A
B
S
T
R A C
T
A
L
E X A N D R A S
T
E
I
N
E R
E
ff
e ct
s of
D
rin
k in
g
W
at
e rD i
sin
f
e ct
i
o n a nd
D
is
i
nf
e ct
io n
B y
¬p
r od
u ct
s o nI
m m
u n eF
u n ct
i
o n(
U
nd
e rT h
eD
ir e c
t
i
o n of D R R O B
E
R T
W
L
U
E
B K
E
)
A
v a ri
et
y
of
ad
v e r s eh
ea
l
t
h
ef fe c
t
sh
a
v eb
e e n a s so
ci
at
ed w i
t
h d
ri
nk in
g w
at
e rd is
i
nf
e ct
a nt
s a nd
t
h
ei
rb
y
-p
r od
u ct
sE
f fe c
t
s o ni m m
u n efi
a n ct
io n
w
e r e e v alu a
t
ed i
n r at
sa
nd m i
c ef
ol
lo
w i
ng
a c ut
e e xp
o s u r e st
o ch l
o rin e
,b
r om
od i
ch l
o r om
et
h
a n e(
B
D C
M )
,b
r om
of
o rm
(
T B
M )
, o rdi
chl
o r o a c et
i
c a ci d
(
D C A
)
,w
hi
ch
a r e al l
c o nt a
m in a n
t
s of
t
r e at
ed
d
ri
nk in
g w
a
t
e
rT
he
ch
e
m i
c al
sw
e r ea
d m i
ni
st
e
r ed
vi
a
dr
in
k in
g w
at
e r o rg
a
v ag
e,a
nd
ap l
aq
u efo r
m i
ng
c el l
(
P F
C
)
a s s ay
, ah
em
ag g
l
ut
in a
t
i
o n(
H A
)
t
i
t
e r, o r al
y
m p h
o cy t
ep
r ol i f
e r at
i
o n(
L P
)
a s s ay
w
a sp
e rf
o rm
ed
D
e sp
i
t
et
he
ad
v e r s e eff
e ct
s of
t
h
e s e ch
em i
c al
so
b
s e r v ed i
np
a st
st
ud ie s a n
d
t
h
e r e c e nt
ep i d
e
m i
ol
og i
c al fi
nd in
g
s
l in
k i
n
g
ca
nc
e rt
o
t
r e at
e
d
d
rin
k i
n
g w
at
e r,t
h
ep
r e s e nt
st
ud i
e
s s ug g
e st t
h
a
t t
h
e
i m m
u n es
y
st
em is n o
t
a
p
rin
c
i p
al
C h
ap
t
e rP
ag
e1
I
nt
r od
u ct
io n
1
2
E
xp
e ri m
e
nt
a
l S
t
r at
eg y
9
3
E
xp
e
ri m
e nt
al
14
4
R
e s ult
s2 7
5
D
i
s c u s si
o n4 3
A C K N O
W
L E
D
G
E
M
E
N
T
S
T
h
e s e stu
di
e sw
e r e s up
p
o rt
ed b
y
f
u nd
sp
r o vi d
ed b
y
t
h
eU S
E
n vi
r o nm
e nt
al
P
r ot
e ct
io n
A
g
e n cy
(
E P
A
)
,g
r
a
nt
# C
R 8 1 7 6 4 3
,t
h
r o ug
h
th
eC
e nt
e rf
o rE
n vi
r o nm
e nt
al
M
e
d i
ci
n e a nd
L
u ng B
i
olo
g y
,U
ni
v e r sit
y
of N
o rt
h C
a r ol i
n a,C h
ap
el H i l l,
N C
2 7 5 9 9
I w
o ul d l ik
et
ot
h
a
nk D
rR
ob
e rt
W
L
u ebk
ef
o rhi
si
nt
e r e st
in
t
h
e s e st
ud ie s a n
d f
o rhi
sg
ui d
a n c et
hr o u
g
h
o ut
m
y
r e s e a r ch
a s sis
t
a nt
sh i p
at
E
P
A
I
al
s og
r ea
t
l
y
ap p
r e ci
a t
eD
rA
v r am G
ol d
,D
rL
o ui
s eM
B
al
l
,a
nd
D
rP h i
l i p C
.S
i
ng
e rf
o rt
h
eir s u
p
p
o rt
in
p
r ep
a r at
io n
o
f
t
hi
st
e ch
nic a
l
r ep
o rt
I w
o ul d l ik
eto
t
h
a nk
D
eb
o r aA
ndr ew
s,C
a r ey
C
op
ela n
d
,B
r ad G
eh
r s,M
a ri
eR
i d d l
e, a nd
W
a nd
aW
i l l i
am
sfr
om
o u rl
ab
o r at
o ry f
o rt
h
eir
e xp
e rt
is e a n
d
t
e chn
ic a
l
a s s
i
st
a n c e,w i
t
ho u
t
w h
om
t
he s e
st
ud i
e sw
o ul
d
n ot
h
a
v eb
e e np
o s sib le
A l
s o,t
h
a nk y
o ut
ot
h
eP
ro
g
ra
m R
eso u r c e s
,I
n cp
e r s o n ne
l w
o rk in
g i
nt
he a n
i m
a
l
c a
re
f
a c
i l it
i
e s,
e s
p
e c
ia
l ly
F
a
y
eP
o
y
t
h
r e s s a nd
B
et
t
y T
e r ri l l
I
al
so
ap
p
r e ci
at
et
h
e s upp
o rt
of D
rA
nt
h
o ny D
e
A
ng
el
oa n
d D
rR
e xP
eg
r am
, a sw
el l
a sm
em b
e r s of
t
he
i
rl
ab
o r at
