12-q13 ار ) يراميب نيا اب دندرک شرازگ ( 45 ). يياجباج کي ،رگيد يشرازگ قبط رب ( يموزومورک t(3;8)(p12;q11) ) يدرف رد هيحان نيا رد نورتنيا يگتخيسگ مه زا اب ،زين ندناوخ للاتخا هب لاتبم هرامش نژ کي ROBO1 و دوب هارمه يسکلسيد داجيا و يارب يديدناک ناونع هب نژ نيا هجيتن رد RD .دش يفرعم يلپ مسيفروم ياه ROBO1 ( rs6803202 و rs4535189 ) هظفاح يازجا اب نابز باستکا متسيس رد يجاو ي ( Language Acquisition System ) .تسا طابترا رد يم هتفاي نيا ساسا رب تقيقح رد هک تفايرد ناوت يخرب هنوگچ هبنج ناکدوک رد نابز يريگداي ياه ب ه يشزومآ ياهروتکاف هن و يکيتنژ ياهروتکاف هليسو ت تحت أ يم رارق ريث دنريگ . ROBO1 لانگيس هتسد نآ رد ار ييايميش ياه لولس زا هريخذ رد هک يزغم ياه همجرت و يزاس نعم نابز هب يملاک تاوصا ي شقن کاردا بلاق و راد يم تياده دنراد رد .دنک عقاو ROBO1 يديلک يشقن مهس زا هک دراد يملاک تدم هاتوک هظفاح رد هژيو رد يا دنيآرف تاغل کرد و نابز يريگداي تسا رادروخرب . هتفاي نيا زا ام کرد ءاقترا هب اه .تسا هدرک يناياش کمک يسکلسيد يژولوتاپورون أت رد ،نيا رب هولاع ناشن يرگيد هعلاطم ،لااب هتفاي ديي بويعم نژ لماح کيسکلسيد دارفا رد هک داد ROBO1 زين يياونش ياهريسم يدرکلمع عطاقت ، يم فيعضت ًاديدش هکنيا بلاج .دوش Anitha و هعلاطم رد ناراکمه نايب شهاک هب دوخ ي ROBO1 نکمم هکنيا و دندرب يپ زين يمسيتوا ناکدوک رد يب شهاک نيا تسا نا ROBO1 يراميب زنژوتاپ رد زا نژ نيا تلالاتخا و دشاب هتشاد تلاخد زين مسيتوا رد للاتخا اي کيژرنوترس متسيس اب لخادت قيرط يم ينورون لماکت مسيتوا هب رجنم دناوت ددرگ ( 54 ). نژ ATP2C2 ( ATPase, Ca2+ Transporting, Type 2C, Member 2 ) لوط هب 95 Kb ياراد و 28 ،نوزگا هيحان رد ي 16q24.1 کي و تسا هدش عقاو ATP لاقتنا زآ هدنهد ( ميسلک ي ATP2C2 لوط هب ) 946 يم دک ار ديساونيمآ دنک هک نيماد ياراد ياه ATP و هدوب يلوزوتيس نويسلايرفسف و ناربممسنارت ،يزآ تسا يلولس ميسلک حوطس ميظنت لوئسم . ATP2C2 نآ لاقتنا و لوزوتيس زا زنگنم و ميسلک فذح ثعاب اه هقبط روظنم هب يژلگ مسج هب و شزادرپ ،يدنب نيئتورپ نويسلايزوکيلگ يم اه ربمايپ کي ميسلک .دوش لولس لخاد زا يرايسب رد و تسا مهم ي دنيآرف ياه هظفاح هلمج زا يکيژولورون فاطعنا ،تدم هاتوک ي يريذپ يلااب تظلغ .دراد شقن ينورون کرحت و يسپانيس نوي لولس يارب زنگنم ياه تسا يمس يبصع ياه و يکيژولورون تلالاتخا اب نآ ميظنت رد للاتخا يفلتخم .تسا طابترا رد ATP2C2 لاعف زا لقتسم تي ATP يزآ دراد تلاخد زين ميسلک گنيلانگيس رد ،دوخ ( 55 ). نژ CMIP ( c-MAF Inducing Protein ) لوط هب 266 Kb ياراد و 21 ،نوزگا هيحان رد ي 16q23 هدش عقاو يياقلا نيئتورپ و تسا c-MAF لوط هب 773 ار ديساونيمآ م دک ي نيسول زا ينغ رارکت راهچ ياراد هک دنک ( (LRR) rich repeats -eucine L و ليسکوبرک ياهتنا رد ) نيمد کي PH ( Pleckstrin Homology Domain ) کي ، نيمد PKC نيمد کي ، ERK نيمد کي و SH3 راتخاس رد يم دوخ دشاب مايپ ريسم رد و لولس يناسر ياه T شقن يافيا يم م ،نيا رب هولاع .دنک نژ ينيئتورپ لوصح CMIP ( c-MAF و هداد ليکشت ار يلولس تسبراد زا يشخب ) يم يلولس تلکسا اب يلولس ياشغ طابترا بجوم .ددرگ نامه نژ اب هطبار رد هک روط DCDC2 ييارآزاب ،دش ناونع هلحرم کي يلولس تلکسا رد يساسا ي دنيآرف ياه تسا سپانيس ليکشت و ينورون ترجاهم ( 56 ). هچرگا CMIP نازيم هب تفاب رد يزيچان ياه يم نايب رگيد دوش ، يلو ATP2C2 و CMIP رد ود ره يم نايب زغم تفاب نژ زا و دنوش يراميب يارب ديدناک ياه SLI يم رامش هب دنور . دوجو اب ًاتبسن تاعلاطا هکنيا
