Dendritische Zellen

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Stuplich, Moritz
  

(2008):


	Die Wirkung von 5’Adenosintriphosphat (ATP) auf humane plasmazytoide dendritische Zellen.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Stuplich, Moritz (2008): Die Wirkung von 5’Adenosintriphosphat (ATP) auf humane plasmazytoide dendritische Zellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Der Kontakt mit bestimmten Gefahrensignalen veranlasst die dendritischen Zellen, aus dem Gewebe in die entsprechenden Lymphknoten zu wandern, wo sie in den T-Zell- Arealen mit T-Zellen in Interaktion treten. Indem sie den T-Zellen das spezifische Antigen über den MHC-Komplex präsentieren (Signal I) und diese gleichzeitig über kostimulatori- sche Moleküle aktivieren (Signal II), initiieren sie eine adaptive Immunantwort, an der ne- ben T- auch B-Zellen beteiligt sind. Fehlt bei der Antigenpräsentation (Signal I) jedoch eine adäquate Kostimulation (Signal II) – die dendritische Zelle befindet sich im steady state – kann es zu einer Toleranz bzw. Anergie gegenüber diesem Antigen kommen (Chai, 1999; Hawiger, 2001; Lutz, 2002). Das spielt für die Erhaltung der Toleranz gegenüber Selbst- Antigenen eine wichtige Rolle und kann im gestörten Falle für die Pathogenese von Auto- immunerkrankungen von Bedeutung sein (Steinman, 2003). Dabei spielen neben Zellkon- takt-abhängigen Mechanismen auch Zytokine eine Rolle. Menges und Mitarbeiter zeigten, dass mit TNF-α inkubierte dendritische Zellen trotz eines reifen Phänotyps, d.h. trotz Ex- pression kostimulatorischer Oberflächenmoleküle, über eine IL-10-Induktion tolerogen wir- ken (Menges, 2002). Auf die Rolle der Gefahrensignale und der Kostimulation wird in den anschließenden Kapiteln eingegangen.

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Then, Florian
  

(2004):


	Effekte von 5'Adenosintriphosphat auf humane Monozyten-abgeleitete dendritische Zellen.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Then, Florian (2004): Effekte von 5'Adenosintriphosphat auf humane Monozyten-abgeleitete dendritische Zellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Für unreife dendritische Zellen konnte bislang kein spezifischer Marker gefunden werden. Die Lineage-spezifischen Marker CD3 (T-Lymphozyten), CD14 (Monozyten und Makrophagen), CD19 (B-Lymphozyten) und CD16 (natürliche Killerzellen) können auf der Oberfläche dendritischer Zellen nicht nachgewiesen werden. Typischerweise exprimiert werden dagegen Mannoserezeptoren (Sallusto et al., 1995) und die Fcγ-Rezeptoren CD32 und CD64 (Fanger et al., 1996) sowie der Marker DEC-205 (Jiang et al., 1995). Auch MHC I- und MHC II-Moleküle werden exprimiert, ebenso die Adhäsions- moleküle CD11, CD54 und CD58 sowie die kostimulatorischen Moleküle CD40, CD80 und CD86 (Scheeren et al., 1991, Steinman, 1991). Phagozytose (Matsuno et al., 1996) und Endozytose (Albert et al., 1998) dienen der Inkorporierung von umgebendem Material, welches dann prozessiert und im Sinne eines „Cross-priming“ sowohl auf MHC I- wie auch MHC II-Molekülen präsentiert wird. Die Reifung dendritischer Zellen kann durch unterschiedliche Substanzen angestoßen werden: Bakterielles Lipopolysacharid (LPS), Prostaglandin E 2 (PGE 2 ), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), die Zytokine IL-1β

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Rampf, Elisabeth
  

(2012):


	Der Einfluss von Glykodelin O aus Ovarialkarzinomaszites auf dendritische Zellen.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Rampf, Elisabeth (2012): Der Einfluss von Glykodelin O aus Ovarialkarzinomaszites auf dendritische Zellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

CD83 stellt ein membrangebundenes Glykoprotein aus der IgG-Superfamilie dar und gilt mittlerweile als typischster Marker für voll ausgereifte dendritische Zellen. Zhou et al. beschrieben dieses Oberflächenmolekül erstmals auf interdigitierenden Retikulumzellen, Langherhanszellen und aktivierten Lymphozyten, kurz darauf konnte CD83 als charak- teristischer DC-Reifemarker identifiziert werden (Zhou et al. 1992; Zhou, Tedder 1995). Daneben spielt CD83 möglicherweise eine wichtige Rolle im Rahmen der Induktion von T-Zell-Antworten, wie Daten um die Arbeitsgruppe von Scholler et al . nahelegen (Schol- ler et al. 2001; 2002). Auch Hirano et al. konnten zeigen, dass die Bindung von CD83 an- tigenspezifische CTL-Immunantworten verstärkt (Hirano et al. 2006). Unterstützt wird diese Hypothese durch Experimente von Yang et al., in denen durch mit CD83 transfi- zierte Melanomzellen eine Antitumorimmunität erzielt werden konnte (Yang et al. 2004). Die genauen Mechanismen der Signalgebung sind allerdings noch weitgehend unklar. DC präsentieren internalisierte exogene Antigene, welche zellintern via enzymatische Prozessierung verarbeitet wurden, auf der Zelloberfläche über MHC-II-Moleküle. Wäh- rend in unreifen DC diese nur eine kurze Lebensdauer besitzen, führt eine Reifeinduktion zur massiven Verstärkung der MHC-II-Synthese und Translokation auf die Zelloberflä- che, wo sie für längere Zeit stabil für die Erkennung durch T-Helferzellen zur Verfügung stehen (Banchereau et al. 2000).