o rie s
,K
a ry
nN
ew
c om b
,M
i
t
zR
o e s ch
,H
ele n a
W
in
fi
el d
,A
nt
h
o ny
M
cF
ad d
e n,a
nd T
ra
ce
y
M
o o r eM
a ny
t
h
a
nk
st
om
y
v e ry
sp
e cia
l fr ie n
d
s,Jo n
a
t
h
a nF
r e n ch
a nd G
r etc
h
e nC
o
w m
a n,f
o rt
h
eir
t
e chn
ic a
l
e xp
e rt
is e
a nd
c o nt
in u o u s s u
p p
o rt t
hr o u
g h
o ut t
h
ep
r ep
a r at
io n
of
t
hi
sr e
p
o rt
F
i
n all
y
,I
ap p
r e cia
t
e all
t
h
at
m
y
p
a re
nt
sh
a v ed
o n ef
o rm
et
om
ak
em
y
ed
u ca
t
io n
O
v e rt
h
ep
a st
fi ft
e e ny
e a r s, c o n c e r n sh
a v e a ris e n
o v e rth
ep
o s si b l
eh
e alt
h
ef
f
e ct
s of
d
rin
k i
ng w
a
t
e rd isi
nf
e ct
a nt
sC hl
o ri
n
eis t
h
e
m
o s
t
co
m m
o n
d i
sin
f
ec
t
a n
t
u se
d b
o
t
h b
e c
a use
i
t
is
a s t
r o ng
o xi d
a nt
a nd
a ch l
o rin e r e s
i d
ua
l
c a nb
em
ai
nt
ain e
d
t
h
r o ug h
o ut t
h
ed is
t
ri b
ut
io n
s
y
st
e
m
t
op
r e v e nt
m i
c r ob i
al
r eg
r ow
t
h i
n st o
r ag
eta n
k
s,a
sw
el l
a s at t
he
ta
p
.Si
n c ec
hl
o
ri
n ew
a s
fi
rst
us e
d i
n1
9
0
8
,i
t
h
a sl
ed
t
o
t
h
e eff
e ct
i
v ep
r e ve
nt
io n
o
f w
at
e rb
om
e
d is
ea s e
s,su
c
h
a
sc
h
ole r a a n
d
t
y p h
oi d
E
xt
e n siv e
r e s e a rc
h h
a
sb
e e n c o n
du
c
t
e
d i
n a n
um b
e
ro
f
a ni m
al
sp
e ci
e st
od
et
e rm in e
t
h
et
o xi
c ol
og
ic a
l
p
r ofi
l
e of
ch lo r
in e
,i
n o rd
e rt
o ev
al
u at
et
h
er
is
k
s a s s o ci
at
ed w i
t
h
al i f
et
i m
e e xp
osu r
e
i
nh
um
a n sI t
i
s
i m p
o
rt
a nt t o
r e c og
niz e
t
h
et
r ad
e¬o
ff
sa
nd
r ea
l iz e
t
h
at
t
h
em i
c
r ob ia
l
ris
k
sa
s s o ci
a t
ed w i
t
h l
a ck
of d i
si
nf
e ct
io n
m
ay
o ut
w
ei g h
t
h
e ch
em i
c al
ri
sk
sD
rin
k i
ng w
at
e rd i
sin
f
e ct
io n
i
s c r u ci
al
t
o su
r viv a
l
, e sp
e cia
l l
y
i
nd
e
ve
lo
p i
ng
co
u nt
rie s
,w h
e r et
he
a
c ce
s st
oa
nt
ib io
t
i
c s a nd
t
h
e ed
u c at
io n
o n s af
et y
of
d
ri
nk in
g w
a t
e rm
a
y b
el i m i
t
ed
.C h l
o rin e
i
s ak
no
w
n
r e sp i
r at
o ry
ir r
i
t
a nt
at
c o n c e nt
r ati
o n so
f
1
p p m i
nt
h
ea
i
r(
B
a r r ow
et
al
,1 9 7 9
)
T
ap w
a
t
e r u s ua
l l
y
c o nt
ai
n s0
5
-1 0
m g /
L
r e si d
u al
ch l
o rin e
T h i
sis
c o
ns
i d
e
re
d
su
f fi
c
ie n
t t
op
r e v e nt
re
g
r ow
t
h
o
f b
a c t e
ri
a, vi
r
u se
s, a nd p
r ot
o
z oa
M
a ny
t
o xi
c ol
og
ic a
l
st
ud ie s
ha v e
b
e e np
e rf
o rm
ed i
n a ni m
als
t
o e v alu a
t
et
h
e eff
ec
t
so
f
chl
o
rin e
o
na
n um b
e r of
t
a rg
et
o rg
a n sA l
t
ho u
g h
ad
v e r s eh
e alt
h
ef f
e
ct
sh
a v eb
e
e ni d
e nt
i fi
e
d i
n
t
h
e s e stu
d ie s
,i
t
is
st
i ll
u n
c
le
a r
w h
at
t
h
e
f
at
e of
ch l
o rin
ei
so
n ce
i
t
h
a
se
nt e
r ed
t
h
eb
od
y
I
n s om
e st
ud i
e s,m ic e
t
h
at
h
ad b
e e ni
r r ad ia
te
d w
e r eg
iv e n
h yp
e r ch l
o rin a
t
ed
d
rin
k i
ng w
a
t
e
rt
op
re
v e nt
i
nfe c
t
i
o nb
y
p
at
h
og
e n sI
nt
h
e s e st
ud ie s
,F
i dl
e r(
1 9 7 7
)
a
g
a
i
n st t
um
o r c el l
s aft
e rdr
i
nk i
ng w
at
