Active Attacks

Es una enfermedad poco común que generalmente involuciona de manera espontánea, algunas veces asociada con timoma (36), cáncer linfoide (linfoma, leucemia linfocítica crónica) (37) o enfermedad autoinmune (lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide) (38). Algunos factores se conocen asociados con APSR, aunque en la mitad de los casos no se logra identificar la causa y se clasifica como idiopáticos (39). El mecanismo que induce la APASR en estas condiciones es principalmente de origen autoinmune en la cual los anticuerpos Ig G o los linfocitos T citotóxicos atacan a los progenitores y precursores eritroides (3). Ocasionalmente puede ser atribuída a drogas, particularmente

fenilhidantoína, cloropropamida e isoniazida, (40) o a infecciones virales (parvovirus B19, virus de la hepatitis B, el virus de Epstein-Barr o el virus de la Inmunodeficiencia Humana) (41). De forma más reciente se reporta la asociación de la APSR adquirida por el uso de eritropoyetina (42). En esta revisión se profundiza en las formas asociadas a la infección por el parvovirus B19 y con la Eritropoyetina.

Asociación con la infección por el Parvovirus B19.

En pacientes con una tasa de hemólisis incrementada y una alta demanda para la producción eritroide, la infección aguda por parvovirus B19 (PVB19) puede causar un abrupto cese en la producción de células rojas, lo cual exacerba o, en estados compensados, provoca anemia severa (41). La eritropoyesis probablemente está suprimida en todos los casos de infección por PVB19, al observar descenso a cero en la cuenta normal de reticulocitos, aunque se mantiene la hemoglobina debido a la vida media prolongada del eritrocito (43). La crisis anémica en la esferocitosis hereditaria y en la drepanocitosis también ha sido reconocida y su aparición simultánea o secuencial en miembros de la misma familia llevan a sospechar una causa infecciosa (44,45). En el análisis retrospectivo de la anemia aregenerativa atribuída a otras causas (infecciones, drogas, deficiencias vitamínicas), siempre debe considerarse a la infección por PVB19; incluso en una cohorte de pacientes jamaiquinos con drepanocitosis se observó que prácticamente todos los casos de crisis aplástica transitoria estuvieron relacionados con una infección reciente por parvovirus (46). A diferencia de lo que sucede con la quinta enfermedad, donde hay anticuerpos contra el parvovirus, pero no presentan viremia durante la etapa sintomática, la viremia siempre está

presente en la crisis aplástica transitoria (41, 47).

La crisis aplástica transitoria es generalmente un evento único en la vida del paciente lo que sugiere que se induce una inmunidad protectora. A pesar de ser casi siempre autolimitada, en ocasiones puede ser severa e incluso a veces fatal, puede precipitar una insuficiencia cardíaca congestiva, eventos cerebrovasculares y secuestro esplénico agudo (45). La médula ósea en los pacientes con crisis aplástica transitoria asociadas a PVB19 se caracteriza por ausencia de precursores eritroides maduros y la presencia de pronormoblastos gigantes, que son células patognomónicas que resultan del efecto citopático del parvovirus. El tropismo del virus por los progenitores eritroides humanos se debe a que utiliza el antígeno eritrocitario P como receptor celular para penetrar a los eritrocitos (44).

La ausencia de anticuerpos protectores conduce a una infección por PVB19 persistente; en estos casos la quinta enfermedad no se desarrolla y la APSR puede ser la manifestación de la infección persistente por el PVB19. La anemia es severa y requiere de apoyo transfusional; los reticulocitos están ausentes de la sangre así como los precursores eritroides en la médula. El hallazgo de los pronormoblastos gigantes asociado a los datos clínicos establecen el diagnóstico. Los anticuerpos contra el parvovirus son generalmente ausente, aunque el virus puede ser rápidamente detectado en la circulación y con mucha frecuencia en niveles muy altos (>1012 _{copias/ml) (48, 49).} Asociación con el uso de la Eritropoyetina Recombinante.

Durante los primeros 10 años de terapia con eritropoyetina (EPO) recombinante humana sólo tres casos de anticuerpos asociados con APSR se describieron en

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pacientes tratados con EPO, a pesar de que varios millones de pacientes habían recibido este tratamiento. Sin embargo, desde 1988 se ha reportado un incremento significativo en el número de casos de APSR inducida por EPO administrada por vía subcutánea en pacientes con nefropatía crónica con un pico en 2001 y 2002, aunque la incidencia parece regresar a los niveles bajos (42).

El mecanismo para a formación de los anticuerpos antiEPO es interesante. Hace 19 años, antes de la introducción de la terapia con EPO raramente se encontraban anticuerpos contra la EPO endógena en los pacientes con APSR. Aunque la estructura de la EPO polipeptídica recombinante es similar a la hormona endógena y que ambas están importantemente glicosiladas, la recombinante difiere en que tiene mayor cantidad de azúcares asociados con residuos de asparaginasa; a pesar de la diferencia en la estructura de carbohidratos los anticuerpos no están dirigidos contra la estructura de carbohidrato, sino contra un epítope del polipétido de EPO, al cual el anticuerpo se une, inactivando tanto a la EPO recombinante como a la endógena (50-52). Sin embargo, para el gran número de pacientes que reciben EPO a nivel mundial y la poca frecuencia de aparición de los anticuerpos, se considera que la incidencia de aplasia eritroide asociada a la EPO es muy baja, sobre todo en los Estados Unidos en forma diferente a Europa, donde en los últimos años se han reportado más casos, lo que ha llevado a considerar que el producto de Europa tenga un ligero aumento en la antigenicidad, condición que podría estar asociada al proceso de manufactura que altera la formulación o la estructura carbohidrato de la EPO. Por ello se considera que los nuevos productos como la darbepoyetina alfa, que tiene adicionado dos sitios de glicosilación-N que le permite una mayor vida media y ser utilizado sólo una

vez por semana, podría tener mayor riesgo de generar anticuerpos anti EPO. El cuadro clínico es de anemia de evolución rápida y que requiere apoyo transfusional (52-54).

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