Agricultural Supply Response: Data Issues

El hígado coordina la síntesis de ácidos grasos de novo (lipogénesis) y su degradación (β-oxidación lipídica) [48, 70].

Durante el periodo postprandial, la insulina estimula la biosíntesis de ácidos grasos en el hígado e inhibe su oxidación, lo que conduce a un aumento de ácidos grasos y TG que se almacenan localmente y se exportan [48]. La principal fuente de acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos es la glucosa, si bien la galactosa, la fructosa, el lactato, el piruvato y los aminoácidos también contribuyen a la reserva celular de acetil-CoA [48, 70]. La enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC), que es una enzima limitante de la biosíntesis de ácidos grasos, trasforma el acetil-CoA en malonil- CoA (inhibidor alostérico de la β-oxidación), y se activa por distintos estímulos, como el citrato, que es un producto de la glucolisis. A continuación, el malonil-CoA sirve de sustrato a la enzima ácido graso sintasa (FAS) para generar el ácido palmítico (C16:0) a expensas de NADPH y diferentes enzimas elongasas y desaturasas, que catalizan la síntesis de los diferentes ácidos grasos [48, 70]. Después, los ácidos grasos se esterifican con glicerol para formar TG, o con colesterol para dar lugar a los ésteres de colesterol, que se almacenan en el hígado como gotas lipídicas y se exportan en forma de VLDL [48, 75]. Además, los ácidos grasos pueden incorporarse a los fosfolípidos para formar membranas biológicas, o se pueden esterificar con esfingosina para formar ceramidas que, junto a otros intermediarios lipídicos como DAG, actúan como segundos mensajeros y activan a las PKCa [42].

Durante el ayuno, disminuyen los niveles de insulina y glucosa en sangre, y se estimula el catabolismo de los ácidos grasos para obtener energía y producir cuerpos cetónicos [70]. En la β-oxidación, los ácidos grasos libres se transportan a la matriz mitocondrial y se esterifican con la coenzima A mediante un sistema de trasporte que incluye diferentes proteínas, como la acil-CoA sintetasa (ACS), la carnitina palmitoil transferasa I y II (CPT-I, CPT-II) y la carnitina/acetilcarnitina translocasa (CACT) [70]. Una vez en la matriz, el ácido graso acil-CoA se oxida hasta acil-CoA para obtener energía. Además, en situaciones de ayuno se puede producir la síntesis de cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato y β-hidroxibutirato) desde acil-CoA, que se secretan a la sangre para ser usados como fuente de energía alternativa a la glucosa en el cerebro y los músculos [70].

Como se muestra en la figura 7, la síntesis de ácidos grasos está ligada al metabolismo de los hidratos de carbono, ya que la oxidación completa de la glucosa

glucógeno, se trasforma en TG que se almacenan en el hígado o se transportan en las VLDL al tejido adiposo [74].

Figura 7: Regulación del metabolismo lipídico y relación con el metabolismo de

hidratos de carbono en el hígado. Las flechas azul claro representan rutas catabólicas y las fechas rojas rutas anabólicas.

El metabolismo lipídico está modulado de manera destacada por la familia de factores de transcripción de unión regulado por esteroles (SREBP) y por el receptor nuclear activado por proliferación de los peroxisomas α (PPARα), que regulan la expresión de las enzimas lipogénicas o lipolíticas, respectivamente (Fig. 8) [36].

La familia de proteínas SREBP es una familia de factores de trascripción implicados en la regulación del metabolismo de ácidos grasos y colesterol, y está formada por SREBP1 y SREBP2 [48, 70]. La proteína SREBP1 es la principal implicada en la expresión de enzimas lipogénicas, y responde al incremento de insulina

y nutrientes que se produce después de una comida [48, 70, 76]. Se han descrito dos isoformas de SREBP1 que se generan por splicing alternativo: SREBP1-a y SREBP1-c. SREBP1-a es más activa y se expresa más en las células en cultivo, mientras que SREBP1-c es más abundante en el hígado [48]. SREBP1-c se sintetiza como un precursor en el retículo endoplasmático, y ciertos estímulos, como la insulina, impulsan la rotura de la región N-terminal del precursor para generar la forma madura de SREBP1-c.