e rfo r
o nl y
o n ew
e ek
t
h
at
c o nt
ain e
d
2 5
-3 0
m
g
/L
r e s
i d
u al
ch l
o rin e
D
e c r e a s e si
nm
a c r op h
ag
e o xi da
t
i
v em
e t
ab
ol i
sm
, sp l
e e nw
ei
g
h
t
, a nd
d
ela
y
ed
-t y
p
eh
y
p
e r se
n sit
iv
i
t
y
r e a ct
io
n sw
e r e als o
d
em
o n st
r at
ed i
n r at
s e xp
o s ed
t
o si m i l
a rc o n c e n
t
r ati
o ns
(
E
x o n et
al
,19 8 7
)
A b d
el
-R
a
h
m
a
n et a
l
(
1 9
8
4
)
f
o u nd
si g
nif
i ca
nt
d
ec
r e a s e sin
b
l
o od
g
lu
t
at
h
i
o n e a nd
in c r e a s e s
i
n e ry
th
r o cy
t
e o sm
ot
ic
fr
ag
i l i
t
y
in
r ats r ec
eiv
i
ng
a c ut
e a nd
ch
r o ni
cd
o s e s of
c
hl
o ri
n ein
t
h
eir
d
ri
nk i
ng
w
at
e rD
u n ni
ck
et
al
(
1 9 9 3
)
f
o u nd
a sl
i
g
h
t
i
n c r e a s ei
nle u
k
em i
ain
f
em
al
e r at
s chr o n
ic a
l l
y
e xp
o s ed
t
o
6
.9
m
g
/ k
g
/ d
ay
f
o r2
y
e a r s.I
n ot
h
e r st
ud ie s
,
a
ft
e r3
w
e
ek
s o
f
e xp
o s u re
, sp
e
rm
a
b
n o rm
a
li
t
ie
sw
e
re o
b
s e r ve
d i
nm i
c e
at
d
o s es a
sl
ow
a s4
m g / kg / d
,b
ut
n o ot
h
e r r ep
r od
u ct
i
v em
al fu
n ct
io n
w
a s n ot
ed
(M
eie r e
t
al
,1 9 8 5
)
F
o rt
h
e s e r ep
r odu c
t
iv e s
tu
di
e s, a n o ob
s e r v ed
a
d
v e r s e ef f
e ct
l
e ve
l
(
N O A
E
L
)
w
a s e st
a
b l i
sh
ed
t
o
b
e2 m g / k g/ d U p
o ne
xtr a
p
ol
at
i
o n of
t
h
e s e r ep
r od
u ct
iv
e
s
tu
d ie s
,a
s af
em
a xi m
um
co
nt
am i
n an t
le v e
l
(M
C
L
)
in
o u rd
ri
n
k in
g w
at
e rm i g h
t
b
e7
m g /
L
T hi
s c a nb
e c alc u
la
t
ed b
y
m
ul
t
i p ly
i
ng
2
m g / k g /d b
y 7 0
k g
(
t
he
w
ei g h
t
of
a n a v e r ag
em
a n)
T h
a
t
va
lu e
i
s
d iv
i d
e
d b y
a s a
f
e
t
y f
a
ct
o
r of 10
a
nd d i
vi d
e
d
a
g
a
i
n
by 2 L / d
(
t
h
e a
ve
ra
g
ew
at
e r c o n s um p
t
io n
f
o rh
um
a n s)
Sa
f
e
t y
fa c
t
o
r sa
r ec
h
o s e
na c c
o rd i
ng
t
ot
h
ekn o
w
ns
i
g
ni fi
c a n c e of
t
h
ed
et
e rm i
n ed h
e al
t
h
ef fe c
t
sF
o r e xa
m
p
le
, a s af
et
y
f
a ct
o r of
1 0 0
m
ay
b
eu s
e
d
t
od
et
e rm i
n e ri
s
k
s of
ch l
o ri
n e e xp
o s u r eb
a s ed
o nw
eig h
t
l
o s s(
B
ull
a nd
K
op fl
e r,1 9 9 1
)
B
e c a u s e chl
o rin e
i
sh i g hl
y
re
a ct
iv e
,t
h
e ch
e
m i
c al
ef fe c
t
s e e n at
t
h
et
e st
e si
sp
ro
b
ab l
y
d
u et
o ab
y
p
r od
u ct
of
ch l
o rin a
t
io n
(
M
eie r e
t
al
.,1 9 8 5
) M
in
k
et
al
(
1 9 8 3
)
h
a v es
h
o
w
nt
h
at
c
hl
o r of
o
rm
(
ap
ro
b
ab le
hu
m
a
nc a
r cin o
g
e n
.B
ul l
a
nd K
o
p fl
e
r19
9
1
)
,d i
c
hl
o
r oa
ce
ti
c a c
i d
(
D C A
)
,t
ric
hl
o ro a
ce
ti
ca
ci d
(
T C A
)
,a
nd d i
c
h l
o
ro
a ce
t
on
it
ri l
ew
e
re
a
m
o ng
t
h
eb
y
-p
r odu c
t
sf
o rm
ed i
nt
h
e st
om
a ch
of
r at st
h
a
t
h
ad
re c
eiv e
d d
o se
so
f
chl
o ri
n eF
m
t
i
f
t
h
e
p
d
t s o
w h
e
c
h lo
i
,i
n
t
h
f
m
f O C l
,t
w it
h
o r
g
a ni
c s(
eg
,h
um i
c a nd f
ul
vi
c a ci d
s;
J
oh
n s o n et
al
,1 9 8 2
)
B
e c a u s et
h
et
ot
al
o rg
a ni
cc o n c e n
t
ra t
i
o
ni
sh i g h
e
ri
ns
u rf
a c
ew
a
t
e rt
h