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Kerkmann, Miren
  

(2004):


	Differenzierung zweier Klassen von CpG-Oligonukleotiden anhand ihrer Struktur und ihrer Wirkung auf plasmazytoide dendritische Zellen.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Kerkmann, Miren (2004): Differenzierung zweier Klassen von CpG-Oligonukleotiden anhand ihrer Struktur und ihrer Wirkung auf plasmazytoide dendritische Zellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

CpG-Oligodesoxynukleotide (ODN, kurz „Oligonukleotide“) sind kurze einzelsträngige Nukleinsäureketten, die für das menschliche Immunsystem die Anwesenheit bakterieller DNA imitieren. Sie stellen aufgrund ihrer immunstimulierenden Wirkung einen neuen vielversprechenden Therapieansatz dar. In ersten klinischen Studien wird derzeit ihr Einsatz als Vakzineadjuvans, als Antiallergikum und als antitumoraler Wirkstoff unter- sucht. CpG-Oligonukleotide werden vom TLR-9-Rezeptor (Toll-like receptor 9) er- kannt. Plasmazytoide dendritische Zellen (PDCs) und B-Zellen sind die einzigen Zellen des Immunsystems, die diesen Rezeptor exprimieren. Plasmazytoide dendritische Zellen sind die Hauptproduzenten des antiviralen Zytokins IFN-α (IFN=Interferon) und spielen eine wichtige Rolle in der Abwehr viraler Infektionen aber auch in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. Kürzlich wurden zwei Klassen von CpG-ODN differenziert. Die Klasse A zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, hohe Mengen an IFN-α zu induzie- ren, wohingegen die Klasse B durch ihre B-Zell-stimulierenden Eigenschaften charakterisiert ist.

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Sharma, Sheena
  

(2004):


	Ex-vivo Untersuchungen zur Arzneimittelwirkung topischer Tacrolimus (FK-506) Anwendung auf epidermale dendritische Zellen in läsionaler Haut bei Patienten mit atopischem Ekzem.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakult

Sharma, Sheena (2004): Ex-vivo Untersuchungen zur Arzneimittelwirkung topischer Tacrolimus (FK-506) Anwendung auf epidermale dendritische Zellen in läsionaler Haut bei Patienten mit atopischem Ekzem. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Dendritische Zellen (DC) bilden ein dichtes zelluläres Netzwerk innerhalb der Epidermis und auch an anderen Eintrittspforten, wie dem Epithel der Lunge, des Gastrointestinaltrakts und der Nasenschleimhaut [44]. Sie sind mit besonderen Eigenschaften ausgestattet, die sie zu einem wichtigen Bindeglied zwischen Umwelt und dem Immunsystem machen [3]. Im Gegensatz zu anderen antigenpräsentierenden Zellen wie Monozyten, Makrophagen, oder B- Zellen, sind die DC in der Lage eine primäre Immunantwort einzuleiten. Hierunter versteht man eine Immunantwort auf solche Antigene, die dem Immunsystem noch unbekannt sind. Frisch isolierte Langerhans Zellen (LC), die eine Subpopulation der DC darstellen, können antigenspezifische T-Zellen stimulieren. Es wird vermutet, dass die LC eine unreife Form der myeloiden DC darstellen. Sie gehen im Verlauf eine Wandlung ein, indem sie ihre Birbeck- Granula und Oberflächenantigene, wie CD1a oder CD4 verlieren und neue Adhäsionsmoleküle exprimieren. Produkte der Haupthistokompatibilitätskomplexe der Klasse I und Klasse II werden sehr stark heraufreguliert und der Phänotyp der LC ähnelt mehr dem der lymphoiden DC [3, 49].

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Scholz, Christoph
  

(2005):


	Dendritische Zellen in der Immuntherapie des Pankreaskarzinoms: Einfluss der Antigenaufbereitung aus vitalen Tumorzellen auf die Immunantwort in vitro.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Scholz, Christoph (2005): Dendritische Zellen in der Immuntherapie des Pankreaskarzinoms: Einfluss der Antigenaufbereitung aus vitalen Tumorzellen auf die Immunantwort in vitro. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

seinen Grundkomponenten erkannt. So keimt am Beginn des 21. Jahrhunderts die Hoffnung, dass durch die Identifizierung von Tumorantigenen und Induktion einer gegen diese gerichteten Immunantwort eine Wiederholung der beschriebenen „Spontanremissionen“ auf rationaler Grundlage zu erzielen wäre (Boon, Cerottini et al. 1994; Van den Eynde und Boon 1997; Davis, Jefford et al. 2003). Einer der Hoffnungsträger sind dabei dendritische Zellen (DC) -als professionelle antigenpräsentierende Zellen- im Rahmen einer zellgestützten Immuntherapie. Die von Steinman und Cohn 1973 –mehr als 100 Jahre nach ihrer Erstbeschreibung in der Epidermis durch Langerhans 1868-erstmals funktional charakterisierten DC sind als einziger Zelltyp in der Lage zytotoxische T-Zellen (CTL) de novo zu aktivieren (i.e. primen) und diese zur spezifischen Tumorzelllyse anzuregen (Steinman und Cohn 1973). So wurden verschiedenste Vakzinierungsstrategien entwickelt, bei denen mit Antigen beladene DC als Initiatoren einer gegen Tumorzellen gerichteten Immunantwort fungierten (Jefford, Maraskovsky et al. 2001).