Figura 8: Ruta de señalización de la insulina y metabolismo lipídico en el hígado.

Fosfolipasa C (PLC).

En el núcleo, SREBP1-c promueve la expresión de las enzimas lipogénicas ACC, FAS, Δ9-desaturasa, Δ6-desaturasa y Δ5-desaturasa [70]. Además, la AKT activa al complejo diana de rapamicina en mamíferos 1 (mTORC1), que es necesario para la

negativamente SREBP1-c y favorece su degradación por el proteasoma [70]. Aunque SREBP1-c juega un papel clave en la lipogénesis, otros factores de trascripción están implicados en la regulación de este proceso, como son el receptor X hepático (LXR) y la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP) [70, 76]. La isoforma SREBP2 activa genes implicados en la síntesis y captación del colesterol, como la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCR), que cataliza el paso limitante de la biosíntesis de colesterol, y el receptor de las proteínas LDL-Cho, que ingresa colesterol desde la sangre [76].

El PPARα es el principal regulador del catabolismo de los ácidos grasos, y se encarga de estimular la expresión de las enzimas implicadas en el trasporte de los ácidos grasos, en el tráfico intracelular de los ácidos grasos y en la β-oxidación [70]. Así, los ratones knock-out para PPARα muestran un defecto en la oxidación de los ácidos grasos y acumulan TG y colesterol en el hígado [70]. La insulina inhibe a PPARα, mientras que el glucagón, los ácidos grasos polinsaturados y sus productos de oxidación intermedios, y los eicosanoides lo activan [70].

El metabolismo lipídico está regulado también por la AMPK, que fosforila e inhibe a la ACC, lo que provoca el descenso en los niveles de malonil-CoA, activa la β- oxidación y disminuye la acumulación de los lípidos en el hígado [71, 77]. Además, la AMPK inhibe a HMGCR, disminuyendo la síntesis de colesterol y a SREBP1-c, lo que conduce a la inhibición de la lipogénesis [76, 77]. En este sentido, se ha descrito que la sobreexpresión de AMPK en el hígado o el tratamiento con 5-aminoimidazol-4- carboxamida ribonucleótido (AICAR) o metformina en roedores delgados y obesos incrementan la oxidación lipídica, disminuye los niveles de TG y, por tanto, mejora el perfil lipídico [77].

La acción de las PKCa depende de la isoforma y del tejido. En el hígado está presente de manera abundante la isoforma PKCζ que inhibe a la AKT, lo que promueve la activación de las enzimas gluconeogénicas PEPCK y G6Pasa [42], estimula la vía del NF-κB y también a SREBP1-c para favorecer la lipogénesis [44]. En condiciones patológicas, la activación excesiva de PKCζ hepática contribuye a la resistencia a la insulina, como se ha visto en modelos animales y pacientes diabéticos [44].

Durante la resistencia a la insulina, al contrario que en el metabolismo de hidratos de carbono, la insulina continúa ejerciendo su acción anabólica, de manera que

la lipogénesis continúa activa y la lipolisis se inhibe [41]. Además, aumenta el flujo de ácidos grasos desde el tejido adiposo, con lo que se incrementan sus niveles en el hígado, su acumulación como TG y la secreción de VLDL desde el hígado [42]. Esta alteración del metabolismo lipídico hepático durante la resistencia a la insulina provoca la inactivación de la AMPK y PPARα, y la activación de FAS y SREBP1, y de vías de señalización, como la PKCζ o NF-κB que, a su vez favorecen o exacerban la resistencia a la insulina [44]. Además, el exceso de ácidos grasos sin esterificar en el citoplasma contribuye a aumentar el estrés oxidativo y de retículo plasmático agravando la situación [44].