a ni
ng
r o u nd w
at
e r,d
ri
nk i
ng w
at
e r o ri g i
n at
i
ng
f
r om
a s u rf
a c ew
at
e r s o u r c e c o nt
ai
n sh i
g h
e r c o n c e nt
r at
i
o n s of d
i
si
nf
e ct
i
o nb
y
-p
r od
u ct
sA
l
so
,w
at
e r co
m i
ng
fr
om
a s o u r c e c o nt
ai
ni
ng
ahi
g
h
c o n c e nt
ra t
i
o n of b
r om i d
e(
eg
,i
nc o a s
t
al
a r e a s)
w i l l m
o r el i k
el
y
c o nt
ai
n sp
e ci
e s s u ch
as
b
r om
odi
ch l
o r om
et
h
a n e(
B
D C
M )
o rb
ro
m
of
o rm
(
I B
M
)
A l
so
,i
nt
h
e
s um m
e
r,hi g h
e r
t
e
m p
e
ra
t
u r e s c a
us e a n
i
nc r e a s
ei
nt
he
r a
t e
of D B
F
f
o
rm
a
t
i
o
n(
Sin
g
e r,A
WW
A D / D B
F R
ule
T
el
e co
nf
e r e n c e,O
c t
ob
e r,1 9 9 3
)
C
u r r e nt
l
y
, o nl
y
h
alf
of
t
h
eh
al
og
e n at
ed D
B F
sh
a v eb
e
e ni d
e nt
i fi
ed
, al
t
h
o
ug h
t
h
e r em
a
i
ni
ng
s
p
e ci
e sp
r ob
ab l
y
e xi
st
i
n sm
al l
q
u a nti
t
i
e s(
Si
ng
e r a nd C h
a ng
,1 9 8 9
)
R
o ok
(
1 9 7 4
)
w
a st
h
efi
r st t
o r ep
o rt t
h
at t
ri h
al
om
et
h
a n e sw
e r ef
o rm
ed w h
e nc
hl
o ri
n ew
a s u s ed f
o rd i
si
nf
e ct
i
o n of d
ri
nk i
ng
w
a
t
e rT
ri h
al
om
et
ha
n es
(
T H
M
s)
a
r et
h
eD B F
s o
f g
r ea
t
e
st
c
o nc
e r nT
h
e
E
F A h
a s
s et
a1 0 0
ug /
L
M
C
L
f
o rt
ot
al
T
H
M
s, a nd i
sc o n s
i d
e ri
ng
a r ed
u ct
i
o nt
o8 0
ug /
L
i
nSt
ag
e1
, ef f
e ct
i
v ei
nJ
u n e1 9 9 8
, a nd
t
o4 0
ug /
L
i
nS
t
a
g
e2
, eff
e ct
i
v eJa
n u a ry
2 0 0
2
(
R
eg l i
,A
W
WA D /D B F R
ul
eT
el
ec
o nf
e
r e n c e,O
ct
ob
e r1 9 9 3
)
O f
t
h
e se
, ch l
o r of
o
rm i
st
h
eT
H
M
f
o u nd i
nt
h
el
a rg
e st
q
u a nt
i
t
y
a nd h
a s,t
h
e r ef
o r e,b
e
e n st
ud i
ed
t
h
em
os
t t
h
o ro
ug h l y
A
l
s o ap
r e v al
e nt
sp
e ci
e s,B
D C
M
i
sf
o u nd
at
c
o n ce n
t
ra
t
io
ns
r a ng i
ng fr
o
m 1
9 t
o
1
83
ug / L
,w i
t
h
am
e a n c on
c e nt
r at
i
o
n of
9 1
ug/
L
(
B
ul l
a
nd
K
o
p fl
e r
,1 9 9 1
)
T ri h
a
l
o
m
e
t
h
a n e s c a
nb
e
f
o r
m
e
d
b y
c
h lo
ri
na
t
i
o n
,c
h l
o
ra
m in a
t
io
n,a
nd
o z
o
na
t
i
o nfo
l lo
w
e
d b
y
c
hl
ori
n
at
i
o
nB
ro
m
od i
chl
o r om
e
t
h
a
ne
i
sm
ut a
g
e ni
ci
nt
h
eA m
e sS
al m
o n el l
a a s s ay
(
B
ul l
a nd
K
o
p f l
e r,1 9 9 1
)
F
ol l
ow i
ng
a4
d
ay
g
a v ag
es
t
ud
y
,B
D C
M
i
n oli
v eo
i l
ca
u s ed i
n c r e a s e si
n1 9 8 2
)
C
el l
ul
a r ab
e r r at
io n s
w
e r ed
ete c
t
ed i
n r at
b
o n em
a r r ow
c el l
s1
2 h
o u r s aft
e r a nin
t
r ap
e ri
t
o n ea
l in
j
e ct
io n
of
1 6 3 8
m g /k g
B
D C
M (
F
uj
ie e
t
al
,1 9 9 0
)
A dm in
is
t
e r ed b
y g
a v ag
ein
c om
oi
l f
o r1 3
w
e ek
s,B D
C
M
h
a sb
e e n sh
ow
nto
c a u s ed
e
g
e ne
r at
i
o
no
f
t
h
e
liv e r
a nd
n e c r o si
s
of
t
h
e
k i d
n ey i
nm
ale
r at
s(
3 0 0
m g / kg
)
,l iv e r
d
eg
e n e r at
io n
in
f
em
a
l
e r at
s(
3 0 0
m
g
/
k
g
)
,d
eg
e n e r at
i
o n a nd
n e c r o sis o
f
th
ek i d
n ey i
nm
al
em i
c e(
10 0
m g / k
g
)
, a nd l iv e r
d
eg
e n e r ati
o
ni
nf
em
ale
m i
c e(
2