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Otte, Bettina
  

(2019):


	Die Rolle von Kostimulation und IL-12 bei der Aktivierung von T-Zellen und NK-Zellen durch TLR-maturierte dendritische Zellen.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Otte, Bettina (2019): Die Rolle von Kostimulation und IL-12 bei der Aktivierung von T-Zellen und NK-Zellen durch TLR-maturierte dendritische Zellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Einige Tumorzellen versuchen jedoch diesen zytotoxischen T-Zellen zu entgehen, indem sie die Expression von MHC-I-Molekülen herunterregulieren. Dies führt dann jedoch zu einem Überwiegen der aktivierenden Rezeptoren auf den NK-Zellen. Es kommt zur Ausschüttung von großen Mengen IFN-γ sowie zur Freisetzung der zytotoxischen Granula. Man hat außerdem beobachtet, dass isolierte NK-Zellen in vivo noch weitere stimulierende Signale benötigen, um große Mengen an IFN-γ zu produzieren. Diese Signale können zum Beispiel durch die Zytokine IFN-α und IFN-β geliefert werden. Aber auch bestimmte Proteine, produziert durch virusinfizierte Zellen, oder IL-2, welches beispielsweise von T H 2-Zellen sezerniert wird, können ausreichend für eine Aktivierung

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Mueller, Daniel
  

(2004):


	Zeta-Ketten Expression bei Patienten mit SCCHN und dendritische Zellen als Stimulatoren für T-Zellen In Vitro.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Mueller, Daniel (2004): Zeta-Ketten Expression bei Patienten mit SCCHN und dendritische Zellen als Stimulatoren für T-Zellen In Vitro. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Der entscheidende erste Schritt der adaptiven Immunantwort ist die Aktivierung naiver antigenspezifischer T-Zellen, durch professionelle antigenpräsentierende Zellen. Das besonderer Merkmal der professionellen antigenpräsentierenden Zellen ist die Expression kostimulierender Faktoren, von denen B7.1 und B7.2 am besten charakterisiert sind. Naive T-Zellen antworten auf ein Antigen nur, wenn die gleiche Zelle dem T-Zell-Rezeptor das spezifische Antigen und gleichzeitig CD28 das B7 Molekül präsentiert. CD28 befindet sich auf der T-Zelle und ist der Ligand von B7. Die Arten und Funktionen der antigenpräsentierenden Zellen werden im nächsten Abschnitt genauer erklärt. Die Aktivierung von T-Zellen durch professionelle antigenpräsentierende Zellen führt zu ihrer Proliferation und zur Differenzierung ihrer Nachkommen zu bewaffneten Effektorzellen. Diese Vorgänge sind von der Produktion von Zytokinen wie dem T-Zell- Wachstumsfaktor IL-2 und dessen Bindung an einen hochaffinen Rezeptor auf der aktivierten T-Zelle abhängig. T-Zellen, deren Rezeptoren ihre Liganden ohne gleichzeitige kostimulation Signale binden, produzieren kein IL-2. Sie werden statt dessen anergisch. Diese beiden Vorbedingungen, Rezeptorbindung und Kostimulierung, sorgen dafür, daß naive T-Zellen nicht auf die Antigene des eigenen Gewebes reagieren das keinen kostimulierenden Faktor aufweist. Proliferierende T-Zellen entwickeln sich zu bewaffneten T-Effektorzellen, das entscheidende der meisten adaptiven Immunantworten. Wenn ein expandierter Klon von T-Zellen einmal die Effektorfunktion erreicht hat, können seine Nachkommen auf jede Zielzelle reagieren, die Antigene an ihrer Oberfläche trägt. T-Effektorzellen können eine Vielzahl von Funktionen ausüben. Die wichtigsten sind das Töten infizierter Zellen durch zytotoxische CD8-T-Zellen und die Aktivierung von Makrophagen durch T H 1-Zellen (zellvermittelte Immunität)

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Gruber, Anton
  

(2008):


	Homöostatische Proliferation und antigenabhängige Aktivierung zytotoxischer T-Zellen in vivo: Die Bedeutung der MHC-TCR-Interaktion vermittelt durch Dendritische Zellen.


