4.3 STATISTICAL ANALYSES
4.3.5 Additional Data Analyses
Síntoma Frecuencia (%) Astenia 51 Anorexia 37 Pérdida de peso 36 Molestias abdominales 34 Diátesis hemorrágica 15 Sudación 13 Fiebre 12 Dolores óseos 10 Diarreas 4 Otros 9 Ausencia de síntomas 17,5
Fig. 14.44. Leucemia mieloide crónica. (May-Grünwald-Giemsa × 1.000.)
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
serie granulocítica, por lo que la relación mieloeritroide se halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los meta- mielocitos son los elementos predominantes y la proporción inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos. No es raro observar histiocitos de color azul marino o macró- fagos que recuerdan a las células de Gaucher, si bien el estu- dio ultrastructural permite diferenciarlos de éstas. Aunque la disminución del hierro medular y de los sideroblastos es ha- bitual, ello no traduce la existencia de un auténtico estado de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa, además de la intensa hiperplasia celular en general y granu- lopoyética en particular, una notable disminución o incluso la ausencia de grasa. Junto a las células granulocíticas madu- ras predominantes, es frecuente observar focos de células in- maduras de estirpe granulocítica. En las dos terceras partes de los pacientes se detecta fibrosis reticulínica, pero ésta no suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielo- fibrosis idiopática y rara vez se acompaña de fibrosis coláge- na. La fibrosis intensa es más propia de las fases avanzadas de la enfermedad.
El estudio citogenético de la médula ósea demuestra la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos (fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en la fase de remisión que sigue a la quimioterapia. El cromoso- ma Ph persiste, asimismo, en la crisis blástica, fase en la que en el 60-80% de los casos existen otras anomalías citogenéti- cas, siendo las más frecuentes la trisomía 8, la aparición de un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la triso- mía 19. Mediante las técnicas de análisis molecular se de- muestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los
casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-ne- gativa.
Formas clínicas. Tradicionalmente se distinguían dos for-
mas de LMC, según presentasen o no el cromosoma Ph: LMC convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicación
en los últimos años de criterios más precisos para el diag- nóstico de los SMD, así como la introducción de las moder- nas técnicas de análisis molecular, han hecho que tienda a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afec- tos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leuce- mia mielomonocítica crónica), mientras que en otros se de- tecta la alteración molecular característica de la LMC (el reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedarían pocos pa-
cientes con LMC auténticamente Ph-negativa (2-3% del total de casos), en los que por el momento no es posible determi- nar si, como hasta hace poco se mantenía, el pronóstico es peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a niños mayores de 5 años, es Ph-positiva y resulta en todo in- distinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juve- nil, se trata en realidad de una leucemia mielomonocítica
subaguda o crónica de la infancia, que tiene ciertos rasgos característicos, como la edad de los pacientes inferior a 5 años, la frecuente presencia de erupciones cutáneas (a ve- ces en forma de xantomas), adenopatías u otras localizacio- nes leucémicas extramedulares, el menor grado de leucoci- tosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los antígenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal, la resistencia al tratamiento con busulfán y la corta supervi- vencia.
La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de comentario.
Por último, cabe citar dos entidades extremadamente in- frecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de la LMC. La leucemia neutrofílica crónica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrófilos exclusivamente (por tanto, sin mielemia ni basofilia), con infiltración neutrofílica de la médula ósea y otros órganos hematopoyéticos, ausencia del cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ín-
dice de FAG, incremento de la vitamina B12y ácido úrico sé- ricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una gammapatía monoclonal en una tercera parte de los casos y evolución esporádica a leucemia aguda. La leucemia eosino- fílica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pa-
cientes descritos clásicamente se incluirían hoy en día en el denominado síndrome hipereosinofílico. La leucocitosis a expensas de eosinófilos en ausencia de causas de eosinofilia reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocito- penia, la esplenomegalia, la infiltración eosinofílica de dife- rentes órganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distin- tivos de esta rara entidad.
Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con LMC es de unos 4 años. Algunos fallecen en la fase crónica, por causas intercurrentes o relacionadas en ma- yor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfán, hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayoría (80-90%) la muerte sobreviene por evolución de la enferme- dad a la crisis blástica. La mortalidad durante el primer año es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo año y a partir de entonces es del 25% anual.