0 0
a nd
4 0 0
m g /k
g
) (
N
T P
,1
9
8 7
)
I
n a2 y
e a rg
a v ag
e stu
d
y
, n e op
l
a
sm
sw
e
r e ob
s e r v ed i
nt
h
el
a rg
ein
t
e st
in e a n
d
k i d
n ey
of
r at
sg
iv e n
B
D C
M
at
1 0 0
m
g
/ k
g
,in
t
h
ek i d
n ey
of m
al
em i
c e at
5 0
m g / k g
, a nd i
nt
h
eli
v e r of
f
em
al
em
i
c e at
7 5
a nd
1 5 0
m
g
/ k
g
(
D
u n ni
ck
et
al
1 9 9 3
)
T
um
a s o ni
s et
al
.(
1
9
8 4
)
w
e
re
so
m
eo
f
t
h
e
fi
rst
t
o
sh
ow i
n c r ea
s es
in
l i
v e rtu
m
o r sin
f
em
al
e r at
s a s a r e s ul
t
of
l i f
et
i m
e e
xp
o
su
re
t
o
B D C
M
i
nt
h
e
i
rd
ri
nk in
g w
at
e
r(
at 2 4
g /
L
, ap p
r o xi m
a
t
el
y 2 0 0
m g /k g
)
H
ep
at
ic a n
d
r e na
l le
si
o n sw
e
r ed i
s c o v e r ed i
n r at
sd
o s ed w i
t
h
1 5 0
o r3 0 0
m g/ k g f
o rfi
v ed
a
y
s u sin
g
a n aq
u e o u sE
m
ul p h
o r®
v eh i
cl
e(
T
h
o r nt
o n-M
a n nin
g
et
al
,1 9 9 3
)
T
h i
s st
ud
y
a
ls
o r e ve a
l
ed h
ep
a
t
o
t
o
xic
i
t y
i
nm i
c e
e xp
o se
d
t
oB D
C
M
at
1 5 0
m g /k g
.M
u n s o n et
al
(
1 9 8 2
)
ad m i
ni
st
e r ed
B
D C
M
by g
a v ag
et
om ic e u s
in
g
a nE
m
ul p h
o r®
v
e
h i
cl
e
A d
e c
re a s
ei
nt
h
e
sp l
e
en
w
e
ig h
t
,i
n
t
h
e
n um
b
e r of
a nt
ib
od
y
f
o
rm i
ng
c e
l l
s(
A F C
)
p
e r sp
l
e e n, a nd i
nt
h
ehe
m
ag
gl
ut
in a
ti
o nt
i
t
e rw
a
s r ep
o rt
ed i
n al l m i
c ea t
2 5 0
m g / k g
A
nin c r e
a
s ei
nl i
v e rw
ei g h
t
sw
a s r ep
o rt
ed
a
t 1 2 5
o r2 5 0
m
g
/ k g
.F
em
a
l
em i
c e al
s o e xh i b i
t
ed
d
e
c r e a s ed b
od
y
w
eig h
t
a
t 2 5 0
m g /k g
, a nd h
um
o r al im m
u nit
y
w
a sd
e c r e a s ed
at
1 2 5
m
g
/ k
g
P
ho s
g
e n e, o n e of
B
D C
M
'
s
in
t
e rm
ed i
a ry
m
et
ab
ol it
e s,m
ay
b
ef
o rm
ed b
y
a no
xi
da
t
i
ve
d
eb
r o
m i
n a
t
i
o
n re a c
t
io
na n
d
t
h
e
nbi
nd
t
o
ce
rt
a
i
np
ro
t
ein s
I t
m
ay b
e r e sp
o
n si b l
e
f
or
t
h
e
l iv
e
ra
nd k i d
n ey t
o xi
ci
t y
of B D C
M (
C hu
e
t
al 1
9
8 2
a
,P
o
h l
e
t
a
l
.1
9
7
7
)
B
r o
m
o
d i
chl
o
r om
e
t
h
a
ne
i
sm
e
t
a
bo
l i
z ed
a
nd
e
x c r et
e
d q
ui
ck l y
,w i
t
h m
o s
t
of i
t
e
xh
a
le
d
a s
o
il
,B D C
M
c ol l
e ct
sin
t
h
e ad ip
o s et
i
s s u e,b
ut
i
s cl
e a r ed w h
e n e xp
o s u r eis
t
e rm i
n at
e
d
(
P
f
afF
e nb
e rg
e
re
t
al
,1
9 8 0
)
C h
ue
t
a
l
(
1 9
8
2
b
)
a
l
s o
r ep
o
rt
ed
t
ha
t
m
o st
alt
e r at
i
o n sin
b io c
h
em i
st
ry
,h
i
st
ol
og y
, a nd h
em
at
ol
og y
w
e r e r e v e r sib le
w h
e nd
o si
ng w
a sd i
s c o nt
i
n u ed
I
t
i
s u n cle a r
,t
h
o ug h
,w h
at t
h
e s ed
at
am
e a nin
t
e rm
s of
o v e r all
ef f
e ct
sw
i
t
h
a c o nt
in u o u s
,d
ai ly
l
i
f
et
i m
e e xp
o s u re
B
ro
m
ofo
rm
,a
n ot
h
e rd is
i
nf
e
ct
io n
b
y
-p
ro
du c
t
of
c o n ce
r n,h
a s
be e n
f
o un
d in
c
hl
o rin a
t
ed w
at
e r at
l
ev e
ls
a sh i g h
a s4
0
ug T B
M
/ L
(
K
ra
s n er
et
a
l
,1 9 8 9
)
I
t
h
a
sb
e
e nf
o u nd
t
o c a u s el i
v e rd
am
ag
ei
n r at
sg i
v e nT B
M
b
y
g
a v ag
e at
d
o s e s a sl