Dissertation, LMU München: Fakultät für Biologie

Gruber, Anton (2008): Homöostatische Proliferation und antigenabhängige Aktivierung zytotoxischer T-Zellen in vivo: Die Bedeutung der MHC-TCR-Interaktion vermittelt durch Dendritische Zellen. Dissertation, LMU München: Fakultät für Biologie

Wie bereits dargelegt, kommt es in DC-MHCI-Mäusen zu einer deutlich gesteigerten Akkumulati- on antigenspezifischer T-Zellen nach einer Immunisierung, welche eine differentielle Antigenprä- sentation ermöglicht. Als Ursache kommen Unterschiede in den Zellteilungsraten oder in den A- poptoseraten in Betracht. Eine Analyse der frühen Zellteilungen aktivierter CD8-T-Zellen mittels CFSE-Färbung erbrachte für C57BL/6- und DC-MHCI-Mäusen vergleichbare Teilungsraten (Da- ten nicht gezeigt). Da durch die CFSE-Färbung nur die ersten sechs bis sieben Zellteilungen unter- scheidbar waren, wurde der Einbau von Bromodesoxyuridin (BrdU) in die DNA antigenspezifi- scher T-Zellen untersucht. C57BL/6- und DC-MHCI-Mäusen wurden mit HSV-OVA immunisiert. 20 Stunden vor Analyse wurde den Mäusen BrdU i.p. injiziert. Zum Nachweis des BrdU-Einbaus wurden die Mäuse an den angegebenen Tagen getötet und HSVgB-spezifische T-Zellen in der Milz untersucht (Abbildung 15 A). Während unspezifische T-Zellen negativ für BrdU blieben, konnten HSVgB-spezifische T-Zellen BrdU in ihre DNA einbauen. Die Einbauraten waren am Tag vier nach Immunisierung mit über 70% am höchsten und fielen an den folgenden Tagen bis auf unter 20% am Tag sieben ab. Obwohl die Akkumulation HSVgB-spezifischer T-Zellen in DC- MHCI-Mäusen um das drei- bis fünffache erhöht war (Abbildung 12 C), war die DNA- Syntheserate in beiden Mausstämmen vergleichbar. Da die Zellteilungsrate gleich war, wurde der Einfluss möglicher Unterschiede in der Apoptoserate untersucht. Dazu wurden wiederum Mäuse mit HSV-OVA immunisiert und der Anteil lebender Zellen an verschiedenen Tagen nach Infektion bestimmt. Lebende Zellen blieben ungefärbt für Annexin V und 7-AAD, während tote Zellen durch beide Farbstoffe nachweisbar waren. Am Tag vier nach Immunisierung war der Anteil le- bender Zellen in beiden Mausstämmen noch vergleichbar, während es an den folgenden Tagen zu einer deutlichen Verschiebung kam (Abbildung 15 B). In DC-MHCI-Mäusen nahm der Anteil le- bender Zellen zu und blieb an allen Tagen deutlich höher als in C57BL/6-Mäusen.

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Schlamp, Angelika
  

(2005):


	Induktion einer potenten antitumoralen Immunantwort durch CpG-aktivierte dendritische Zellen: Vergleich zweier muriner Kolonkarzinom-Modelle.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Schlamp, Angelika (2005): Induktion einer potenten antitumoralen Immunantwort durch CpG-aktivierte dendritische Zellen: Vergleich zweier muriner Kolonkarzinom-Modelle. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Es kommt konsekutiv zu einer T-Zell-Antwort vom Th1-Typ (Bildung von IL-12 und IFN-γ), die bei der Elimination von infizierten körpereigenen Zellen oder auch von Tu- morzellen von Bedeutung ist (Chu et al. 1997; Heeg et al. 1998; Krieg et al. 1998; Parronchi et al. 1999; Chu et al. 2000). Diese Mustererkennung erfolgt durch die darauf spezialisierten DC, die die T-Zell-Antwort induzieren (Hartmann et al. 1999). Jedoch nicht nur DC, son- dern auch andere Zellen des angeborenen Immunsystems wie Monozyten und Makropha- gen werden durch CpG-Motive aktiviert. B-Zellen als Teil des spezifischen Immunsystems werden durch CpG-DNA direkt stimuliert. Dabei führen CpG-Motive zu einer polyklona- len Proliferation von B-Zellen, die Antikörperproduktion wird stimuliert (Krieg et al. 1995; Krieg 1999; Hartmann and Krieg 2000). Zudem kommt es zu einem Wechsel der Immun- globulin-Isotypen zu Formen, die für die Abwehr von infizierten Zellen besonders geeignet sind; in der Maus ist dies IgG2a (Chu et al. 1997). NK-Zellen und T-Zellen werden sekun- där über die Zytokinsynthese von Zellen des angeborenen Immunsystems (zum Beispiel IL-12, INF-α, TNF-α ) kostimuliert (Ballas et al. 1996), und die Produktion von IFN-γ durch NK-Zellen induziert (Cowdery et al. 1996; Chace et al. 1997); vgl. Abbildung 6.