En la pasada década se ha suscitado un gran interés por la búsqueda de factores pronósticos en la LMC, con el objetivo de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolu- ción rápida a la crisis blástica, para aplicar en ellos terapéuti- cas más intensivas. El intento más importante en este sentido es el del grupo internacional para el estudio del pronóstico en la LMC (al que se contribuye con la casuística de los auto- res). Según los estudios del citado grupo, los factores inicia- les que determinan un pronóstico más desfavorable serían la Fig. 14.45. Cariotipo de médula ósea correspondiente a un paciente
con leucemia mieloide crónica, en el que se observan el cromosoma Ph (flecha larga) y la translocación al cromosoma 9 (flecha corta).
edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la tromboci- tosis intensa (superior a 700 ×109/L) y un mayor porcentaje de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 años (eventuales candidatos al trasplante de médula ósea [TMO]) se obtuvieron los mismos factores de mal pronóstico (con excepción de la edad), a los que se añadieron la anemia y el sexo masculino. Tales factores pronósticos permiten recono- cer grupos de pacientes con diferente probabilidad de super- vivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar el tratamiento.
Fase de aceleración y crisis blástica. Durante la fase cró-
nica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de con- trolar, que permite a los pacientes una vida prácticamente normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es de unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal muy agresiva y resistente al tratamiento. Este período final de la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la fase de aceleración y la crisis blástica.
La fase de aceleración (fase de transformación o de alar-
ma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes. En ella cambian las características de la enfermedad, sin que el porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea sea de momento suficiente para establecer el diagnóstico de crisis blástica. Si bien no existen criterios diagnósticos de aceptación generalizada, la aparición a lo largo de la fase crónica de la LMC de dos o más de los siguientes datos per- mite diagnosticar la fase de aceleración: fiebre y/o sudación nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resisten- te al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trom- bocitosis superior a 1.000 ×109/L en ausencia de esplenecto- mía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromo- soma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infec- ción o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en pocos meses criterios de crisis blástica.
La crisis blástica “auténtica” consiste en el paso sin solu-
ción de continuidad de la fase crónica a un cuadro superpo- nible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de acele- ración previa) es el más frecuente, ya que se da en el 60% de los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos ≥20% en sangre periférica o médula ósea; b) blastos + promieloci-
tos ≥ 30% en sangre periférica o ≥ 50% en médula ósea, y
c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extrame- dular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Des-
de el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infeccio- nes, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas complicaciones constituyen las causas habituales de muerte. Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombo- citopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblástica o eri- troide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, dupli- cación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19). La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diag- nóstico de la crisis blástica, por lo que se considera la hemo- patía maligna de peor pronóstico.
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolución,
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la alarga hasta 4 años y, sobre todo, les proporciona una exce- lente calidad de vida. Sin embargo, la comprobación de que este tipo de terapéutica no evitaba la aparición de la crisis blástica y, por tanto, no posponía de forma sustancial la muerte de los pacientes, ha motivado la introducción en los
últimos años de nuevas estrategias terapéuticas, mediante las cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente paliar sus síntomas. Puesto que la respuesta terapéutica y el pronóstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra fundamentalmente en la fase crónica.
1. Fase crónica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es en la actualidad el fármaco de elección para el tratamiento convencional de la fase crónica de la LMC. Su mecanismo de acción se desconoce. Al parecer, bloquea la síntesis del DNA, provocando la detención de las células en la fase S del ciclo celular. Tiene un efecto muy rápido, por lo que re- sulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tam- bién rápidamente reversible, lo que obliga a una administra- ción continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su escaso efecto mielotóxico han sido responsables del gran predicamento que ha alcanzado este fármaco en los últimos años, sobre todo en los pacientes relativamente jóvenes (me- nos de 55 años), en los que cabe la posibilidad de un futuro TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/día (1,5-3 g/día) y la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, dependien- do de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado realizar controles hematológicos frecuentes (cada 4-5 sema- nas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la inducción de macrocitosis en los hematíes y megaloblastosis en la médula ósea, mientras que, desde el punto de vista clí- nico, con frecuencia determina la aparición de úlceras ora- les. Es posible que sea teratogénico durante el primer trimes- tre del embarazo.