ow
a s1
2
m g / k
g
/ d
(
B
ul l
a nd K
op fl
e r,1 9 9 1
)
D
u n ni
ck
et
al
(
1 9 9 3
)
f
o u nd
e vi d
e n c e of i
nt
e st
in a
l
c a n ce
ri
n r at
sa
t 2 0 0
m g
T
B
M
/ k g
O f
al l
t
h
eT
H
M
s,T
B
M
w
a
st
h
em
o st
ac
t
iv e c o
m p
o u nd i
n c a u si
ng t
h
ei
ndu c
t
i
on
of SC
E
'si
nh
um
a nl
y
m p h
o cy
t
e sA
nin c r e a s e
in
SC
E
f
r eq
u e n cy w
a s ob
s e r v ed i
nm i
c eh
a vi
ng
r e c ei
v ed
2 5
m
g T
B
M
/ k g b
y
g
a v ag
ef
o rf
o u rd
ay
s(M
o ri m
ot
o et
al
,1 9 8
3
)
M
u n s o n et
al
(
1 9 8 2
)
ob
s e r v ed d
e c r e a s e sin
h
um
o r al
im m
u ni
t
y
a nd i
nd
el
ay
ed
-t
y p
eh
y
p
e r s e n sit
iv
i
t
y
in
m
ale
m i
c
e at
d
o s e s of
2 5 0
m g
T B
M
/ k g A l
t
h
o ug
h d
e c r e a se
sin
t
he
s
p l
e e nw
ei g h
t
sw
e r ef
o u nd i
nf
em
al
em i
c e at
1 2 5
m g /k g
,t
h
e r ew
e r e n o ch
a ng
e
sin
P F
C
r
e s
p
o
ns e
o rH A
t
i
t
e rin
an
y
of
t
h
eg
r ou
p
sT h
e
h
a
l
og
e
n at e
d
a c
et
ic a
ci d
s a re
t
h
e o
t
h
e rp
r e va
l
e nt
c
l
as s
of D B
F
s
f
o u nd i
n
c
h l
o rin a
t
ed d
rin
k i
ng
w
at
e rO
n et
h
at
ha s
b
e e n stu
d ie
d
e xt
e n si
v el
y
,D C
A
,i
sf
o u nd
at
m
e a nc o
nc
e nt
ra
t
io n
s of 6
4
u
g / L
(
K
r as
n e re t
al
,1
9
8 9
)
T
ri
ch l
o
r oa
ce
t
ic
a c
i d is u
bi q
ui
t
ou
s,a
sw
ell
,bu
t
h
a sl
e
s s se
v e r ep
at
h
o
lo
g i
c al
ef fe c
t s
i
nt
h
eli
v e r a nd i
sl
e s s e xt
e n siv e
ly m
et
ab
o
l i
z ed
t
h
a
nD C A
(
L
a
r s o na
nd B
ul l
,1
9 9
2
)
D i
ch lo r
o
a ce
t
a
t
e
is a
ls
o u
s ed fo
rc
l i
nic a
l p
u rp
os e
s,i
ns o
m
e c a s e s at
d
o s e s of
3
-4 g
D C A / d
ay
,t
ot
r e at
d ia
b
et
e s,h
y
p
e rla
ct
i
c em i
a, a nd h i g h
D i
ch l
o r o a c et
i
ca
ci d
a cc
um
ul
at
e si
nt
h
et
i
s s u e s,m
o st
l y
t
h
el i
v e r, a nd i
s el i m i
n at
ed
s
l
ow l
y
A m
et
ab
ol i
t
e of D C
A
,g
l
y
o xy
l i
c a ci d
,i
sm
ut
ag
e ni
c a nd m
ay p
l
ay
a r ol
ei
nt
h
er e
p
o rt
ed
ca
r ci
n og
e ni
ci
t
y
of D C A
(
L i
n et
al
,19 9 3
)
D
i
ch l
o r o a c et
i
c a ci d b
y
i
t
s el f w
a
s no
t
m
ut
ag
e ni
ci
nt
h
eA m
e s a s s ay
(
B
ul l
a nd K
op fl
e r,1 9 9 1
)
H
ep
at
i
ct
um
o r s o r si g
n s of l i
v e rt
o xi
ci
t
y
w
e r ef
o u nd i
nm
i
c e(
H
e r r e n-F
r e u nd
et a
l
1
9 8
7
,D
eA
ng
el
oe t
al 1
9 9
1
,D
a
ni
el
et
a
l
1 9 9 2
)
E ff
e ct
si
nm i
ce
w
e r ep
r od
u c ed
at
c o n c e n
t
r at
i
o n s of
0 5
g
D
C A /
L
i
nt
h
ei
rd
ri
nk i
ng w
at
e r aft
e r1
0 4
w
e ek
s(
a v e r ag
ed
o s e sw
e r e al l l
e s st
h
a n1 0 0
m
g
/k
g
/ d
ay
)
O
t
h
e
rt
a
rg
et
o
rg
a n s app
e a rt
o
b
e
t
h
e
t
e st
e sa
nd
t
h
eb
r
ai
nA
t
d
os
e sl
e s st
h
a n10 0
m g D C
A
/ k g
,h i
nd l im b
p
a rt
i
al p
a r al y
si
sw
a s s e e ni
nd
og
s,w h i
ch
a r eb
el i
e v ed
t
ob
em
o r es e n s
i
t
i
v et
h
a nm i
c e o r r at
s(
K
at
z et
al
1 9 8 1
,C i
cm
a n e c et
al
.1 9 9 1
)
P
n e um
o ni
a a nd
p
a n c r ea t
i
t
i
s
w
e r e al
s o ob
s e r v ed
at
t
h
e s el