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Schreiber, Susanne Sara Maria
  

(2012):


	Dendritische Zellen und CpG-Oligodesoxynukleotide in Kombination mit Chemotherapie in einem murinen Kolonkarzinommodell.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Schreiber, Susanne Sara Maria (2012): Dendritische Zellen und CpG-Oligodesoxynukleotide in Kombination mit Chemotherapie in einem murinen Kolonkarzinommodell. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Zitvogel und Kroemer konnten wenig später zeigen, dass die Freisetzung von high mobility group box protein-1 (HMGB-1) als Gefahrensignal aus sterbenden Tumorzellen sowie die Funktionalität des TLR4-MyD88-Signalwegs in DC ebenfalls für die Induktion einer antitumoralen Immunantwort nach Radiatio oder Chemotherapie erforderlich sind [Apetoh, 2007]. Bei HMGB-1 handelt es sich primär um ein Chromatin-bindendes, nukleäres Protein, das nach seiner passiven Freisetzung aus nekrotischen Zellen [Scaffidi, 2002] potente Eigenschaften als Adjuvans in vivo besitzt [Rovere-Querini, 2004]. Es wird aber auch aktiv von APC als proinflammatorisches Zytokin in den Extrazellulärraum sezerniert [Gardella, 2002]. Seine Mediatorfunktion bei der Letalität im späten Verlauf der Gram-negativen Sepsis ist schon länger bekannt [Wang, 1999]. Mit HMGB-1 als spezifischem TLR4-Liganden definierten Zitvogel und Kroemer ein zweites Signal, das neben der Oberflächenexposition von Calreticulin und ERp57 von sterbenden Tumorzellen ausgesandt und von DC erkannt werden muss, um adjuvante Immuneffekte nach Chemotherapie oder Radiatio auszulösen. Treffen diese Faktoren zusammen, können DC antigenes Material aus apoptotischen Tumorzellen aufnehmen, TLR4-MyD88-abhängig effizient prozessieren und für CD8 + CTL auf MHC-I-Molekülen kreuzpräsentieren [Apetoh 2007; Obeid 2007]. Neben ionisierender Strahlung konnte in den oben beschriebenen Versuchsreihen für Anthrazykline und Oxaliplatin die Fähigkeit zur Induktion einer immunogenen Form des Zelltods gezeigt werden [Apetoh 2007].

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Lohmann, Christine
  

(2011):


	Direkte Induktion von Apoptose oder Nekrose in B16-Melanomzellen und deren Einfluss auf das Immunsystem.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Lohmann, Christine (2011): Direkte Induktion von Apoptose oder Nekrose in B16-Melanomzellen und deren Einfluss auf das Immunsystem. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

HMGB1 zählt zu den Proteinen der high-mobility group box, die an die DNA binden und die Transkription und andere nukleare Funktionen beeinflussen können. (Bustin, 2010). HMGB1 ist ein prototypisches Molekül der DAMP-Gruppe (damage associated molecular pattern molecule). Um als Warnsignal und inflammatorischer Mediator zu wirken, muss HMGB1 in den extrazellulären Raum transportiert werden. HMGB1 kann aktiv von inflammatorischen Zellen oder passiv als lösliche Moleküle aus nekrotischen Zellen ausgeschüttet werden (Tesniere et al., 2008 und Tang et al., 2010). Die Freisetzung von HMGB1 kann also eine Immunantwort gegen nekrotisch sterbende Tumorzellen hervorrufen. Freigesetztes HMGB1 bindet über den Toll-like-Rezeptor 4 an dendritische Zellen und kann über die Präsentation von Tumorantigenen die Immunantwort kontrollieren (Apetoh et al., 2007). Die Frage, ob HMGB1 auch während des apoptotischen Zelltodes ausgeschüttet wird, ist viel diskutiert. Zunächst war bekannt, dass nur durch Nekrose HMGB1 freigesetzt wird und nicht durch apoptotische Zellen. Doch einige Untersuchungen haben gezeigt, dass während des apoptotischen Zelltodes nukleare DNA freigesetzt und die Bindung von HMGB1 an die DNA erhöht wird. Sowohl Bell et al. (2006) als auch Tian et al. (2007) konnten zeigen, dass HMGB1 von apoptotischen Tumorzellen freigesetzt wird und dass dies durch den pan- Caspase-Inhibitor Z-VAD-fmk blockiert werden konnte.

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Pohl, Katrin
  

(2005):


	Strategien der Gewinnung dendritischer Zellen aus humanen Monozyten zur Tumor-Immuntherapie: Vergleich von Interleukin-4 mit Interferon-alpha als Differenzierungsfaktoren.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Pohl, Katrin (2005): Strategien der Gewinnung dendritischer Zellen aus humanen Monozyten zur Tumor-Immuntherapie: Vergleich von Interleukin-4 mit Interferon-alpha als Differenzierungsfaktoren. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Zervixkarzinome werden auf Infektionen mit dem Humanen Papilloma Virus (HPV) 16 oder 18 zurückgeführt. Bei Infektion mit diesen Viren wird ebenfalls versucht, eine frühzeitige Therapie durch Vakzinierung mit dendritischen Zellen zu entwickeln (Nonn et al. 2003). Auch bei anderen Viruserkrankungen wie z.B. Epstein-Barr (Ranieri et al. 1999) kommen aus Monozyten-abgeleitete dendritische Zellen als Vakzine zum Einsatz. Dabei werden die Durchführbarkeit, die Sicherheit und der immunologische und klinische Effekt dieser Therapieansätze untersucht. Die Vakzinierung mit dendritischen Zellen zeigte in ersten klinischen Studien bei Malignompatienten bereits bei einzelnen Patienten vielversprechende Erfolge, indem sie eine tumorspezifische Immunantwort hervorrief und eine Tumorregression bewirkte (Geiger et al. 2001, Nestle et al. 1998, Schuler-Thurner et al. 2002, Timmerman et al. 2002, Murphy et al. 1999, Thurner et al 1999).