El busulfán es un agente alquilante de efecto radiomiméti-
co que, desde su introducción hace 40 años, ha constituido durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En los últimos años ha perdido terreno en favor de la hidroxi- urea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su efecto lesivo sobre la celularidad hematopoyética normal re- sidual existente en los individuos con LMC, que pueden ser contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro TMO, ya sea alogénico o autógeno. Por ello tiende a reservar- se para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad de su administración y su acción prolongada, que permite largos períodos sin tratamiento. La dosis habitual es de 4 mg/día, por vía oral. Debe interrumpirse el tratamiento al llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 × 109/L para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo mortal), ya que el busulfán continúa actuando días después de su supresión. Posteriormente se pasa a realizar controles cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 ×109/L, con la misma pauta que al principio. Además de la aplasia busulfá- nica (debida por lo general a un uso incorrecto del fármaco) y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pul- monar intersticial), otros posibles efectos secundarios del bu- sulfán son hiperpigmentación cutánea, amenorrea, azoosper- mia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una contraindicación formal para la administración del busulfán durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmo- nar.
Otro fármaco de cierto interés es la 6-mercaptopurina que,
por su menor efecto sobre la proliferación megacariocíti- ca, suele reservarse para los casos en que aparece trombo- citopenia. Siempre que se administre simultáneamente alo- purinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopu- rina.
Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la qui- mioterapia debe complementarse con la administración de
alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y
la alcalinización de la orina.
Otras modalidades terapéuticas de escasa aplicación ac- tual son las leucoaféresis (reservadas para el embarazo y el priapismo), la radioterapia esplénica y la esplenectomía.
Interferón (IFN). En los últimos años se está empleando el
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currido desde el diagnóstico de la enfermedad es inferior a un año se consiguen remisiones clinicohematológicas (nor- malización de los valores hemoperiféricos y desaparición de la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad de éstos se logra disminuir la proporción de metafases Ph-po- sitivas de la médula ósea, aunque pocas veces se consigue su eliminación. En la fase crónica más evolucionada los re- sultados son peores. Para lograr una respuesta citogenética se requiere la administración prolongada del fármaco (me- diana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de manteni- miento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leu- cocitos se sitúe en el límite inferior de la normalidad. En los pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogenética intensa (disminución de las metafases Ph-positivas superior al 50%) se ha registrado una prolongación de la superviven- cia, pero por el momento no está bien determinado si esta te- rapéutica alarga la supervivencia en el conjunto de indivi- duos con LMC.
Trasplante de médula ósea. La única medida que ha logra-
do la curación aparente de una proporción apreciable de en- fermos con LMC es el TMO alogénico, en el que la médula
ósea procede de un donante HLA idéntico al paciente (por lo general, un hermano de éste, a veces otro familiar y, cada vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado pro- cedente de los registros internacionales de donantes de mé- dula ósea). Para que este procedimiento tenga unas posibili- dades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica poco evolucionada y en pacientes menores de 50 años. De esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 años, con una probabilidad de recaída del 19%. Los resultados son mejores en los individuos más jóvenes. Un seguimiento más prolongado permitirá determinar si mediante el TMO se con- siguen auténticas curaciones de la enfermedad. Por otra par- te, el trasplante autógeno de médula ósea (ATMO) constituye
una medida terapéutica aún en fase experimental en la LMC. Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la proporción de células Ph-positivas de la médula ósea, lo cual puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la
médula, o in vivo, cuando se consigue una conversión cario-
típica mediante el tratamiento con IFN-α.
2. Fase de aceleración. La aparición de esta fase evolutiva obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de inte- rés aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidro- xiurea y el busulfán. De esta forma, a menudo es posible res- tablecer el control de la enfermedad durante unos meses, hasta que finalmente aparece la crisis blástica.
3. Crisis blástica. El tratamiento de la crisis blástica es de- cepcionante. Las combinaciones de fármacos eficaces en la leucemia aguda mieloblástica provocan aplasias intensas y prolongadas y rara vez consiguen la remisión. Cuando la cri- sis blástica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibili- dades de obtener una remisión temporal con la asociación de vincristina, prednisona y adriamicina.
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