e v el
sT
o
t
h
et
al
(
1 9 9 2
)
f
o
u nd d
e c
r e as
e si
n s e xg l
a nd w
ei g h
t
so
f
r at
s
at o
r al d
o
s e sa
sl
ow
as
3
1
.2
5
m
g/ k g
Sp
e rm
c o u nt
,
m
o
t
i l i
t
y
, a nd
m
o rp h
o
l
o
g y w
e
re a
l
so
al
t
e r
ed i
n
r at
s
at
62 5 m g / k g
D
C A
ad m i
ni
st
e re
d
o
r al l y
.T h
eN O A
E
L f
o rd
e v el
o
p m
e
nt
al
t
o xi
c
i
t y
i
nt
h
e
ra
t
i
s1 4
m g / k g
,b
a
s ed
o nt
r e at
m
e nt
-r e
l
at
ed
m
a
t
e r n al
eff
e ct
s(
Sm i
t
h
et a
l
.,1 9 9
2
)
.E p
i d
em i
ol
og
i
c al
st
ud i
e sh
a v e sh
ow
n s om
e c o r r el
at
i
o nb
et
w
e e n c a n ce
ri
n cid
e n c ea n
d
ch l
o ri
n at
ed d
ri
nk i
ng
w
at
e rI
nt
h
ep
a st
, a n um b
e r of
c a s e- c o n
t
r ol
st
ud i
e si
nd i
c at
ed
t
h
a
t
ri
sk
s o
f b l
a
d
de
r, re c
t
a
l
,a n
d
c o
l
o
nc a
nc e
rc o
ul d b
ei
nc r
ea s
ed
up
t
ot
w
o
t
i m
e
sb y
c o n s
um p
t
i
o n o
f
c
h l
o
ri
n a
t
e
d w
a
t
e
rc o
m p
a r ed
t
ot
h
e ri
sk
s a s s o ci
at
ed w i
t
h
c o n s um p
t
i
o n of
u n c
h l
o ri
n at
ed w
at
e r(
Y
o u ng
et
al
1
9 8 1
,G
ot t
l i
eb
et
al
1 9 8
1
a nd
1 9 8 2
,C
r um p
a nd G
u e s sw h
n
m p
d
t
t
t
d g
d w
t
A p
si b l
o
l
t
i
e
is
t
b
t
w
p
a nc
r e at
ic c a n c e r
a nd
ch l
ori
n at
ed w
at
e rb
a s ed
o n a ca
s e-c o n
t
r ol
st
ud
y
d
o n ein
W
a sh i
ng
t
o nC
o u nt y
,M
a ry
la n
d
(
I
j
s s el m
ui d
e n et
al
,1 9 9 2
)
I
n1 9 9 2
,t
h
e r e s ul
t
s of p
r e vi
o u s c a s e-c o n
t
r ol
st
ud i
e s,
in c
lu
d
i
ng
m
o st
of
t
h
e o n e sm
e nt
i
o n ed
ab
o v e,w
e r ep
o ol
ed
u si
ng
m
et
a
-a n -a
l
y
t
ic
t
e ch
ni
q
u e s,in
o rd
e rt
og
ai
ng
r e at
e r st
at
is
t
i
ca
l p
o
w
e rT h
e s e r e s ul
t
s c
o nfi
rm
ed
ap
o s
i
t
iv e c o r r e
la
t
io n
b
et
w
e e nb l
a
d d
e ra
nd
r
e c
t
a
l
ca
n c e ra n
d
co
n s um p
t
i
o n of
ch l
ori
n at
ed d ri
nk i
ng w
a t
e r(
M
o rri
s et
al
,1 9 9 2
)
D
e sp i
t
et
he
ob
vi
o u sb
e n ef
it
s of d ri
nk i
ng w
at
e rd i
si
nf
e
ct
i
o
n,t
h
es t
ud ie s s u
m m
ari
z ed
a
b
ov
ei
nd ic
a
t
e th
at
a
dv e r
s
eh
e alt
h
ef fe c
t
sha v e
b
e e
nd
et
e
ct
ed
a nd f
u rt
h
e r e v alu a
t
io n
m
ay
b
e n e c e s s a ry
T
h
el i
t
e r at
u r e o nt
h
e ef fe c
t
s of
t
h
e s e c om p
o u nd
s o n sp
e ci fi
ci m m
u n e o rg
a n si
sl i m i
t
ed
E
x o n et
al
(
19
8 7
)
,M
u n s o n et
al
(
19 8 2
)
,a
nd F i d l
e r(
1
9
7 7
)
h
a v e al l
d
em
o n st
r at
ed
s om
e of
t
h
eim m
u n o s up
p
r e s siv e c
h
a
r a ct
e ri
st
ic s o
f
t
h
e s e ch
em i
c al
sI
t
i
sp
o s si bl
et
h
at
ot
h
e r r e s ea
r che r s
h
a
v eg
en
e r at
ed
n eg
at
iv e
d
at
at
ha
t
h
a
s n e v e rb
e e np
ub l i
sh
e
d
I t
ap
p
ea
r st
h
at
m
a ny
o
f
t
h
ep
a st
st
ud i
e s e va
l
ua
t
i
ng
ch lo r
i
n ea
nd i
t
sb
y
-p
r od
u ct
sh
a v ef
o c u s ed
o nd
et
e rm i
ni
ng
t
h
e ch
em i
c als
' c a r cin o
g
e nic
p
ot
e nt
ia
l
I
t
i
s n ot
cle a r
w h
at
r
o
l
et
h
ei m m
u n e sy
st
em p l
ay
si
nt
h
ed
e v elo
p m
e nt
of
c a n c e rI