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Adam, Christian
  

(2005):


	Untersuchungen zur Antitumor-Immunisierung mittels dendritischer Zellen in einem murinen Lymphommodell.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Adam, Christian (2005): Untersuchungen zur Antitumor-Immunisierung mittels dendritischer Zellen in einem murinen Lymphommodell. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Effektorzellen des angeborenen Immunsystems und Teil der primären Abwehr gegen virale Infektionen und Tumoren. Sie können durch dendritische Zellen aktiviert werden und unmittelbar virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen abtöten (Fernandez et al., 1999). Die Reaktivität natürlicher Killerzellen gegen Tumorzellen wird durch ein Gleichgewicht von stimulierenden und hemmenden Rezeptoren gesteuert (Biassoni et al., 2001; Lanier, 2000, 2001). Killer-inhibierende Rezeptoren (KIR) erkennen MHC-Klasse-I-Moleküle auf der Zelloberfläche und hemmen die zytotoxische Funktion der NK-Zellen. An der fehlenden oder geringen Ausprägung von MHC-Klasse-I-Molekülen auf der Oberfläche können NK-Zellen ihre Zielzellen erkennen und selektiv lysieren (Moretta et al., 1996; Long, 1999). Stimulierende Rezeptoren gehören zur Familie der Immunglobulin- oder Lectin-ähnlichen Moleküle. NKG2D ist ein gut charakterisierter aktivierender Rezeptor auf NK-Zellen, γδ + -T-Zellen und CD8 + -T-Zellen (Jamieson et al., 2002). Im Menschen sind die Proteine MICA/MICB und ULBP als NKG2D-Liganden definiert (Bauer et al., 1999; Cosman et al., 2001). In der Maus interagiert der NKG2D-Rezeptor mit den Molekülen Rae1, H60 und MULT-1 (Cerwanka et al., 2000; Diefenbach et al., 2000; Carayannopoulos et al., 2002). Adulte Zellen exprimieren in der Regel keine MICA/B- bzw. Rae1-Moleküle; jedoch werden NKG2D-Liganden in vielen Tumorzellen überexprimiert (Cerwenka et al., 2001; Diefenbach et al., 2001). Die hohe Ausprägung der Liganden auf Tumorzellen bewirkt eine NK-Zell-abhängige Tumorzelllyse (Cerwanka et al., 2000; Diefenbach et al., 2000).

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Borch, Philip von der
  

(2009):


	Immuntherapie von autochtonen gastrointestinalen Tumoren mit dendritischen Zellen und CpG-Oligonukleotiden.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Borch, Philip von der (2009): Immuntherapie von autochtonen gastrointestinalen Tumoren mit dendritischen Zellen und CpG-Oligonukleotiden. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Im Ruhezustand geben unreife dendritische Zellen kein stimulierendes Signal 2. So werden T-Zellen, die für das präsentierte Antigen spezifisch sind (also Signal 1 erhalten), entweder deletiert, anerg oder zu regulatorischen Zellen umfunktioniert (siehe 1.4) (Steinman et al., 2002; Steinman et al., 2003). Durch verschiedene „Gefahrensignale“ werden dendritische Zellen aktiviert und damit zur Co-Stimulation und einem immunogenen Signal 2 angeregt. Diese Aktivierung kann durch unterschiedlichste Stimuli erfolgen – durch mikrobielle Bestandteile wie Lipopolysaccharide oder CpG-Oligonukleotidsequenzen (siehe 1.5), durch C-Typ Lektine, durch intrazytoplasmatische NOD-ähnliche Rezeptoren, durch andere Zellen wie T-, NK-, NKT- und γδ-T-Zellen (Münz et al., 2005), durch Zellprodukte wie CD40-Ligand, durch Zytokine wie IL-1β, TNF, IL-6 und Prostaglandin (PG) E2 und durch Produkte sterbender Zellen (Gallucci et al., 1999). Nach Aktivierung durch einen dieser Stoffe beginnt die dendritische Zelle nach neueren Erkenntnissen eine verstärkte Aufnahme und Prozessierung von umgebenden Antigenen für einige Stunden (Delamarre et al., 2003; Gil- Torregrosa et al., 2004; Inaba et al., 2000; Kaliński et al., 1999; Reis e Sousa, 2006; Trombetta et al., 2003; West et al., 2004), bevor daraufhin die Antigenaufnahme dauerhaft beendet wird und die nunmehr aktivierte Zelle ihre Migration in die drainierenden Lymphknoten beginnt.

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Decard, Sandra
  

(2005):


	Experimentelle Untersuchungen zur Expression von Chemokinrezeptoren auf Langerhans-Zellen und Inflammatorischen dendritischen epidermalen Zellen (IDEC) in normaler und in entzündlich veränderter Haut.


Dissertation, LMU Münc

Decard, Sandra (2005): Experimentelle Untersuchungen zur Expression von Chemokinrezeptoren auf Langerhans-Zellen und Inflammatorischen dendritischen epidermalen Zellen (IDEC) in normaler und in entzündlich veränderter Haut. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Aus den im obigen Abschnitt hergestellten Monozyten wurden innerhalb von sechs Tagen unreife dendritische Zellen generiert. Hierzu wurden Monozyten in einer Konzentration von 10 6 Zellen/ml Kulturmedium je Well in einer sterilen 24-Well-Mikrotiterplatte (Fa. Costar/Corning, New York, Nr. 3524) unter Zusatz von 2 µl IL-4 (Interleukin 4, recombinant human, 200 U/ml, Fa. CellSystems, St. Katharinen, Nr.200-04) je 10 6 Zellen und 3 µl GM-CSF (granulocyte monocyte colony stimulating factor, Leucomax® 150, Wirkstoff Molgramostim 150 µg, Fa. Novartis, Nürnberg; Konzentration der Arbeitslösung: 167 U/ml) je 10 6 Zellen bei 37°C und 5 % CO2-Atmosphäre inkubiert. Nach 48 h wurde jeweils die Hälfte der am Tag der Isolierung eingesetzten Zytokindosen zugegeben. Nach weiteren 48 h wurde ein Mediumwechsel durchgeführt, indem in jedem Well 500 µl des Mediums vorsichtig abgezogen und durch 500 µl frisches, mit 1 µl IL-4 und 1,5 µl GM-CSF versetztes Medium ersetzt wurden. Am sechsten Tag nach Isolierung waren die Zellen üblicherweise am Plattenboden adhärent, hatten im Mikroskop durch den Plattenboden sichtbare dendritische Fortsätze ausgebildet, waren CD14-negativ und CD1a-positiv. Nach vollständiger Entfernung der MoDC aus den Wells durch Spülen mit Kulturmedium wurden die Zellen direkt der Immunphänotypisierung zugeführt. Zur terminalen Differenzierung der MoDC wurde der jeweilige Zusatz, zum Beispiel LPS, zum Kulturmedium in das Well gegeben.

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Schottdorf, Eva-Maria
  

(2002):


	Phänotypische und funktionelle Untersuchung der Expression und Funktion des Mannoserezeptors auf Langerhans-Zellen und auf Inflammatorischen Dendritischen Epidermalen Zellen (IDEC) sowie auf Monozyten und auf in vitro

Schottdorf, Eva-Maria (2002): Phänotypische und funktionelle Untersuchung der Expression und Funktion des Mannoserezeptors auf Langerhans-Zellen und auf Inflammatorischen Dendritischen Epidermalen Zellen (IDEC) sowie auf Monozyten und auf in vitro generierten dendritischen Zellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Benannt wurden diese Zellen nach Paul Langerhans, der sie im Jahre 1868 durch eine Goldchlorid-Färbung entdeckte und zunächst für feine Hautnerven hielt (Langerhans, 1868). Als Vertreter der dendritischen Zellen in der Haut entstammen die Langerhans-Zellen wie alle dendritische Zellen dem Knochenmark. Sie liegen in den suprabasalen Schichten der Epidermis und den oberen Schichten der Dermis und bilden dort mit ihren charakteristischen dendritischen Zellausläufern ein Netzwerk, welches der Antigen-Aufnahme dient. Die Zellen sind am gesamten Körper regelmäßig verteilt (450/mm 2 ), lediglich die Handflächen und Fußsohlen bilden mit 60 Zellen pro mm 2 eine Ausnahme (Berman et al., 1983). Langerhans-Zellen machen in normaler, nicht entzündeter Haut ein bis zwei Prozent aus. So kommt etwa eine Langerhans-Zelle auf 80 Keratinozyten. Die Zellen zeigen ein helles Zytoplasma und einen gelappten Nucleus, jedoch keine Desmosomen, Melanosomen, Tonofilamente oder Merkel Zell Granula (Birbeck et al. 1961, Wolff, 1972). Die Langerhans-Zellen besitzen in ihrem Inneren die für sie typischen Birbeck-Granula, ihr sicherstes Erkennungsmerkmal. Diese Granula können durch Anfärben der Zellen mit dem für die Granula spezifischen monoklonalen Antikörper LAG nachgewiesen werden (Wollenberg et al., 1996). Die Birbeck-Granula wurden 1961 erstmals beschrieben (Birbeck et al.). Sie haben eine tennisschlägerartige Form und einen trilammelären Stiel. Es wurde angenommen, daß sie in der Endozytose von Antigenen eine Rolle spielen (Schuler et al., 1983, Takigawa et al., 1985, Bartosik 1992). Während der Reifung der Langerhans-Zellen gehen die Birbeck-Granula verloren (Schuler und Steinman, 1985).