t
h
a sb
e e n s ug g
e st
ed
t
ha
t
c e
rt
a
i
n as
p
ec
t
s of
t
h
ei m m
u ne s
y
s
t
e
m
, su
ch
a
s cy
t o
t
o xic
T
c ell
s,m
a c r op h
ag
e s, a nd
c
y t
o
t
o xi
c an
t
i b
o
di
es,
c a n ac
t
a sa
d
ef
en
siv e
m
e ch
a ni
sm
a
g
ai
ns
t t
u
m
o
r c ell
s.P
at
i
e nt
s
w h
o
h
ad
re
c ei
v
ed i m
m
u n o s up p
r e s siv e
t
h
e r ap y
b
ef
o r e o rg
a nt
r a n sp l
a nt
at
i
o n a nd w
e r ein a
d
ve r
t
e
nt
l y g i
v e n o
rg
a ns c o
nt
ain
in
g
t
um
o r c el l
sw
e r e n ot
ab le
t
o r ej
e ct t
h
e c a n c e r sA l
s o , a ni
n c r e as
ei
nt
h
ein c
i d
e n c e of
sp
o nt
a n e o u s c a n c e r sh
as
b
e e n s e e nin
ot
h
e rt
r a n sp l
a
nt
T
r e at
m
e nt
w i
t
h
i
m m
u n o s up p
r e s si
v ed
r ug
s(
eg
.,w i
t
h
c o rt
i
c o st
e r oi d
s)
p
rio r
t
oo r
g
a nt
r a n sp
l
a nt
at
i
o nm
ay
in c r e a s e
t
h
ei
n ci d
e n c e of
p
o st
op
e r at
iv e
b
a ct
e ri
al
,f
u ng
al
,p
r ot
o z o a n, a nd
vir a
l in
f
e ct
i
o n s(M
a s u r et
al
,1 9 8 2
)
I
ng
e n e r al,
i m m
u n od
ef
i ci
e n ci
e sle a
d
t
oin c r e a s e
d
s u s c ep
t
ib il i
t
y
t
oi
nf
e ct
io n
(
S
t
ie
h m
et
al
,1 9 8 6
)
T
h
e ob
j
e ct
i
v e of
t
h
e r e s ea
r ch
in
t
hi
sp
ap
e rw
a st
od
et
e rm i
n ei f
s om
e of
t
h
e che
m ic a
l
sf
o u nd i
nt
r e at
ed d
ri
nk in
g w
at
e rA
ni m
al
s
E
a ch
e xp
e ri m
e nt
c o nt
ain e
d fi
v eg
r o up
s of
six
a
ni m
al
sp
e rg
r o up
u nle s s o
t
h
e rw i
s en o
t
e
d
T h i
rt y
w
a
sd
et
e rm i
ne
d
t
ob
et
h
eg
r ea t
e st
n um b
e r of
a ni m
als u
s
ed
t
ha
t
w
o
ul d
a
l l
ow
t
h
ep
r e s e r v at
i
o n of
c el l
vi
ab i l i
t y
d
u rin
g
sa
m p l
ep
r ep
a r at
i
o nb
y
o u rl
ab
o
r at
o ry
I
nt
h
et
a
bl
es
o
f
th
e r e s ul
t
s s e ct
i
o n, s om
eo
f
t
h
eg
r o up
sha v e
f
ew
e r a nim
als
,du e
t
ot
h
ed
e
at
h
of
a na n
i m
al
, ala
b
o r at
o ry
e r r o r, a v alu e
t
h
at
i
s u n r e ad
ab l
e,o
r a sa
r e s ul
t
of d
r op
p i
ng
o ut
l i
e rv a
lu e s
F
em
a
l
eC
5 7 B L
/
6
m i
c e o rC
D
F
3 4 4
r at
sw
e re t
h
e st
ra
i
n s a nd g
e
nd
e r of
c
h
oic e
.A l
t
h
o ug h m
o
st
N
a
t
i
o
na
l T
o
xic o
l
og
y
P
r
og
r am
s t
ud i
e
s u s em
a
le
B 6 C
3
F
1
m i
ce
,o
u rla
b
o r at
o ry
use s
C
5 7
B L / 6 m i
c ew h i
ch
a
r ele s s
l i k
el
y t
ofi g h
t
w i
t
h
e a ch
ot
h
er
a nd
,t
hu s
,e x
p
e ri
e n c e u n n e ce
s s a ry
str e
s
sA
l
s o, o u rl
ab
o r at
o ry
h
a
s a n e xt
e n siv e
d
at
ab
a s ef
o rf
em
ale
C
5 7 B L
/
6
m i
c eF
em
ale r a
t
sw
e r e u s ed
t
o r em
ai
n c o n si
st
e nt
w
i
t
h
t
h
eg
e nd
e r of
t
h
em
o u s es
t
ud ie s
F
o rSt
ud i
e s7
a nd
8
,m
ale
m i
c e o rm
al
e r at
sw
e r e u s ed b
e c a u s e e xt
r a a ni m
al
s,w h i
ch h
ad b
e e nd
o s ed f
o rl
o ng
e rp
e rio
d
s of
t
i m
e,w
e r eg
i
v e nt
o u sb
y
D
r sR
e xP
eg
r am
a n
d A
nt
h
o ny
D
eA
ng
el
o
T
r e at
m
e nt
A
n
i m
a
l
sw
e r ep
ro
vi d
e
d d
eio
ni
z ed w
a
t
e
r(
o
r0
2 5
%
E m
ulp h
o r®
)
c o nt
a
in
i
ng
t
h
ec