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Obermaier, Bianca
  

(2005):


	Generierung dendritischer Zellen zur Tumorimmuntherapie: Differenzierung, Antigenbeladung und Reifung innerhalb von 48 Stunden.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Obermaier, Bianca (2005): Generierung dendritischer Zellen zur Tumorimmuntherapie: Differenzierung, Antigenbeladung und Reifung innerhalb von 48 Stunden. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Aufgrund ihrer herausragenden Rolle als Regulatoren der Immunantwort sind dendritische Zellen Gegenstand intensiver Forschung. Das heute verwendete Standard-Protokoll zur Generierung dendritischer Zellen in vitro wurde 1994 von Sallusto bzw. Romani eingeführt: Monozyten werden für 5 bis 7 Tage mit granulocyte macrophage colony stimulating factor und Interleukin-4 inkubiert, um unreife dendritische Zellen zu erhalten. Anschließend folgt eine Aktivierung der Zellen für 24 bis 48 Stunden mit einer Kombination aus proinflammatorischen Mediatoren. Die Hinweise darauf, dass Monozyten auch in vivo einen Pool zirkulierender Vorläuferzellen für dendritische Zellen bilden, verdichten sich. Allerdings gibt es Anzeichen dafür, dass die zur Ausreifung benötigte Zeitspanne wesentlich kürzer ist als in dem beschriebenen Standard-in-vitro-Protokoll. Mit der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob reife funktionsfähige dendritische Zellen innerhalb kürzerer Zeit aus Monozyten generiert werden können.

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Hadjamu, Miriam
  

(2002):


	Untersuchung von Oberflächenmolekülen auf T-Lymphozyten bei Schizophrenen mittels Durchfllußzytometrie.


Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Hadjamu, Miriam (2002): Untersuchung von Oberflächenmolekülen auf T-Lymphozyten bei Schizophrenen mittels Durchfllußzytometrie. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Die γδ+-Zellen können gut mittels FACS Analysen von den anderen Zellgruppen getrennt werden. Der Unterschied zwischen den Patienten und den Kontrollen ist größer als 100% des Mittelwertes. Und auch bei Betrachtung der Gesamtzahl der γδ+-Zellen zeigte sich eine höhere Anzahl bei den unbehandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen, die sich nicht allein auf die höhere Zahl der CD8+/γδ+-Zellen zurückführen läßt, da diese nur ca. 10% der Gesamtzahl der γδ+-Zellen ausmachen. Nichts desto trotz ist es von Nöten, die Ergebnisse an einer größeren Gruppe von Patienten zu überprüfen. Eine erhöhte Anzahl von allen γδ+-Zellen wurde auch bei unbehandelten Schizophrenen gegenüber den Kontrollen gefunden, der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Die erhöhte Zahl von CD8+/γδ+-Zellen und die erhöhte Zahl von allen γδ+-Zellen bei unbehandelten Schizophrenen könnte darauf hindeuten, daß die γδ+-Zellen, unabhängig davon, ob sie CD8 positiv sind oder nicht, ähnliche Eigenschaften haben. Ähnliches wurde für die Wanderungsfähigkeit der γδ+-Zellen beschrieben, sie ist bei allen γδ+-Zellen erhöht, bei den CD8+/γδ+-Zellen aber noch ausgeprägter (Galea et al., 1994).

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Höffner, Juliane
  

(2008):


	Saisonale Einflüsse auf die Morphologie des Hodens beim Hengst: Eine histologische und immunhistochemische Studie.


Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Höffner, Juliane (2008): Saisonale Einflüsse auf die Morphologie des Hodens beim Hengst: Eine histologische und immunhistochemische Studie. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Zu Beginn in der Golgiphase (A) schnüren sich glykoproteinreiche Vesikel vom Golgi- Apparat ab und verschmelzen zur akrosomalen Vakuole. In der anschließenden Kappenphase (B) verdichtet sich der Inhalt der akrosomalen Vakuole zum akrosomalen Granulom und plattet ab. Es entsteht das Akrosom, welches sich als Kopfkappe bis über den Äquator der Kernoberfläche ausbreitet. Der Großteil des Zytoplasmas wird zum gegenüberliegenden Pol der Zelle verlagert. Aus dem distalen Zentriol wächst die Geißel, das Axonema, aus. Danach setzt die Akrosomenphase (C) ein. Zellkern und Zellleib strecken sich. Das Chromatin kondensiert von apikal beginnend nach distal. Durch den Austausch lysinreicher gegen argininreicher Histone kommt es zur extremen DNA- Verdichtung. Die Manschette, ein temporäres Organell aus parallelen Mikrotubuli, ist wichtig für die Formgebung des Spermienkopfes. In der Zwischenzeit dreht sich die Spermatide, so dass der akrosomale Pol in Richtung Basalmembran des Samenkanälchens zeigt. In der abschließenden Reifungsphase (D) nach Beendigung der Chromatin- Kondensation und der Ausformung des Akrosoms ordnen sich die Mitochondrien in spiraligen Touren um den Achsenfaden an. Die Faserscheide bildet sich aus. Hals, Mittelstück und Schwanz erhalten ihre endgültige Struktur. Die typische tierarteigene Kopfform wird ausgebildet. Verglichen mit der Kappenphase beträgt das Volumen nur noch 20 bis 30 Prozent. Überschüssiges Zytoplasma mit Golgi-Apparat, Mitochondrien, Lipidtropfen und Ribosomen bleibt als Residualkörper zurück und wird ins Lumen abgegeben bzw. von Sertoli-Zellen phagozytiert. Der vorerst erhaltene zytoplasmatische Tropfen verschwindet bei der Endausreifung der Spermien im Nebenhoden (Hermo et al., 1988).

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